JPS59196863A - 新規な2(s)−ヒドロキシ−3(s)−(4−アシルオキシフエニル)−3−(2−ニトロフエニルチオ)プロピオン酸類 - Google Patents
新規な2(s)−ヒドロキシ−3(s)−(4−アシルオキシフエニル)−3−(2−ニトロフエニルチオ)プロピオン酸類Info
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- JPS59196863A JPS59196863A JP7113983A JP7113983A JPS59196863A JP S59196863 A JPS59196863 A JP S59196863A JP 7113983 A JP7113983 A JP 7113983A JP 7113983 A JP7113983 A JP 7113983A JP S59196863 A JPS59196863 A JP S59196863A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(1)発明の概要
本発明は光学活性なプロピオン酸誘導体に関し。
さらに詳しくは、カルンウム拮抗剤として知られる塩酸
ジルチアゼムの合成中間体として特に有用な一般式 C式中、R7はアシルを、R2は水素または低級アルキ
ルを表わす。) で表わされる。2 (S)−ヒドロキシ−3G)−(q
−アシルオキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル
チオ)プロピオン酸類およびその塩に関する。
ジルチアゼムの合成中間体として特に有用な一般式 C式中、R7はアシルを、R2は水素または低級アルキ
ルを表わす。) で表わされる。2 (S)−ヒドロキシ−3G)−(q
−アシルオキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル
チオ)プロピオン酸類およびその塩に関する。
(2)先行技術
塩酸ジルチアゼムの合成過程において、2−二トロチオ
フエノールと3−(<1−メトキンフェニル)グリシド
酸エステルとを縮合して得られるd。
フエノールと3−(<1−メトキンフェニル)グリシド
酸エステルとを縮合して得られるd。
E−σ−λ−ヒドロキシー3−(’l−メトキシフェニ
ル) −3−(2−二トロフェニルチオ)ゾロピオン酸
類が知られており、従来法ではこのラセ2体を光学分割
した後、d−σ型部ち2(S)−ヒドロキシ−3(S)
−(4/、−メトキシフェニル)−3−(,2−ニトロ
フェニルチオ)プロピオン酸類を塩酸ジルチアゼムの合
成中間体として供している。
ル) −3−(2−二トロフェニルチオ)ゾロピオン酸
類が知られており、従来法ではこのラセ2体を光学分割
した後、d−σ型部ち2(S)−ヒドロキシ−3(S)
−(4/、−メトキシフェニル)−3−(,2−ニトロ
フェニルチオ)プロピオン酸類を塩酸ジルチアゼムの合
成中間体として供している。
(特許第7乙j乙93および第952グ05号:田辺製
薬) (3) 目的 本発明化合物は一般式CI)に示す様な絶対配置を有す
る光学活性体であり、カルシウム拮抗剤として知られる
塩酸ジルチアゼムの合成中間体として極めて有用である
。又、以下に示す様に本発明化合物(■)は光学活性体
として高収率で合成され。
薬) (3) 目的 本発明化合物は一般式CI)に示す様な絶対配置を有す
る光学活性体であり、カルシウム拮抗剤として知られる
塩酸ジルチアゼムの合成中間体として極めて有用である
。又、以下に示す様に本発明化合物(■)は光学活性体
として高収率で合成され。
従来法の様な光学分割を行わず、塩酸ジルチアゼムの合
成中間体に供することを目的とする。
成中間体に供することを目的とする。
(4)構成
本発明化合物(1)は次の反応図式に示す工程に従い製
造することができる。
造することができる。
c以下余白)
(■)
CI)
C式中、R7はアシルを、R2は水素または低級アルキ
ルを表わす。) 上記反応工程式において1式(11)で表わされる化合
物は新規物質であるが、以下に示す参考例に従い製造し
得る。化合物(旧は塩化水素付加反応に付しクロロヒド
リン体(■)とし0次いで0−ニトロチオフェノールと
の置換反応に付して本発明化合物、21s)−ヒドロキ
シ−3@)−(II−アシルオキシフェニル)−3−(
2−ニトロフェニルチオ)プロピオン酸類(1)を得る
。
ルを表わす。) 上記反応工程式において1式(11)で表わされる化合
物は新規物質であるが、以下に示す参考例に従い製造し
得る。化合物(旧は塩化水素付加反応に付しクロロヒド
リン体(■)とし0次いで0−ニトロチオフェノールと
の置換反応に付して本発明化合物、21s)−ヒドロキ
シ−3@)−(II−アシルオキシフェニル)−3−(
2−ニトロフェニルチオ)プロピオン酸類(1)を得る
。
化合物(Il)は以下に示す反応図式に示す工程に従っ
て、公知物質(IV)から不斉合成により製造すること
ができる。
て、公知物質(IV)から不斉合成により製造すること
ができる。
(以下余白)
c式中、R7およびR4は前記と同意義を、R3はホル
ミルまたはカルボキシを表わす。
ミルまたはカルボキシを表わす。
上記反応工程式において1式(■)で表イつされる化合
物は公知化合物であり、これを出発物質として、まずア
シル化して化合物(■)とし2次いで還元反応にイ」シ
対応するアルコール(Vl)とした後。
物は公知化合物であり、これを出発物質として、まずア
シル化して化合物(■)とし2次いで還元反応にイ」シ
対応するアルコール(Vl)とした後。
エポキシ化して(■)とする。(■)は酸化して(■)
とした後、エステル化反応にイ」シて、(2R,3S)
−2,3−エポキシ−3−(q−アシルオキシフェニル
)プロピオン酸アルキル(■)を得る。なお化合物([
)の製造方法は参考例として後述する。
とした後、エステル化反応にイ」シて、(2R,3S)
−2,3−エポキシ−3−(q−アシルオキシフェニル
)プロピオン酸アルキル(■)を得る。なお化合物([
)の製造方法は参考例として後述する。
次に上記反応工程式に示した化合物(D)から本発明目
的化合物2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(’l−−
アシルオキシフェニル)−3−(2,−ニトロフェニル
チオ)プロピオン酸類(I)を得る製造法をさらに詳し
く示す。一般にエポキシ化合物に塩化水素を付加する反
応において非極性溶媒のベンゼン中では立体配置が保持
されたクロロヒドリン体を。
的化合物2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(’l−−
アシルオキシフェニル)−3−(2,−ニトロフェニル
チオ)プロピオン酸類(I)を得る製造法をさらに詳し
く示す。一般にエポキシ化合物に塩化水素を付加する反
応において非極性溶媒のベンゼン中では立体配置が保持
されたクロロヒドリン体を。
極性溶媒のメタノール中では立体配置の反転したクロロ
ヒドリン体が生成することが知られている[C,C,T
ung & A、 J、 5peziale、 J、
Org Chem、 、2J’ 。
ヒドリン体が生成することが知られている[C,C,T
ung & A、 J、 5peziale、 J、
Org Chem、 、2J’ 。
スθ09.(/963)]。前記不斉合成法で得られt
コ化合物(旧を塩化水素イ」加反応に付し、所望の絶対
配置を有するクロロヒドリン体(■)を得る反応におい
ても、極性溶媒中で塩化水素を付加すれば良く1本発明
においては特に、アセトニトリル中で塩化水素を徐々に
反応させることが好ましく。
コ化合物(旧を塩化水素イ」加反応に付し、所望の絶対
配置を有するクロロヒドリン体(■)を得る反応におい
ても、極性溶媒中で塩化水素を付加すれば良く1本発明
においては特に、アセトニトリル中で塩化水素を徐々に
反応させることが好ましく。
弱酸性触媒(ピリジン塩酸塩、トリエチルアミン酸付加
塩など)の存在下、この反応を行うことがさらに好まし
い。この反応において副産物として少量の異性体([)
が生じるが、(■)を単離するか。
塩など)の存在下、この反応を行うことがさらに好まし
い。この反応において副産物として少量の異性体([)
が生じるが、(■)を単離するか。
または(III)および(I[I)の混合物のまま次の
反応にイ」しても良い。
反応にイ」しても良い。
上記反応で得られた(■)を単独で、または(m)との
混合物として減圧乾燥した後0−ニトロチオフェノール
との反応にイ」すが、この置換反応は通常用いられる方
法を用いれば良く1例えば、 (■’)または(III
)と(■)′の混合物を減圧乾燥し適当な有機溶媒(ア
セトニトリルなど)に溶解し、適当な塩基(トリエチル
アミン、ピリジンなど)の存在下反応を行う2反応温度
は室温で放置しても良いし、加熱処理をしても良い。例
えば、室温放置した場合の反応時間は/−3日間である
。この反応において本発明目的生成物2(S)−ヒドロ
キシ−3(s)−1グーアシルオキシフエニル)−3−
(スーニトロフェニルチオ)プロピオン酸類(I)を黄
色プリズム状結晶として得る。
混合物として減圧乾燥した後0−ニトロチオフェノール
との反応にイ」すが、この置換反応は通常用いられる方
法を用いれば良く1例えば、 (■’)または(III
)と(■)′の混合物を減圧乾燥し適当な有機溶媒(ア
セトニトリルなど)に溶解し、適当な塩基(トリエチル
アミン、ピリジンなど)の存在下反応を行う2反応温度
は室温で放置しても良いし、加熱処理をしても良い。例
えば、室温放置した場合の反応時間は/−3日間である
。この反応において本発明目的生成物2(S)−ヒドロ
キシ−3(s)−1グーアシルオキシフエニル)−3−
(スーニトロフェニルチオ)プロピオン酸類(I)を黄
色プリズム状結晶として得る。
次に本発明化合物(1)をさらに具体的に示す。
前記一般式(I)の定義において、アシルとはC7−C
6の低級アシルまたは芳香環を有するアシルを意味し、
具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、ベンゾイルなどが例示で
きる。また低級アルキルとは。
6の低級アシルまたは芳香環を有するアシルを意味し、
具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、ベンゾイルなどが例示で
きる。また低級アルキルとは。
直鎖もしくは分校状のC,−C,のアルキルを意味し。
具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルなどが例示される。
ブチル、イソブチルなどが例示される。
以下に本発明化合物の代表例を示す。
2(S)−ヒドロキシ−3(Sl−(a−ホルミルオキ
シフェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチオ)プロ
ピオン酸 、2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(<t−アセトキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)フロピ
オン酸 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グープロピオニル
オキシフェニル)−3−(2−ニドI′Jフェニルチオ
)プロピオン酸 、2(Sl−ヒト0 キシ−3(s)−(’1−−−ブ
チ’) ルオキシフェニル)−3−(,2−ニトロフェ
ニルチオ)プロピオン酸 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(41−ヘンジイル
オキシフェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチオ)
プロピオン酸 、2(SI−ヒドロキシ−3(S) −1111−−(
ヴ−二1へロベンゾイルオキシ)フェニル=−3−(,
2−ニトロフェニルチオ)プロピオン酸 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グーポルミルオキ
シフェニル)−3−(2−二トロフェニルチオ)プロピ
オン酸メチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グーアセトキシフ
ェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)フロピオン
酸メチル 、2 (St−ヒドロキシ−3(S)−(グープロピオ
ニルオキシフェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチ
オ)プロピオン酸メチル 2(S)−ヒドロキシ−3(sl−(グーブチリルオキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)プロピ
オン酸メチル 氾(S)−ヒドロキシ−3(S−(ll−ベンゾイルオ
キシフェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチオ)プ
ロピオン酸メチル 、2G)−ヒドロキシ−3(S)−[ヴ一(t−ニトロ
ベンゾイルオキシ)フェニル]−3−(,2−ニトロフ
ェニルチオ)プロピオン酸メチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(<t−ホルミルオ
キシフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)プロ
ピオン酸エチル 、2G)−ヒドロキシ−3(S)−(’l−−アセトキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)フロピ
オン酸エチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グープロピオニル
オキシフェニル)−3−(2−二トロフェニルチオ)プ
ロピオン酸エチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グーブチリルオキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチ、t)プロ
ピオン酸エチル 2(S)−ヒドロキシ−3G)−(41−ペンツイルオ
キシフェニル)−3−(2−ニトロフエニJl/ −f
−オ)プロピオン酸エチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−[IJ−−(l=ニ
トロベンゾイルオキシ)フェニル]−3−(2−ニトロ
フェニルチオ)フロピオン酸エチル 、2.(S)−ヒドロキシ−3(S) −(グーホルミ
ルオキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル−IF
−、t)プロピオン酸プロピル 、2(S)−ヒドロキシ−3G)−(’l−−アセトキ
シフェニル)−3−(,2−二トロフェニルチオ)プロ
ピオン酸プロピル 2、(S)−ヒドロキシ−3(S)−(IA−プロピオ
ニルオキシフェニル’)−3−(,2−ニトロフェニル
チオ)プロピオン酸プロピル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グーブチリルオキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)プロピ
オン酸プロピル。
シフェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチオ)プロ
ピオン酸 、2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(<t−アセトキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)フロピ
オン酸 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グープロピオニル
オキシフェニル)−3−(2−ニドI′Jフェニルチオ
)プロピオン酸 、2(Sl−ヒト0 キシ−3(s)−(’1−−−ブ
チ’) ルオキシフェニル)−3−(,2−ニトロフェ
ニルチオ)プロピオン酸 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(41−ヘンジイル
オキシフェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチオ)
プロピオン酸 、2(SI−ヒドロキシ−3(S) −1111−−(
ヴ−二1へロベンゾイルオキシ)フェニル=−3−(,
2−ニトロフェニルチオ)プロピオン酸 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グーポルミルオキ
シフェニル)−3−(2−二トロフェニルチオ)プロピ
オン酸メチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グーアセトキシフ
ェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)フロピオン
酸メチル 、2 (St−ヒドロキシ−3(S)−(グープロピオ
ニルオキシフェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチ
オ)プロピオン酸メチル 2(S)−ヒドロキシ−3(sl−(グーブチリルオキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)プロピ
オン酸メチル 氾(S)−ヒドロキシ−3(S−(ll−ベンゾイルオ
キシフェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチオ)プ
ロピオン酸メチル 、2G)−ヒドロキシ−3(S)−[ヴ一(t−ニトロ
ベンゾイルオキシ)フェニル]−3−(,2−ニトロフ
ェニルチオ)プロピオン酸メチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(<t−ホルミルオ
キシフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)プロ
ピオン酸エチル 、2G)−ヒドロキシ−3(S)−(’l−−アセトキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)フロピ
オン酸エチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グープロピオニル
オキシフェニル)−3−(2−二トロフェニルチオ)プ
ロピオン酸エチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グーブチリルオキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチ、t)プロ
ピオン酸エチル 2(S)−ヒドロキシ−3G)−(41−ペンツイルオ
キシフェニル)−3−(2−ニトロフエニJl/ −f
−オ)プロピオン酸エチル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−[IJ−−(l=ニ
トロベンゾイルオキシ)フェニル]−3−(2−ニトロ
フェニルチオ)フロピオン酸エチル 、2.(S)−ヒドロキシ−3(S) −(グーホルミ
ルオキシフェニル)−3−(2−ニトロフェニル−IF
−、t)プロピオン酸プロピル 、2(S)−ヒドロキシ−3G)−(’l−−アセトキ
シフェニル)−3−(,2−二トロフェニルチオ)プロ
ピオン酸プロピル 2、(S)−ヒドロキシ−3(S)−(IA−プロピオ
ニルオキシフェニル’)−3−(,2−ニトロフェニル
チオ)プロピオン酸プロピル 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(グーブチリルオキ
シフェニル)−3−(2−ニトロフェニルチオ)プロピ
オン酸プロピル。
2(S)−ヒドロキシ−3(S) −(tt−ペンツイ
ルオキシフェニル)−3−(2−二トロフェニルチオ)
プロピオン酸プロピル 、2(S)−ヒドロキシ−30−[−(グーニトロペン
ツイルオキシ)フェニル]−3−(,2−ニトロフェニ
ルチオ)プロピオン酸プロピル(5) 効果 塩酸ジルチアゼムの合成中間体として従来から知られて
いるユーヒドロキシ−3−(It−メトキシフ」ニル)
−3−(,2−ニトロフェニルチオ)\プロピオン酸類
は2分子内に2個の不斉炭素を有しており、理論的には
t揮類の光学異性体が考えられる。しかし塩酸ジルチア
ゼムの合成に用いられる該化合物としてはd−α型即ち
2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(II−メトキシフ
ェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチオ)プロピオ
ン酸類のみであり、かつ、該化合物を不斉合成する事が
困難であるため、田辺製薬ではα型を選択的に得る方法
を開発しているものの6体およびβ体がラセミ体として
存在するため(特開昭、!;7−/’A2963および
37−793’t≠9:田辺製薬)、目的とする光学活
性体を得る為にはラセミ分割が必要で。
ルオキシフェニル)−3−(2−二トロフェニルチオ)
プロピオン酸プロピル 、2(S)−ヒドロキシ−30−[−(グーニトロペン
ツイルオキシ)フェニル]−3−(,2−ニトロフェニ
ルチオ)プロピオン酸プロピル(5) 効果 塩酸ジルチアゼムの合成中間体として従来から知られて
いるユーヒドロキシ−3−(It−メトキシフ」ニル)
−3−(,2−ニトロフェニルチオ)\プロピオン酸類
は2分子内に2個の不斉炭素を有しており、理論的には
t揮類の光学異性体が考えられる。しかし塩酸ジルチア
ゼムの合成に用いられる該化合物としてはd−α型即ち
2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(II−メトキシフ
ェニル)−3−(,2−ニトロフェニルチオ)プロピオ
ン酸類のみであり、かつ、該化合物を不斉合成する事が
困難であるため、田辺製薬ではα型を選択的に得る方法
を開発しているものの6体およびβ体がラセミ体として
存在するため(特開昭、!;7−/’A2963および
37−793’t≠9:田辺製薬)、目的とする光学活
性体を得る為にはラセミ分割が必要で。
従来法では、高価なシンコニジン等を用いてラセミ分割
を行っているため、理論収率の最大値が30%である。
を行っているため、理論収率の最大値が30%である。
以上の理由から従来法では安価にかつ高収率で塩酸ジル
チアゼムの該中間体を合成することが困難であり、以前
から、目的の立体構造を保持しつつ塩酸ジルチアゼムを
合成する方法およびそれを可能にする中間体の開発が望
まれていた。
チアゼムの該中間体を合成することが困難であり、以前
から、目的の立体構造を保持しつつ塩酸ジルチアゼムを
合成する方法およびそれを可能にする中間体の開発が望
まれていた。
本発明化合物は、前記の如く不斉合成法により得られる
目的の立体構造を有した2(S)−ヒドロキシ−3(S
)−(’A−アシルオキンフェニル)−3−(2−ニト
ロフェニルチオ)プロピオンM’A(1)であり、光学
分割を行わずに塩酸ジルチアゼムの合成に供する事がで
きる。
目的の立体構造を有した2(S)−ヒドロキシ−3(S
)−(’A−アシルオキンフェニル)−3−(2−ニト
ロフェニルチオ)プロピオンM’A(1)であり、光学
分割を行わずに塩酸ジルチアゼムの合成に供する事がで
きる。
以上の点から1本発明化合物(I)は全く新規の化合物
であり、かつ塩酸ジルチアゼムの全合成を光学分割を行
わずに不斉合成する事を可能にした点において、非常に
有用な中間体である。
であり、かつ塩酸ジルチアゼムの全合成を光学分割を行
わずに不斉合成する事を可能にした点において、非常に
有用な中間体である。
以下に本発明化合物(I’)を塩酸シルチアセムに導く
反応工程を示す。
反応工程を示す。
c以下余白)
以下に参考例および実施例を示して本発明の態様を明ら
かにする。
かにする。
参考例/
A”l &−ア老トキシートランスーケイ皮酸(2)
:(1)(2) l−ヒドロキシ−トランス−ケイ皮酸(1)10θθy
(01,,1モル)をピリジンj0θmlに溶解し、無
水酢酸//、3m1(2当@)を加える。
:(1)(2) l−ヒドロキシ−トランス−ケイ皮酸(1)10θθy
(01,,1モル)をピリジンj0θmlに溶解し、無
水酢酸//、3m1(2当@)を加える。
/時間後、水10どπtを加え10分間放置した反応液
を減圧上濃縮しtコ後、濃縮液は濃塩酸/30m1を含
む氷水/jlに注入する。析出した結晶を沖取し、さら
に水洗する。次いで2θ%アルコール/2βと約75分
間還流して過剰のグーアセトキシ−トランス−ケイ皮酸
(2)の無水物を分解し。
を減圧上濃縮しtコ後、濃縮液は濃塩酸/30m1を含
む氷水/jlに注入する。析出した結晶を沖取し、さら
に水洗する。次いで2θ%アルコール/2βと約75分
間還流して過剰のグーアセトキシ−トランス−ケイ皮酸
(2)の無水物を分解し。
脱色炭を加えた後、熱時瀘過して脱色炭を除去して7戸
液を氷冷する。析出する結晶を沖取し冷′70%アルコ
ールで洗浄して標記化合物(,2)//7.3yを得る
。収率93.3% 、 苧2 / 2〜.2 / 3.
3°c0B)クーアセトキシ−トランス−シンナミルア
ルコール(3): (氾)(3) A)で得られるクーアセトキシートランスーケイ皮酸(
,2)100009(41と529モル)を無水ジオキ
サン72m1に溶解した溶液を10°Cに保ちつつトリ
エチルアミン7 ’l 41m1 (53,33jリモ
ル;//当量)を加え、攪拌下さらにクロルギ酸エチル
50どだ1(33,33;−リモル)と無水ジオキサン
10m1との溶液を約73分間かけて加え。
液を氷冷する。析出する結晶を沖取し冷′70%アルコ
ールで洗浄して標記化合物(,2)//7.3yを得る
。収率93.3% 、 苧2 / 2〜.2 / 3.
3°c0B)クーアセトキシ−トランス−シンナミルア
ルコール(3): (氾)(3) A)で得られるクーアセトキシートランスーケイ皮酸(
,2)100009(41と529モル)を無水ジオキ
サン72m1に溶解した溶液を10°Cに保ちつつトリ
エチルアミン7 ’l 41m1 (53,33jリモ
ル;//当量)を加え、攪拌下さらにクロルギ酸エチル
50どだ1(33,33;−リモル)と無水ジオキサン
10m1との溶液を約73分間かけて加え。
無水ジオキサン2.2 mlで試液を洗浄後1反応を7
0〜12°Cに保ち約3θ分間攪拌し1次いで濾過する
。−万、あらかじめ粉末状にした水素化ホウ素ナトリウ
ム、2.293!(乙θ62グミリモル;/2モル量;
を減圧乾燥後、無水ジオキサンlθθmlと無水ジノチ
ルホルムアミド/ 2.2 mlを加え。
0〜12°Cに保ち約3θ分間攪拌し1次いで濾過する
。−万、あらかじめ粉末状にした水素化ホウ素ナトリウ
ム、2.293!(乙θ62グミリモル;/2モル量;
を減圧乾燥後、無水ジオキサンlθθmlと無水ジノチ
ルホルムアミド/ 2.2 mlを加え。
攪拌下ざ°cに冷却し、この中に上記反応物の涙液を約
3θ分間かけて加え、全体をg〜/パCの温度下でさら
に35分間攪拌する。反応液にアセトン7mlを加え、
さらに3θ分間攪拌し、酢酸3−3−1l−7を加えて
反応混合物を約/θθgまで減圧濃縮した後、ベンゼン
および水で分液抽出する。有機溶媒層を冷/θ%炭酸ナ
トリウム、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、乾燥剤を沖去する。このP液がら溶媒を減
圧留去すると、グーアセトキシ−トランス−シンナミル
アルフール(3)を得る。氷晶は四塩化炭素より再結晶
L 、 苧73.3〜73°Cの無色プリスム状結晶1
、、−673yを得る。さらに再結晶母液を減圧留去1
ノで得られる/、622gの残渣を水およびヘキサ:/
に溶M し、ヘキサンで洗浄する。水層はベンセンで
抽出し有機溶媒層を冷lθ%炭酸ナトリウムでス回、水
で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて乾燥
剤を沖去した後、溶媒を減圧留去してl−アセトキシ−
トランス−シンナミルアルコール(3)を得る。−次結
晶の場合と同様に四塩化炭素から再結晶し、”P73〜
7’A3’Cの無色プリズム状結晶s3乙Nを得る。−
次結晶および2次結晶の合計収量ニア209y(合計収
率ニア73%)。一部をエーテルーヘキ→ノンがら再結
晶するとを73m7乙°Cのプリズム晶として標記が得
られる。
3θ分間かけて加え、全体をg〜/パCの温度下でさら
に35分間攪拌する。反応液にアセトン7mlを加え、
さらに3θ分間攪拌し、酢酸3−3−1l−7を加えて
反応混合物を約/θθgまで減圧濃縮した後、ベンゼン
および水で分液抽出する。有機溶媒層を冷/θ%炭酸ナ
トリウム、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、乾燥剤を沖去する。このP液がら溶媒を減
圧留去すると、グーアセトキシ−トランス−シンナミル
アルフール(3)を得る。氷晶は四塩化炭素より再結晶
L 、 苧73.3〜73°Cの無色プリスム状結晶1
、、−673yを得る。さらに再結晶母液を減圧留去1
ノで得られる/、622gの残渣を水およびヘキサ:/
に溶M し、ヘキサンで洗浄する。水層はベンセンで
抽出し有機溶媒層を冷lθ%炭酸ナトリウムでス回、水
で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて乾燥
剤を沖去した後、溶媒を減圧留去してl−アセトキシ−
トランス−シンナミルアルコール(3)を得る。−次結
晶の場合と同様に四塩化炭素から再結晶し、”P73〜
7’A3’Cの無色プリズム状結晶s3乙Nを得る。−
次結晶および2次結晶の合計収量ニア209y(合計収
率ニア73%)。一部をエーテルーヘキ→ノンがら再結
晶するとを73m7乙°Cのプリズム晶として標記が得
られる。
C) (2S 、 3 S ) −2,3−xボキシ
−3−(11−アセトキシフェニル)クロパノール(幻
:(3)(グ) 凹径コルベンに窒素気流下、無水塩化メチレンハrml
およびグーアセトキシ−トランス−シンナミルアルコー
ル(3)3ざグ’lf(、ムリモル)を加えて水冷する
。次いで3.32 N−クメンヒドロペルオキシド−塩
化メチレン溶液72m1(2当量)をさらに加えて水冷
下撹拌する。−万、窒素気流下θψ02N−テトライソ
プロポキシチタン−塩化メチレン溶液0乙乙乙m1(O
7Bψ当量)と0 ”A 07 N −L−(+)−酒
石酸ジエチル−塩化メチレン溶液09fml(0,2当
量)を合し、室温にて1時間放置して予調した溶液を上
記の反応溶液中へ(′3@ずつをfO分毎に加える。<
t3分後、飽和7ツ化す1−リウム液(フッ化ナトリウ
ム2.3yを水1l−3mlに溶解)中へ上記反応液を
室温にて激しく攪拌しながら一時に加える。7.5分後
、さらに食塩i6yを加え、さらに73分間攪拌する。
−3−(11−アセトキシフェニル)クロパノール(幻
:(3)(グ) 凹径コルベンに窒素気流下、無水塩化メチレンハrml
およびグーアセトキシ−トランス−シンナミルアルコー
ル(3)3ざグ’lf(、ムリモル)を加えて水冷する
。次いで3.32 N−クメンヒドロペルオキシド−塩
化メチレン溶液72m1(2当量)をさらに加えて水冷
下撹拌する。−万、窒素気流下θψ02N−テトライソ
プロポキシチタン−塩化メチレン溶液0乙乙乙m1(O
7Bψ当量)と0 ”A 07 N −L−(+)−酒
石酸ジエチル−塩化メチレン溶液09fml(0,2当
量)を合し、室温にて1時間放置して予調した溶液を上
記の反応溶液中へ(′3@ずつをfO分毎に加える。<
t3分後、飽和7ツ化す1−リウム液(フッ化ナトリウ
ム2.3yを水1l−3mlに溶解)中へ上記反応液を
室温にて激しく攪拌しながら一時に加える。7.5分後
、さらに食塩i6yを加え、さらに73分間攪拌する。
生じtこゼラチン状不溶物を濾過助剤を用いてン戸取し
。
。
さらに塩化メチレンにて洗浄する。」二記のP液および
洗浄液を合して分液する。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させIコ後、溶媒を減圧留去する。得られIコ
油状残渣12’l−9に四塩化炭素を加え黄色不溶物を
枦取し、さらに四塩化炭素で洗浄する。この炉液および
洗浄液を合し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をベン
ゼン3 mlに溶解させ。
洗浄液を合して分液する。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させIコ後、溶媒を減圧留去する。得られIコ
油状残渣12’l−9に四塩化炭素を加え黄色不溶物を
枦取し、さらに四塩化炭素で洗浄する。この炉液および
洗浄液を合し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をベン
ゼン3 mlに溶解させ。
これをローパーカラム・サイズB(メルク社製)に吸着
させて液体クロマトグラフィーを行い、酢酸エチル・ヘ
キサン(/:/)で溶出する(各両分/ /d宛)。薄
層クロマトグラフィーで単一・スポットを示す両分を集
めて溶媒を減圧留去すると無色結晶性残渣の標題化合物
(4t)を309 ME/ (7f3%)得る。望39
〜乙/’C,「α」ゎ−237±060(C=i0/7
.クロロホルム)一部をエーテルから再結晶すると無色
針状結晶を得る。を393〜乙o3°C,[α]二″’
−23..!;±X2°(C=OJ/グ、クロロホルム
)元素分析’ C11HyaOケとして t」算値(%)’C,63,グ5.H,オに/実測値(
%):C1乙3.33;:H,ぶ乙どIRスペクトル(
Nujol) Nujol −7゜ νmax Can 、32’tθ、/733./6
01./3911゜/、!;10゜ N M RスヘクF Jl/ (CDCAJ : CD
tOD−9’ / ; PI”’ )73θ(d、J=
9Hz、、2H)、70.!;(d、J=9Hz。
させて液体クロマトグラフィーを行い、酢酸エチル・ヘ
キサン(/:/)で溶出する(各両分/ /d宛)。薄
層クロマトグラフィーで単一・スポットを示す両分を集
めて溶媒を減圧留去すると無色結晶性残渣の標題化合物
(4t)を309 ME/ (7f3%)得る。望39
〜乙/’C,「α」ゎ−237±060(C=i0/7
.クロロホルム)一部をエーテルから再結晶すると無色
針状結晶を得る。を393〜乙o3°C,[α]二″’
−23..!;±X2°(C=OJ/グ、クロロホルム
)元素分析’ C11HyaOケとして t」算値(%)’C,63,グ5.H,オに/実測値(
%):C1乙3.33;:H,ぶ乙どIRスペクトル(
Nujol) Nujol −7゜ νmax Can 、32’tθ、/733./6
01./3911゜/、!;10゜ N M RスヘクF Jl/ (CDCAJ : CD
tOD−9’ / ; PI”’ )73θ(d、J=
9Hz、、2H)、70.!;(d、J=9Hz。
2H’)、3.93(q、J=3Hz、J=73.3H
z、/H)。
z、/H)。
J、J’J’(d、J=3Hz、/H’)、3.72(
q、J=’AjHz。
q、J=’AjHz。
J=73.3Hz、/H)、3./I(m、/H)、2
.27(s 、3H)。
.27(s 、3H)。
D) (スR,3S)−2,3−エポキシ−3−(ψ
−アセトキシフェニル)プロピオン酸(3)ト(2R,
3B)−2,3−エポキシ−3−(≠−アセトキシフェ
ニル)プロピオン酸メチル(6):(乙) 内容積/Eの反応器中にメタ過ヨウ素酸ナトリウム20
//2f(9’1.θ3εリモル;3当量)に水273
mlを加えて加温溶解し、室温まで冷却(pH3,9
’)。この溶液に攪拌下、炭酸水素ナトリウム3.32
7y(63,3’l jリモル)を少シスつ加える(白
色塩が析出)。更にアセトニトリル/ざ2m仁四塩化炭
素112m1を加えて撹拌し。
−アセトキシフェニル)プロピオン酸(3)ト(2R,
3B)−2,3−エポキシ−3−(≠−アセトキシフェ
ニル)プロピオン酸メチル(6):(乙) 内容積/Eの反応器中にメタ過ヨウ素酸ナトリウム20
//2f(9’1.θ3εリモル;3当量)に水273
mlを加えて加温溶解し、室温まで冷却(pH3,9
’)。この溶液に攪拌下、炭酸水素ナトリウム3.32
7y(63,3’l jリモル)を少シスつ加える(白
色塩が析出)。更にアセトニトリル/ざ2m仁四塩化炭
素112m1を加えて撹拌し。
二酸化ルテニウム9 / IJJf (0乙ざグj ’
J −E Jl/ ;0θ2当N)を加え、内温を、2
〜3°Cに保ちながら(,2S、3S)−2,3−エポ
キシ−3−(クーアセトキシフェニル)プロパツール 9(3735ミリモル゛)を加える。反応液をpH6〜
乙夕に保つため.炭酸水素ナトリウム乙θ氾θg(7/
7ミリモル)または/.2N塩酸2/乙ゴ(26ミリモ
ル)を過時加える。λ□時間経過後の反応途中でメタ過
ヨウ素酸ナトリウム/ 3. & /g(乙2.7iリ
モル;2当量)、二酸化ルテニウムl乙9〜(00グ当
量)を加える。全反応時間として4t.3時間後.イソ
プロパツール/ 9.s mtを加えて20分間攪拌し
.反応混合物を瀘取して。
J −E Jl/ ;0θ2当N)を加え、内温を、2
〜3°Cに保ちながら(,2S、3S)−2,3−エポ
キシ−3−(クーアセトキシフェニル)プロパツール 9(3735ミリモル゛)を加える。反応液をpH6〜
乙夕に保つため.炭酸水素ナトリウム乙θ氾θg(7/
7ミリモル)または/.2N塩酸2/乙ゴ(26ミリモ
ル)を過時加える。λ□時間経過後の反応途中でメタ過
ヨウ素酸ナトリウム/ 3. & /g(乙2.7iリ
モル;2当量)、二酸化ルテニウムl乙9〜(00グ当
量)を加える。全反応時間として4t.3時間後.イソ
プロパツール/ 9.s mtを加えて20分間攪拌し
.反応混合物を瀘取して。
P散物を水およびクロロポルムで洗浄する。7f”4お
よび洗浄液を合して分液し,水層をクロロポルムで抽出
する。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せて.溶媒を減圧留去して.灰色結晶性残渣3 ’l
OMf/を得る。水層および水洗液を合して水を加え、
さらにシュウ酸/7011(θ/33−モル)を少量ず
つ加えてp)(/とし、クロロボルム/2θrnlを用
いて3回抽出する。このクロロホルムエキスは冷食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トリ
エチルアミンIAII−tnl(7当量)を加え、溶媒
を減圧留去する。
よび洗浄液を合して分液し,水層をクロロポルムで抽出
する。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せて.溶媒を減圧留去して.灰色結晶性残渣3 ’l
OMf/を得る。水層および水洗液を合して水を加え、
さらにシュウ酸/7011(θ/33−モル)を少量ず
つ加えてp)(/とし、クロロボルム/2θrnlを用
いて3回抽出する。このクロロホルムエキスは冷食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トリ
エチルアミンIAII−tnl(7当量)を加え、溶媒
を減圧留去する。
得られた油状残渣/、2.03Flにシメチルホルムア
2ド乙1mlおよび粉末状の炭酸水素すトリウム10’
lグII(/2’A27ミリモル;3.96当量)を加
えて7時間攪拌し、硫酸シメチルタ3 ml (3−j
r / i:リモル、/g5当量)を加える。2時間後
0反応混合物を氷水乙グθmlに注入し1種核を加えて
攪拌し、析出晶を炉腹し、水洗する。炉腹した結晶をジ
エチルエーテルに溶解し、氷水で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して結
晶性残渣jlど79を得る。この残渣をニーテルルヘキ
サンから再結晶して、(2R,3S)−2,3−エポキ
シ−3−(l−ア老トキシフェニル)プロピオン酸メチ
ル(乙)を無色針状の第一結晶としてグ22グーを得2
’1.0 る。”P673−乙g’C、[α] −73に
’l−±Z乙0(C二//3θ、クロロボルム)。一部
を更に固溶IJM 系23、j で再結晶すると、1np67〜乙f°C,[σlD−/
りθ7±1fC(C=10θg、クロロボルム)ヲ示ス
。
2ド乙1mlおよび粉末状の炭酸水素すトリウム10’
lグII(/2’A27ミリモル;3.96当量)を加
えて7時間攪拌し、硫酸シメチルタ3 ml (3−j
r / i:リモル、/g5当量)を加える。2時間後
0反応混合物を氷水乙グθmlに注入し1種核を加えて
攪拌し、析出晶を炉腹し、水洗する。炉腹した結晶をジ
エチルエーテルに溶解し、氷水で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して結
晶性残渣jlど79を得る。この残渣をニーテルルヘキ
サンから再結晶して、(2R,3S)−2,3−エポキ
シ−3−(l−ア老トキシフェニル)プロピオン酸メチ
ル(乙)を無色針状の第一結晶としてグ22グーを得2
’1.0 る。”P673−乙g’C、[α] −73に
’l−±Z乙0(C二//3θ、クロロボルム)。一部
を更に固溶IJM 系23、j で再結晶すると、1np67〜乙f°C,[σlD−/
りθ7±1fC(C=10θg、クロロボルム)ヲ示ス
。
元素分析’ C1,2H/、20よとして計算値c%)
:C16/、θ/;H,J:/、2実測値(%):C9
乙θ7ゲ;H1夕/f丁Rスペクトル N M R7,ヘクl−ル(CI)CIt J 、!’
l”’ )’733(d、J=9Hz、、2H)、70
f(d、J=9Hz。
:C16/、θ/;H,J:/、2実測値(%):C9
乙θ7ゲ;H1夕/f丁Rスペクトル N M R7,ヘクl−ル(CI)CIt J 、!’
l”’ )’733(d、J=9Hz、、2H)、70
f(d、J=9Hz。
、2H)、’A10(d、J−2Hy、、/H)、3.
g3(s、3H)。
g3(s、3H)。
3、’1f(d 、J=、2.Hz 、/H)、2.3
0(s 、3H)]二記の再結晶母液を再処理して、第
2結晶として標題化合物(6’)II−1Om9を得る
。、m266〜675℃。
0(s 、3H)]二記の再結晶母液を再処理して、第
2結晶として標題化合物(6’)II−1Om9を得る
。、m266〜675℃。
一万9反応液を氷水に注入し、析出晶を炉腹した炉液お
よび洗浄水液を合し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧
留去して結晶性残渣10f7fを得る。これをニーテル
ルヘキサンから再結晶し、標題化合物(6)2gsqを
得る。望67〜6f′C0 再結晶して生じた各母液を合して得た減圧留去残渣/、
22gyをローバーカラム・サイズ82本を用いて、ペ
ンセン:アセトン(30:/)の溶媒系で液体クロマト
グラフィーに(−Jl、、主Di 分を集めニーテルル
ヘキサンで再結晶し、標題化合物(6)709mlをf
iる。9 乙7 s 〜6f°c 、 [a]”一73
73±/乙0 (c=i/θt、クロロホルム)。
よび洗浄水液を合し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧
留去して結晶性残渣10f7fを得る。これをニーテル
ルヘキサンから再結晶し、標題化合物(6)2gsqを
得る。望67〜6f′C0 再結晶して生じた各母液を合して得た減圧留去残渣/、
22gyをローバーカラム・サイズ82本を用いて、ペ
ンセン:アセトン(30:/)の溶媒系で液体クロマト
グラフィーに(−Jl、、主Di 分を集めニーテルル
ヘキサンで再結晶し、標題化合物(6)709mlをf
iる。9 乙7 s 〜6f°c 、 [a]”一73
73±/乙0 (c=i/θt、クロロホルム)。
再結晶で得た標題化合物(乙)
lA9 / 9 g(収率6乙3%)
クロマトグラフィーで得た標題化合物(6)θ709!
(収率5!乙%) 合計 ム乙スg9(収率7孜9%) (以下余白) 国 票 実施例/ 2(B)−ヒドロキシ−3(I3)−(グーアセトキシ
フェニル)−3−(2−ニトロフエニλレチオ)プロピ
オン酸メチル(9) (第一工程) 窒素気流下において、ピリジン塩酸塩1550Y(13
,’tミリモル13当量)と(2R,3S)−2,3−
エポキシ−3−(グーアセトキシフェニル)プロピオン
酸メチル(1,)1036IiI(IA7729モル)
とをアセトニトリル/ 9! 5m/′中に溶解する。
(収率5!乙%) 合計 ム乙スg9(収率7孜9%) (以下余白) 国 票 実施例/ 2(B)−ヒドロキシ−3(I3)−(グーアセトキシ
フェニル)−3−(2−ニトロフエニλレチオ)プロピ
オン酸メチル(9) (第一工程) 窒素気流下において、ピリジン塩酸塩1550Y(13
,’tミリモル13当量)と(2R,3S)−2,3−
エポキシ−3−(グーアセトキシフェニル)プロピオン
酸メチル(1,)1036IiI(IA7729モル)
とをアセトニトリル/ 9! 5m/′中に溶解する。
乙時間後、この溶解液に、2/N塩化水素・アセトニト
リル液θ乙0II−πl(θ2f’l−当量)を加えて
室温で3日間放置した後、 2.7 N塩化水素(02
当量)をそれぞれ各ユ時間目毎に該溶液に加える。
リル液θ乙0II−πl(θ2f’l−当量)を加えて
室温で3日間放置した後、 2.7 N塩化水素(02
当量)をそれぞれ各ユ時間目毎に該溶液に加える。
さらに2時間後6反応液を氷水中に注入し、クロロホル
ムで抽出する。クロロホルム層は希W、酸。
ムで抽出する。クロロホルム層は希W、酸。
氷水、炭酸水素ナトリウムおよび氷水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去し
て結晶性残渣(7267g)として。
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去し
て結晶性残渣(7267g)として。
クロリド体(7)および(ざ)の混合物を得る。
(ン)および(ざ)は精製することなく次工程に用いる
。
。
(第2工程)
上記工程で得たクロリド体(7)および(す)の粗混合
物121.79(ll−、グア2リモル)と0−ニトロ
チオフェノールIO’lOg(乙7jリモル;/j当匿
)とを反応容器中で減圧乾燥し、アルゴン置換した後、
アセトニトリル22. / mlを加え溶解する。液体
窒素を用い脱気を3回行い、アルコン置換後、トリエチ
ルアミン0623m1(’I−ゲ72リモル;/当量)
を該溶解液に加える。得られた赤色反応液は液体窒素を
用い3回脱気し、さらにアルゴン置換して室温で3日間
放置した後1反応液を氷水30m1に注入し、クロロホ
ルムにて抽出する。クロロホルム層は、冷希塩酸、水、
炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去する。得られた黄
色残渣2ゲθy;″eエタノール/3rslと処理し不
溶物を沖取し、さらに不溶物をエタノールで洗浄して、
乙の炉液および洗浄液を合併し、溶媒を減圧留去した後
、エタノール乙mlを加え溶解して種核を加え室温にて
放置する。析出した結晶を炉腹して、−分子のエタノー
ルを結晶溶媒として含む標題化合物/θ79g(33,
,2%)を黄色ブリ2ユj スム状結晶として得る。”P 7 、ff〜7乙°C;
[σ]ゎ−1−、r、2.3±/2° (C二/、Ol
θ、クロロホルム)」−記母液を同様に処理して、第2
結晶として標題化合物6乙1179 (3,グ%)を得
る。1’P’72.3〜75″C 第2結晶を瀘取した母液乙グ9 jqをローバーカラム
・サイズB(メルク社製)をユ本用いて、液体クロマト
グラフィーに付し、ベンゼン・アセトン(7に:/)で
溶出し、主成分を含む両分を集め、溶媒を減圧留去する
。得られた残渣をエタノールから再結晶すると一分子の
エタノールを含有する黄色プリズム状結晶の標題化合物
’A、2’V(:2.1%)を得る。を7.5〜7乙°
C0し]D +と2.9±ll0(c=107/、りa
oホルム)この結晶の一部をエタノールから再結晶して
−を76°C、[&]D +1lA3+i3°’ c=
09’A 3 Jo 。
物121.79(ll−、グア2リモル)と0−ニトロ
チオフェノールIO’lOg(乙7jリモル;/j当匿
)とを反応容器中で減圧乾燥し、アルゴン置換した後、
アセトニトリル22. / mlを加え溶解する。液体
窒素を用い脱気を3回行い、アルコン置換後、トリエチ
ルアミン0623m1(’I−ゲ72リモル;/当量)
を該溶解液に加える。得られた赤色反応液は液体窒素を
用い3回脱気し、さらにアルゴン置換して室温で3日間
放置した後1反応液を氷水30m1に注入し、クロロホ
ルムにて抽出する。クロロホルム層は、冷希塩酸、水、
炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去する。得られた黄
色残渣2ゲθy;″eエタノール/3rslと処理し不
溶物を沖取し、さらに不溶物をエタノールで洗浄して、
乙の炉液および洗浄液を合併し、溶媒を減圧留去した後
、エタノール乙mlを加え溶解して種核を加え室温にて
放置する。析出した結晶を炉腹して、−分子のエタノー
ルを結晶溶媒として含む標題化合物/θ79g(33,
,2%)を黄色ブリ2ユj スム状結晶として得る。”P 7 、ff〜7乙°C;
[σ]ゎ−1−、r、2.3±/2° (C二/、Ol
θ、クロロホルム)」−記母液を同様に処理して、第2
結晶として標題化合物6乙1179 (3,グ%)を得
る。1’P’72.3〜75″C 第2結晶を瀘取した母液乙グ9 jqをローバーカラム
・サイズB(メルク社製)をユ本用いて、液体クロマト
グラフィーに付し、ベンゼン・アセトン(7に:/)で
溶出し、主成分を含む両分を集め、溶媒を減圧留去する
。得られた残渣をエタノールから再結晶すると一分子の
エタノールを含有する黄色プリズム状結晶の標題化合物
’A、2’V(:2.1%)を得る。を7.5〜7乙°
C0し]D +と2.9±ll0(c=107/、りa
oホルム)この結晶の一部をエタノールから再結晶して
−を76°C、[&]D +1lA3+i3°’ c=
09’A 3 Jo 。
ホルム)
元素分析: C,、H,7NO7S、C,2H,ORト
L/ ”iT計算値(%) : C,3’1.9/;H
,3,30:N、320゜8.733 実4川イ直(%): C,34t、63:H,汐02
;N、3.3.!;:S、7.10 I4スペクトル 17t9 、/390. /3乙3./、!;/、2.
7タ02゜NMRスペクトル(CD C0CD CD
OD ’l: OB; 、Pl”’) :3
31 3 イ/〜7θ(gH)、、!;、θ3(d、J−グH2,
/H)、仏63(d、J=’lHz、/H)、36B(
8,3K)、、223(s、3111、i/3(t、J
=7Hz、3H) 母液を゛ローパーカラムで液体クロマトグラフィ分から
副生物として次式で示す2(s)−ヒドロキシ−3(l
()−(p−アセトキシフェニル)−3−(2−二l−
ロフェニルチオ)プロピオン酸メチル(10)を主成分
とする油状物を/ゲ乙nV (K 3%)得る。
L/ ”iT計算値(%) : C,3’1.9/;H
,3,30:N、320゜8.733 実4川イ直(%): C,34t、63:H,汐02
;N、3.3.!;:S、7.10 I4スペクトル 17t9 、/390. /3乙3./、!;/、2.
7タ02゜NMRスペクトル(CD C0CD CD
OD ’l: OB; 、Pl”’) :3
31 3 イ/〜7θ(gH)、、!;、θ3(d、J−グH2,
/H)、仏63(d、J=’lHz、/H)、36B(
8,3K)、、223(s、3111、i/3(t、J
=7Hz、3H) 母液を゛ローパーカラムで液体クロマトグラフィ分から
副生物として次式で示す2(s)−ヒドロキシ−3(l
()−(p−アセトキシフェニル)−3−(2−二l−
ロフェニルチオ)プロピオン酸メチル(10)を主成分
とする油状物を/ゲ乙nV (K 3%)得る。
」1記工程から
第1結晶:7079g(352%)
第2結晶= 66mg(3,ll−%)第3結晶:
’l−2IQ(2,7%)合計 //ざ79(収
率乙07%) H(10’) 実施例ス 2(S)−ヒドロキシ−3(s)−(’l−−アセトキ
シフェニル)−3−(,2−二トロフェニルチオ)フロ
ピオン酸メチル(ll−) (第一工程) 窒素気流下において、ピリジン塩酸塩1060Q(97
7ミリモル9.2当量)と(2R,3S)−2,3−エ
ポキシ−3−(47−アセl−キシフェニル)フ”ロピ
オン酸メチル(乙)70g39(lI−39ミリモル)
をアセトニトリル、20m1に溶解する。
’l−2IQ(2,7%)合計 //ざ79(収
率乙07%) H(10’) 実施例ス 2(S)−ヒドロキシ−3(s)−(’l−−アセトキ
シフェニル)−3−(,2−二トロフェニルチオ)フロ
ピオン酸メチル(ll−) (第一工程) 窒素気流下において、ピリジン塩酸塩1060Q(97
7ミリモル9.2当量)と(2R,3S)−2,3−エ
ポキシ−3−(47−アセl−キシフェニル)フ”ロピ
オン酸メチル(乙)70g39(lI−39ミリモル)
をアセトニトリル、20m1に溶解する。
この溶解液に、/g乙N塩化水素・アセトニトリル溶液
を、7日後にθ7グ簿1(03当量) 、 、2 B後
に0←9m1(02当量)、3日後に02113 ml
(07当量)の合計lグアm1(06当量)を加える。
を、7日後にθ7グ簿1(03当量) 、 、2 B後
に0←9m1(02当量)、3日後に02113 ml
(07当量)の合計lグアm1(06当量)を加える。
j日夜、この反応液を氷水30m1に注入し。
クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を冷/。
%塩酸、氷水、冷j%炭酸水素ナトリウム、水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後。
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後。
溶媒を減圧留去して結晶性残渣を得る。得られた残渣/
3379をエーテル・ヘキサンから再結晶して窯出板状
結晶のクロリド体(7)をg f 3 ff+7(+2
あ0 3と乙%)得る。1np/θ乙〜107°C,[α]D
−6とと±i / 0(c = 100.2 ;りaロ
ホルム)元素分析: C,、H,3C71O,として計
算値(%): C,32,8”t−;H,’1.f/;
C1,/3.00実測値C%): C,3Q3f、H0
≠fO;CL/λ9乙IRスペクトル: /3/グ。
3379をエーテル・ヘキサンから再結晶して窯出板状
結晶のクロリド体(7)をg f 3 ff+7(+2
あ0 3と乙%)得る。1np/θ乙〜107°C,[α]D
−6とと±i / 0(c = 100.2 ;りaロ
ホルム)元素分析: C,、H,3C71O,として計
算値(%): C,32,8”t−;H,’1.f/;
C1,/3.00実測値C%): C,3Q3f、H0
≠fO;CL/λ9乙IRスペクトル: /3/グ。
NMRy、ヘクl−ル(CD3COCD3・D20 F
’) ニア3/(d、J==9Hz、2K)、7/3(
d、J=9Hz。
’) ニア3/(d、J==9Hz、2K)、7/3(
d、J=9Hz。
、2H)、103(c3.J=IH2,/K)、’A’
l乙(d 、 J −J’Hz 。
l乙(d 、 J −J’Hz 。
t H> 、 3.ざθ(s、3H)、ス27(s、3
K)。
K)。
再結晶した母液を減圧留去しT得られた残渣をローバー
カラム・サイズBを用い液体クロマトクラフィーを行い
、ベンゼン・ア老トン(/θ:/)で溶出し、主成分を
含む両分を集め溶媒を留去し、得られた残渣をエーテル
・ヘキサンから再結晶し無色板状結晶のクロリド体(7
)を’l−23〃1y(33、f%)を得る。合計9θ
6ノダ(収率ニア2.41%)。
カラム・サイズBを用い液体クロマトクラフィーを行い
、ベンゼン・ア老トン(/θ:/)で溶出し、主成分を
含む両分を集め溶媒を留去し、得られた残渣をエーテル
・ヘキサンから再結晶し無色板状結晶のクロリド体(7
)を’l−23〃1y(33、f%)を得る。合計9θ
6ノダ(収率ニア2.41%)。
(第2工程)
第一工程で得られたクロリド体(7) ff 211−
〜(3,025リモル)および0−ニトロチオフェノー
ル7θ3〜(4L、33iリモル、/j当量)を反応容
器中で減圧乾燥処理した後、アルゴン置換してアセトニ
トリル/ 3 mlを加え溶解する。液体窒素を用い脱
気を3回行い、さらにアルゴン置換後。
〜(3,025リモル)および0−ニトロチオフェノー
ル7θ3〜(4L、33iリモル、/j当量)を反応容
器中で減圧乾燥処理した後、アルゴン置換してアセトニ
トリル/ 3 mlを加え溶解する。液体窒素を用い脱
気を3回行い、さらにアルゴン置換後。
トリエチルアミンθゲ2/m1(3,0,2ミリモル;
/当量)を加える。得られた赤色の反応液は「[1び液
体窒素を用いて3回脱気し、さらにアルコン置換して室
温でj日間放置する。この反応液を氷水に注入し、クロ
ロホルムにて抽出スる。クロロホルム層は冷希塩酸、水
、炭酸水素すl・リウム、水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去する。
/当量)を加える。得られた赤色の反応液は「[1び液
体窒素を用いて3回脱気し、さらにアルコン置換して室
温でj日間放置する。この反応液を氷水に注入し、クロ
ロホルムにて抽出スる。クロロホルム層は冷希塩酸、水
、炭酸水素すl・リウム、水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去する。
得られた黄色残渣/乙gをエーテルに溶解し不溶物を沖
取し、エーテルで洗浄する。母液を合し、溶媒を減圧留
去する。得られた残渣/2gど7をローバーカラム・サ
イズBを用いて液体クロマトグラフィーを行い、ヘキサ
ン・酢酸エチル(3,3: lA5 )で溶出し、主成
分を含む両分を集めて溶媒を減圧留去して、標題化合物
(9)を100乙f(f3.7%)得2丸S る。 [UI] p + g サθ’ (Q=i/
2θ 、y o o ;i−、JL/A )。
取し、エーテルで洗浄する。母液を合し、溶媒を減圧留
去する。得られた残渣/2gど7をローバーカラム・サ
イズBを用いて液体クロマトグラフィーを行い、ヘキサ
ン・酢酸エチル(3,3: lA5 )で溶出し、主成
分を含む両分を集めて溶媒を減圧留去して、標題化合物
(9)を100乙f(f3.7%)得2丸S る。 [UI] p + g サθ’ (Q=i/
2θ 、y o o ;i−、JL/A )。
上記で得た化合物(9)を薄層クロマトグラフィ−にて
川−スポットを確認する。
川−スポットを確認する。
さらに、得られた一部をエタノールより再結晶すると一
分子のエタノールを含有する黄色針状結晶を得る。”1
)76〜7f°C、[u]D+g3.7±/ス0(c=
10//、クロロホルム) 元素分析: C、、H77NO7S−C,2H,、OH
として計算値(%) : C,3’A9/ iH,10
,N、3.2θ;S 、 733 実測値(%’): C,31A33:H,3,/3;N
、3.37:8.722 特許出願人 塩野義製薬株式会社 〕 代 理 人 弁理士 岩崎 光陽 、11.、・し−
一部 手続ネ市正書(自発) 昭和59年 3月 6日 1、事件の表示 昭和58年特許願第71139号 2、発明の名称 新規な2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−アシル
オキシフェニル)−3−(2−二トロフェニルチオ)プ
ロピオン酸類 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 )l+−一′ 4、代理人 住所 大阪市福島区鷺洲5丁目12番4号 〒553塩
野義製薬株式会社特許部 (電話 06−458−5861) 氏名 弁理士(6703) 岩 崎 光 祠7゛:口
5、補正の対象 発明の詳細な説明の欄 6、補正の内容 1) 第32頁下がら第9行の’Nujnl」を’Nu
jol」と補正する。
分子のエタノールを含有する黄色針状結晶を得る。”1
)76〜7f°C、[u]D+g3.7±/ス0(c=
10//、クロロホルム) 元素分析: C、、H77NO7S−C,2H,、OH
として計算値(%) : C,3’A9/ iH,10
,N、3.2θ;S 、 733 実測値(%’): C,31A33:H,3,/3;N
、3.37:8.722 特許出願人 塩野義製薬株式会社 〕 代 理 人 弁理士 岩崎 光陽 、11.、・し−
一部 手続ネ市正書(自発) 昭和59年 3月 6日 1、事件の表示 昭和58年特許願第71139号 2、発明の名称 新規な2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−アシル
オキシフェニル)−3−(2−二トロフェニルチオ)プ
ロピオン酸類 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 )l+−一′ 4、代理人 住所 大阪市福島区鷺洲5丁目12番4号 〒553塩
野義製薬株式会社特許部 (電話 06−458−5861) 氏名 弁理士(6703) 岩 崎 光 祠7゛:口
5、補正の対象 発明の詳細な説明の欄 6、補正の内容 1) 第32頁下がら第9行の’Nujnl」を’Nu
jol」と補正する。
2) 第33頁下から第2行の1ピオン酸メチル(4)
」を1ピオン酸メチル(9)、と補正する。
」を1ピオン酸メチル(9)、と補正する。
3) 第34頁下がら第5行の「無出板状結晶、を1無
色板状結晶」と補正する。
色板状結晶」と補正する。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 (式中、R2はアシルを、R,2は水素まtこは低級ア
ルキルを表わす。) で表わされる2(S)−ヒドロキシ−1(S)−(グー
アシルオキシフェニル)、−3−(2,−二トロフェニ
ルチオ)プロピオン酸類およびその塩。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7113983A JPS59196863A (ja) | 1983-04-21 | 1983-04-21 | 新規な2(s)−ヒドロキシ−3(s)−(4−アシルオキシフエニル)−3−(2−ニトロフエニルチオ)プロピオン酸類 |
US06/600,405 US4552695A (en) | 1983-04-21 | 1984-04-16 | Process for production of diltiazem hydrochloride |
DE19843415035 DE3415035A1 (de) | 1983-04-21 | 1984-04-19 | Verfahren zur stereospezifischen herstellung von diltiazemhydrochlorid |
GB08410236A GB2139620B (en) | 1983-04-21 | 1984-04-19 | Process for production of diltiazem hydrochloride |
FR8406355A FR2545490A1 (fr) | 1983-04-21 | 1984-04-20 | Procede de production de chlorhydrate de diltiazem en tant que produit antagoniste du calcium |
IT67418/84A IT1178928B (it) | 1983-04-21 | 1984-04-20 | Procedimento pe la produzione di diltiazem cloridrato |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7113983A JPS59196863A (ja) | 1983-04-21 | 1983-04-21 | 新規な2(s)−ヒドロキシ−3(s)−(4−アシルオキシフエニル)−3−(2−ニトロフエニルチオ)プロピオン酸類 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59196863A true JPS59196863A (ja) | 1984-11-08 |
Family
ID=13451950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7113983A Pending JPS59196863A (ja) | 1983-04-21 | 1983-04-21 | 新規な2(s)−ヒドロキシ−3(s)−(4−アシルオキシフエニル)−3−(2−ニトロフエニルチオ)プロピオン酸類 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59196863A (ja) |
-
1983
- 1983-04-21 JP JP7113983A patent/JPS59196863A/ja active Pending
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