JPS59196878A - 塩酸ジルチアゼムの新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は塩酸ジルチアゼムの新規製造法に関する。塩酸
ジルチアセムは式（１）で表わされるベンゾチアゼピン
の誘導体であって、血管拡張剤として。

特に労作性狭心症、陳旧性心筋梗塞における狭心症の改
善に現在使用されている有用な医薬化合物である。

中に不斉中心２ケを有する光学活性化合物であるために
、理論上を挿の光学異性体が存在する。これらグ種の光
学異性体の中、一般名塩酸ジルチアゼムと命名された医
薬として有用な化合物は、該不斉中心の立体配置が（２
Ｓ　、　３　Ｓ’）の異性体であり。

この化合物を立体非特異的に合成した場合、目的（Ｄ（
２Ｓ、　３　Ｓ）の異性体は高々２３係の収率でしか得
られないこと＼なる。ジルチアセムの既知製造法によれ
ば、シルチアセムの２位３位に相当する立体配置を中間
体の段階でンス配置とすることに成功したが、その中間
体はなお光学不活性なラセミ体であって、更に高価なシ
ンコニジン（ｃ　１ｎｃｂｏｎ　ｉ　−（１０）（８）
による光学分割を特徴とする特公昭ゲ９−３６．２．２
／］。従って、既知のシルチアセム製造法にあっては、
この光学分割工程たけで理論」−５０係以下の収率に落
ちてしまう。

この点に鑑み９本発明者らは光学分割を必要としない塩
酸ジルチアセムの製造につき種々検討した結果、全工程
の極く初期の段階で、不斉合成的に光学活性な中間体を
製造することに成功し、不発明を完成した。該光学活性
中間体は、シルチアセムの２ケの不斉炭素を当初からそ
の分子中に保持するので、不発明方法においては、全工
程中のいずれの段階でも光学分割操作を必要としない。

本発明方法の概要を示すと以下のとおりである。

（式中Ｒ７はアシルを表わす） で表わさね、る桂皮アルコールを立体特異的にエホ（式
中Ｒ／は前記と同意義を表わす） で表２つされる絶対配置を有する光学活性エポキノアル
コールとしく第１工程）、これを酸化反応に付して対応
するカルボン酸とした後、エステル化（式中Ｒ７は前記
と同意義を、Ｒ）よ低級アルキルをを表わす） で表イ）されるカルボン酸エステルとしく第２工程）、
これを塩化水素付加反応に付して、一般式：（式）４１
　Ｒ，および弓は前記と同Ｍ義を表わす）で表わされる
絶対配置を有するクロロヒドリン体としく第３工程）、
これを（）−ニトロチオフェノールと反応ぜしめて、一
般式： ［（ （式中Ｒ７および弓は＋ｉｉＪ記と同意義を表わす）で
表イ）されるノーヒドロキシ＼−３−にトロフェニルチ
オ）−３−（アシルオキシフェニル）プロピオン酸エス
テルとしく第≠工程）、これをヒドロキシ保護反応に付
して、一般式： （式中Ｒ７および弓は前記と同意義を表わし、　Ｉ％ヨ
はアルコキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラニル、またはベンノルを表わす）で表わさ′ｉ
するヒドロキシ保護反応体としく第５工程）、これを脱
アンル化９次いでメチル化して、一般丁−■ （式中もおよびＲ３は前記と同意義を表わす）で表わさ
れるメトキシ誘導体としく第６工程）、こｉ％を還元し
て、一般式： ■４ （式中Ｒ，２および馬は前記と同）３義を表イつす）で
表わされるアミノフェニルチオ誘導体としく第７エ程）
、これを閉環反応に付して、一般式：（） （式中Ｒ３は１）上記と同、急義を表わす）で表わされ
るベンゾチアセビン誘導体としく第ど工程）、これをハ
ロケン化ノー（ジメチルアミノ）エチルと反応せしめて
、一般式： ％式％） （式中Ｒ３は前記と同意義を表わす） で表わされるＮ−ジメチルアミンエチルＭ導体としく第
９工程）、これを無水条件酸触媒の存在下にアセチル化
、要すれば塩化水素処理をして塩酸ンルチアセム（１）
とする（第１０工程）ことから成る。

」二記反応二［程において、Ｒ７で表わされるアシルと
は脂肪酸由来のＣ，！−Ｃ，アシル又は芳香環を有する
アシルを意味し、具体的には、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ベンゾイルなど
が例示される。また、］チて表わされる低級アルキルと
は０７〜Ｃ４のアルキルを怠味し。

具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、　５ｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
が例示さね、る。Ｒ６で表わされるアルコキシメチルと
は、上記０７〜ＣＩ！、アルキルの置換したアルコキシ
メチルをｆｉ　Ｉｑ？し、具体的には、メトキシメチル
、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル
、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチルなどが
例示される。

以下に本発明方法各−［程につき、より詳細に説明する
。

第１工程 本工程では原料物質トランス−桂皮アルコール（２）を
Ｖ住持異的にエポキシ化して、光学活性なエポキシアル
コール（ｓ）　、即ち、Ｃ２Ｓ　、３Ｓ）−ノ。

３−エポキシ−３−（≠−アシルオキンフェニル）プロ
パノールとする。本反応は二重結合のエポキシ化を不斉
合成的に行うものであり、不斉誘起剤としてＬ−（＋）
−酒石酸ジエチルを用いる。反応は該不斉誘起剤の存在
丁、テトライソプロポキシ反応溶媒としては、塩化メチ
レン、四塩化炭素などのハロケン化炭化水素系溶媒を用
い９反応温度は一１０′Ｃないし一３０℃の低温で、数
時間〜数十時聞反応を行う。本反応によりシルナアセム
の不斉中心に対応する立体配置を持つ光学活性中間体（
３）が高収率で得られ、以降の反応工程ではいずれの段
階においても、光学分割あるいは不斉誘導か不要となる
。なお、フェニルの置換基アシルオキシ（ＯＲ，）をメ
トキンなどのアルコキシとした場合には９．ペンシル位
が活性化さオｔで、エポキシ化反応が旨く進行しなくな
る。

本工程に使用さｌ、る原料物質（２）は、グーヒｌ−ロ
キシ＆皮アルテヒトもしくは桂皮酸「ｌ　、　Ａ、　Ｐ
ｅａｒｌ〜　Ｓ、　Ｆ、　Ｄａｒｌｉ＋＋ｇ、　Ｊ、　
Ｏｒｇ、　ＣＩ＋ｃｍ、　　２２　ｘ　／　２乙乙、（
／９５７）］をアシル化して、対応する弘−アシルオキ
シ桂皮アルデヒドもしくは桂皮酸として、このアルテヒ
ト部分もしくはカルホン酸部分を公知の方法で還元する
ことにより容易に人手することができる。

第２］二程 本工程ではエポキシアルコール（３）のアルコール部分
−ＣＨ，２０Ｈを酸化してカルボキシＣＯ（］（とじ。

次いでエステル化してカルボン酸エステル（４）とする
。本工程での酸化反応は１通常−級アルコールを酸化し
てカルボン酸とする反応法により行うことができるが９
本発明方法においては、エポキシ基、アシル基などの他
の官能基の存在を考慮して。

特に四酸化ルテニウムまたはその類型試薬を用いる酸化
反応が好ましい１例えば、溶媒として水および四塩化炭
素の二４４］系を用０．メタ過ヨウ素酸もしくは過塩素
酸すトリウムもしくはカリウム（Ｎａ、ＩＯ，、、Ｎａ
（ＪＯ，、ＫＩＯ，、ＫＣｌｌ０．　）を酸素轍源とし
て、触媒量のルテニウム化合物（例えば。

二酸化ルテニウム、四酸化ルテニウム、三塩化ルテニウ
ム）を使用し、更にこのルテニウム化合物の活性を維持
するために充分な量のアセトニトリルを加えて反応を行
う。なお９本反応は弱酸性ないし中性付近（好ましくは
ｐＨ乙〜ｚ、５）で行うのが好ましく９反応途上で炭酸
水素ナトリウムまたは塩酸を適宜加えてｐＨを調節する
。反応時間は通常約１２時間ないし約ｊ日間である。

上記酸化反応により得られるカルボン酸（４）　（Ｒ。

−Ｈ）を次いで′層性によりエステル化する。エステル
化は９例えばンアゾアルカン（ジアゾメタン。

シアゾエクンなど）によるエステル化、あるいは硫酸ジ
アルキル（硫酸ジメチル・硫酸ジエチルなど）によるエ
ステル化などにより行うとよい。

第３工程 本工程では前工程で得たカルホン酸エステル（４）を塩
化水素付加反応に伺して、クロロヒＩ・リン体（５ン、
即ち、２　（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（≠−アシ
ルオキシフェニル）−３−クロロプロピオン酸エステル
とする。反応はカルホン酸エステル（４）のエポキン部
分に塩化水素を反応せしめてエポキシを開裂し、クロロ
ヒドリン体（５）とすることにより行うか、一般にエポ
キシ化合物に塩化水素を付加する反応においては、非極
性溶媒（例えばベンセン）中における反応では立体配置
が保持された（即ち９反応中心での反転が起らない）り
石ロヒＩくリンが、他方、極性溶媒（例えばメタノール
）巾では立体配置の反転したクロロ上１−リンが生成す
る［　Ｃ，Ｃ，Ｔｕｎｇ　＆Ａ、　Ｊ、　５ｐｃｚｉａ
ｌｅ　、　Ｊ、　Ｏｒｇ−ＣＩｅＣｒｎ、　。

２と、２θθ９（／９乙３）］。本発明方法においては
。

所望立体配置のクロロヒドリン体を得るために極性溶媒
中で塩化水素を付加せしめる。極性溶媒としては、アセ
トニトリルなどが好ましく、要すノｔば弱酸性触媒（例
えばピリジン塩酸塩、トリエチ性体が生じるか、クロロ
ヒドリン体（５）はこの段階で精製してもよいし、ある
いは異性体との混合物のま一１次工程反応に供してもよ
い。

第ゲ工程 本−に５ｊでは＋３１工程で得られたりＤロヒドリン体
（５）に（＋−二Ｉ・ロチオフエノールを反応せしめて
。

、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ｇ−アシルオキ
シフェニル）−１−（２−二１−口フェニルチオ）ゾロ
ピオン酸（６）とする。本反応はクロロヒドリン体（５
）の３位クロルとチオフェノールとの置換反応であるが
１本反応においては３位の立体配置が反転して主に３（
Ｓ）体を与える。反応は通常メタノール、エタノール、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、シメ゛チルス
ルポキシドなどの極性溶媒中、適当な塩基（例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム）の存在下に室温で行う。反応
の完了には／〜５日間を要するが、加熱下に行って反応
時間を短縮することもできる。このようにして得られる
ニトロフェニルチオ置換体（６）は、シルチアセムの２
ケの不斉中心に対応する（２Ｓ、３Ｂ　）の立体配置を
有する。

第３一工程 本工程では前工程で得られたニトロフェニルチオｆｉ　
楔体（６）のヒドロキシ基を適当なエーテル系保護基で
保護して、ヒドロキシ保護誘導体（７）とする。

エーテル系保護基としてはアルコキシメチル、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ヘンシルなどが
使用され１反応ｌ、ｔこれら保護基導入のための常法９
例えば、塩化メトキシメチル／ピリジン、メチラール／
五酸化リン／クロロホルム。

テトラヒドロフラン／塩化スルフリル、ジヒト”ロピラ
ン／　ｌ−ルエンスルホン酸／ジクロルメタン。

ハロゲン化（塩化または臭化）ペンシル／酸化銀／ジメ
チルホルムアミドなどによって達成される。

第４工程 本工程においては前工程で得られるヒドロキシ保護誘導
体（７）のアシル基Ｒ７を除去して遊離のフェノールと
した後、メチルを導入してメトキシ誘導体（８）とする
。アシル基Ｒ７の除去は、他方のカルボン酸エステル残
基−ＣＯＯＲ，の併存を考慮して９通常エステルのアル
カリ氷解は使用しない。本発明方法においてはペンシル
アミンでの交換反応を利用する。反応はジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライムなどの
エーテル系＼溶媒中、過剰のペンシルアミンを加え室温
で数時間（７〜１０時間）放置することにより行う。

次いで行う遊離フェノールのメチル化は９通常のフェノ
ールのメチル化方法９例えば、硫酸ジメチルによるメチ
ル化法、ジアゾメタンにまるメチル化法などの常法によ
り達成することができる。

第７エ程 本工程では、メトキシ誘導体（８）のニトロフェニルチ
オ部分におけるニトロ基を還元して、アミノフェニルチ
オ誘導体（９）を得る。この還元反応は。

ニトロ化合物を還元して対応するアミンを得る際に通常
用いられる方法を用いれば良く９例えば。

適当な触媒（白金、パラジウム、ニッケル１［ｍＷなど
）の存在下、水素添加を行う反応や９弱酸または弱アル
カリの存在下、鉄、スス、チタンなどの金属またはその
低原子価状態にある金属の塩類［例えば、塩化第一鉄（
ＦｃＣら）、硫酸第一鉄（Ｆ（ｊＳＤヶ）、塩化第一ス
スＡＳｎＣら）、酸化第一スス（ＳｎＯ）。

三塩化チタン（Ｔ　ｉｃ］い」による還元反応などによ
り達成することができる。例えば５本発明方法における
実施例に開示のごとき反応条件の場合、硫酸第一鉄・７
水和物／水酸化アンモニウム溶液中で加熱流下に反応を
行うと高収率で目的のアミノフェニルチオ誘導体を得る
ことができる。

第ｇ工程 本工程では、アミノフェニルチオａ　導体（８）のエス
テル部分塩を水解して遊離カルボン酸とした後。

閉環反応に付してベンゾチアゼピン誘導体００）を得る
。アルキル基もの除去は通常エステルのアルカリ氷解法
を用いね、ば良く９本発明方法においては。

水可溶性溶媒（アセＩ・ン、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、グライムなど）中で、過剰の塩基（例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を加え、二
層の反応系を攪拌下、室温にて数時間（７〜３０時間）
行う。

次いで行う閉環反応は通常の酸アミド形成反応の方法９
例えば酸ハライド法（クロリド、プロミドなど）、キ酸
エステルを使用する混合酸無水物法またはＤＣＣ（ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）などの脱水剤を使用する
刀ルポシイミド法などが適している。さらに詳しくは、
混合酸無水物法としてはテトラヒドロフラン溶媒中、ハ
ロケン化キ酸エチル（クロルキ酸エチルなど）と適当な
有機塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）を使用す
る反応を、カルボジイミド法としては、テトラヒドロフ
ラン溶媒中、ＤＣＣと／−ヒドロキンベンツトリアゾー
ルを使用する反応が例示さ第１るか、これらの反応で用
いる溶媒は、テトラヒドロフランの他に、ジエチルエー
テル、ジオキサン、クライムなどのエーテル系溶媒また
はベンセン、キシレンなどのベンセン系溶媒などを用い
ても良い３、なお、収率および経済性を考慮すれば、こ
の閉環反応を、テトラヒドロフラン中、クロルキ酸エチ
ルおよびトリエチルアミンを使用する反応が好ましく９
通常反応時間はｊ分〜氾時間９反応温度は０〜ｔ０°Ｃ
で行うが、より好ましくは、室温攪拌下７時間行うのが
よい。また、適当な溶媒「１１（キンレン、テトラヒド
ロフランなと）で加熱還流することによっても、この閉
環反応は達成し得る。

第９工程 本工程においては前工程で得らオ］、るベンソチアセヒ
ンＲ４体（１０）をハロゲン化ノー（ジメチルアミノ）
エチルと反応させるＮ−アルキル化反応に（ＪしてＮ−
ジメチルアミンエチル誘導体（］］）とするが。

この］］Ｎ−アルキル化は通常のアルキル化反応の方法
に従って行えば良く９例えば一旦、ペンツチアセビン誘
導体（１０）を適当なアルカリ金属塩とした後に、この
Ｎ−アルキル化反応を行えば良い。

さらに詳しくは、水素化リチウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、ナトリウムアミド、ブチルリチウムな
どの強塩基を適当な溶剤（シメチルポルムアεド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルポスポア２ドなど）に
溶解した後、ペンツチアセビン誘導体θＯと反応させて
対応するアルカリに付す方法が例示される。この反応に
おいては特にｉｌ：Ｉ　ｕＬのシリカゲルの存在下で本
反応を行うことにより非常な収率増大が達成できる。ま
た、この方法においては９反応温度は３θ〜ｌθ０°Ｃ
２好ましくは４ｔ、５〜７５°Ｃであり２反応時間は３
〜３θ時間で達成することができる。

第１θ工程 本工程においては、前工程で得られたＮ−ジメチルアミ
ノエチル誘導体０］）を無水条件酸触媒の存在下にアセ
チル化してジルチアゼムを得るが、このアセチル化は、
エーテル系保護基Ｒ３をアセチル基と置換する交換反応
を利用する。この反応は。

無水条件、ルイス酸（塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩
化チタン、塩化スス、塩化アンチモンなど）の存在九特
に好ましくは四塩化チタンの存在下ハロゲン化炭化水素
（塩化メチレン、クロロホルムなど）などの溶媒中で当
量〜過剰量のアセチル化剤（塩化アセチルなどのハロケ
ン化アセチルなど）を作用させることにより行う。また
、ルイス酸の存在下アセチル交換反応を行った後、要す
ね。

ば塩化水素処理をして塩酸ジルチアゼム（１）とする。

以上で示されるごとく、不発明方法では、塩酸ジルチア
ゼム合成の全工程中において、いずれの段階でも光学的
分割操作を必要とせす、従って従来法と比較して、高収
率で塩酸ジルチアゼムを製造し得る製造方法であり、ま
た、従来法において光学分割の手段として用いているシ
ンコニジン等の高価な試薬を用い才に、比較的安価な反
応試剤のみを用いて全合成を達成し得る。以上、の点に
おいて９本発明方法は、全く新規であり、かつ産業利用
上非常に有用な製造方法である。

以下に実施例を示して本発明の態様を明らかにする。

実施例 ／）（２８，３Ｓ）−認、３−エポキシ−３−（グーア
セ！・キシフェニル）プロパツール（ＩＩ）：（Ｉ） （ＩＩ） 西経コルベンに窒素気流下、無水塩化メチレン／ｆｍｌ
および弘−アセトキシートランスーシンナεルアルコー
ル（Ｖ）３ｆ’１ｗｊ（，２Ｓリモル）ヲ刀口えて氷冷
する。次いで３．３．２Ｎ−クメンヒドロペルオキシド
−塩化メチレン溶液／、　２　ｙｔｔｌ　（２当量）を
さらに加えて水冷上攪拌する。一方、窒素気流下θ’ｌ
−０２Ｎ−テトライソプロポキシチタン−塩化メチレン
溶液０乙乙乙ｍｌ　（０，／　３ケ当量）と０≠０７Ｎ
−Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル−塩化メチレン溶液０９
ｇｍ１　（０，２当量）を合し、室温にて７時間放置し
て手製１．た溶液を１−記の反応＃液中へ／／３量ずつ
を７０分毎に加える。≠５分後。

飽和フッ化ナトリウム液（フッ化すトリウム、２３ｇを
水’Ａ３ｍ１に溶解）中へ上記反応液を室温にて激しく
攪拌しながら一時に加える。１５分後、さらに食塩／乙
ｆを加えさらに７５分間攪拌する。

生じたセラチン状不溶物を濾過助剤を用いて枦取し、さ
らに塩化メチレンにて洗浄する。」二層の涙液および洗
浄液を合して分液する。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、７８媒を減圧留去する。得られた油状
残渣／、　２　ｇ　ｇに四ル１化炭素を加え黄色不溶物
を枦取し、さらに四塩化炭素で洗浄する。この瀘液およ
０：洗浄液を合し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
ベンセン３　ｍｌに溶解させ、これをローバーカラム・
サイスＢ（メルク社製）に吸着させて液体クロマトグラ
フィーを行い、酢酸エチル・ヘキサン（／：／）で溶出
する（各両分１１ｍ１宛）。薄層クロマトクラフィーで
単−又スポットを示す両分を集めて溶媒を減圧留去する
と無色結晶性残渣の標題化合物（ＩＩ）を３θ９ｍゾ（
７１，３’Ｚ）得る。９．３９−乙／’Ｃ，［ａｌ”　
−２３７±０乙０（（、−／、θ／７．クロロホルム）
一部をエーテルから再結晶すると無色針状結晶を得る。

を、３７ｊ〜乙ＯｆＣ，［σ］　　　−ス３ｊ±Ｚ２゜
（Ｃ：０．３／グ、クロロホルム） 元素分析’　Ｃ／／■Ｊ／、２０１１として潤算値（係
）：Ｃ９乙３．グ５　、　Ｈ、Ｊ−ざ／実測値（餐）−
〇、乙３．３３：Ｈ，タ乙とＴＲスペクトル（Ｎｕｊｏ
／） ”””　ｏｎ　　’　：　３２’ＩＯ，／７！；３　、
／ＡＯｆ、／３９４１゜１□ｎａｘ ／３１０゜ ＮＭＲスヘクｌ−ＪＬ、（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３０Ｄ＝９
　：　／　１Ｆ）７３θ（ｄ　、　Ｊ　＝９Ｈｚ　、２
Ｈ）　、　７θ３　（ｄ　、　Ｊ−９Ｈｚ　。

、２Ｈ）、３．５’３（ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝／３．３
Ｈｚ、１Ｋ）、３ざざ（ｄ　、　Ｊ−３Ｈｚ　、　／）
Ｉ　）　、３．７２＜ｑ　、　Ｊ＝１１．３Ｈｒ、　、
Ｊ　＝／３．３Ｈｚ、／Ｈ）、３．／Ｊ’（ｍ、／Ｈ）
、、２．２７（Ｓ、３Ｈ）。

、２）（２Ｂ　、３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（≠
＝アセトキシフェニル）プロピオン酸（ＩＩＴ）と（２
Ｒ，３Ｓ）−ノ、３−エポキシ−３−（ゲーアセトキシ
フェニル）プロピオン酸メチル（ＩＶ）　：（１■） （■） （ＩＶ） 内容積／ｌの反応器中にメタ過ヨウ素酸ナトリウム２０
．／／２９　（９１ＡＯ３ミリモル；３当量）に水２７
３　ｍｌを加えて加温溶解し、室温まで冷却（ｐＨ，３
，９）。この溶液に攪拌下、炭酸水素ナトリウムタ３２
／Ｉ（６３３グミリモル）を少しずつ加える（白色塩が
析出）。直にアセトニトリル／了氾＋ｙｌ　、四塩化炭
素／　Ｉ　、２　ｍｌを加えて攪拌し、二酸化ＪＬｔテ
ニウム９／ダ（０４了≠ミリモル：ｏ、ｏ、：ｚ当量）
を加え、内温を２〜３°Ｃに保ちながら（２Ｓ。

３Ｓ）−記、３−エポキシ−３−（≠−アセトキンフェ
ニル）プロパツール（ＩＩＭ、５２θダ（３／、３３ミ
リモル）を加える。反応液をｐＨ乙〜Ｉ）３に保つため
、炭酸水素ナトリウム乙０２θ！（７／、７Ｅリモル）
または／、　２　Ｎ塩酸２／乙ｍｌ　（２乙εリモル）
を適時加える。２０時間経過後の反応途中でメタ過ヨウ
素ナトリウムｉ３．ａｉｙ（乙２７εリモル；氾当量）
、二酸化ルテニウム／乙９ｍｙ（θθｑ当量）を加える
。全反応時間として≠３時間後、イソプロパツール／り
３　ｎｔｌを加えて２θ分間攪拌し９反応混合物を戸数
して、戸数物を水およびクロロポルムで洗浄する。炉液
および洗浄液を合して分液し、水層をクロロホルムで抽
出する。有機層を、水洗して無水硫酸マグネシウムで乾
燥させて、溶媒を減圧留去して、灰色結晶性残渣３１１
ＱＩηを得る。水層および水洗液を合して水を加え、さ
らにシュウ酸／７０９ＣＯ，／３３モル）を少量ずつ加
えてｐＨ７とし、クロロホルム＼／２０ゴを用いて３回
抽出する。このクロロポルムエキスは冷食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トリエチルア
ミン’Ａ　’ｌ　ｎｒｌ　（／　当量）を加え、溶媒を
減圧留去する。得られた油状残渣／、２０３ｇにジメチ
ルホルムア２１〜乙４ｔｍｌおよび粉末状の炭酸水素ナ
トリウム／　０．　Ｖ　ＩＡ　！　ＣＩ２１Ａ２７ミリ
モル；３．９乙当量）を加えて１時間攪拌し。

硫酸ジメチルｊ夕ｍｌ　（３ｇ、　／ミリモル；／ｇ５
当里）を加える。２時間後９反応混合物を氷水乙ａＯｍ
ｌに注入し８種核を加えて攪拌し、析出晶を枦取し、水
洗する。戸数した結晶をジエチルエーテルに溶解し、氷
水で洗浄する。有機層を無水硫酸マク宥、シウムで乾燥
させ、溶媒を減圧留去して結晶性残渣５１ｇ１ｙを得る
。この残渣をエーテル−ヘキサンから再結晶して、（，
２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（ｇ−アセｌ−
キシフェニル）プロピオン酸メチル（■）を無色針状の
第一結晶としノー、０ −ＣＩＡ、：１２’ｌ−’ｊ’ｚ得・る。望、乙７．３
〜乙Ｊ’Ｃ，［ｆｆｌ。

−）３ｇ、弘士７．乙０ＣＣ＝／、／３θ、クロロホル
ム）。一部を更に同溶媒系で再結晶すると５１ｎＰ’乙
７〜乙ざ＋２３３ °Ｃ９［α］　　　　−／ｌＡ０．７±／ざ°Ｃ（Ｃ＝
／、００了、クロロポルム）を示す。

元素分析”　／！”／、２０ｔとして。

計算値（％）：Ｃ９乙／、Ｑ／、Ｈ，！；、１２実側値
優）：Ｃ１６０７弘ｉ　Ｈ，、ｊ　／ざＩＲスペクトル Ｎｕ、ｉｏβｃｙｎ　　’　：　　／７乙θ、／７３θ
、ｌ乙１０　、／３９９゜１□ｌｌａ　Ｘ ＮＭＲスヘクトＪｌ／　（ＣＤＣ７１３ｔ　ＰＰ”　）
７３３（ｄ　、Ｊ＝５’Ｈｚ、、２Ｈ）、７．０ｇ（ｄ
、Ｊ＝９Ｈ７，。

、２Ｈ）、４４／θ（’ｒ　Ｊ＝　２Ｈｚ、／　Ｈ）−
３７３（ｓ＊　３Ｂ）　。

３弘ｆ（ｄｓＪ＝２Ｈｚｓ／Ｈ）ｓ−２３（７（ｓｙ３
Ｈ）−１−記の再結晶母液を再処理して、第２結晶とし
て標題化合物（ＩＶ）　４’　／θ■を得る。を、乙乙
〜乙７ｆＣ一方１反応液を氷水に注入し、析出品を１取
した？ｐ液および洗浄水液を合し、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗し、無水硫酸マクネシウムで乾燥させ
、溶媒を減圧留去して結晶性残溜１０ざ７ｇを得る。こ
れをエーテル−ヘキサンから再結晶し。

標題化合物頭２ｆ３ｍ！ｊを得る。融点乙７〜乙ざ゛Ｃ
８再結晶して生じた各母液を合して得た減圧留去残渣／
、２２ｆ！をローバーカラム・−リーイスＢ２本を用い
て、ベンセン：アセトン（３０：／）の溶媒で液体クロ
マ１−グラフィーに４１し、主成分を集めエーテル−ヘ
キサンで再結晶し、標題化合物（■）７θ９〜を得る。

ｆｆ１７Ｊ、乙７５〜乙ど°Ｃ，［α］　Ｄ　−／３７
３±／乙０（Ｃ二／１０グ、クロロホルム）。

再結晶で得た標題化合物（ＩＶ） １、ｔ９９／ダ（収率４乙３循） クロマ）・グラフィーで得た標題化合物（ＩＶ）３＞２
Ｃ８）−ヒドロキシ−３（Ｒ）　−（グーアセトキシフ
ェニル）−３−クロロプロピオン酸メチル（’Ｖ） （ＩＶ） δ０ＯＣＨ。

（Ｖ）　　　　　　　　　　　ｆｆ’）窒素気流下にお
いて、ピリジン塩酸塩／、　３３０ｆ　（／３．’Ａｉ
　’ＪモＪＩ／；　３当ｉｕ）と（，２Ｒ，３８）＝２
，３−エポキシ−３−（％−アセトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチル（ＩＶ）１０５乙！　（’Ａｌ１７ミリ
モル）とをアセトニトリル／り３ｍ１ｒＩ４に溶解する
。乙時間後、この溶解液に、２／Ｎ塩化水素・アセトニ
トリル液Ｏ乙θグｍｌ　（０，、：ｌざｔ当量）を加え
て室温で３日間放置した後、−２，／Ｎ塩化水素（０２
当量）をそれぞれ各２時間月毎に該溶液に加える。

さらに２時間後９反応液を氷水中にｔＪ−Ｅ人し、クロ
ロホルムで抽出する。クロロポルム層は希爪１酸。

氷水、炭酸水素ナトリウムおよび氷水で順次洗浄した後
、無水硫酸マクネシウムで乾燥後、溶傳を減圧上留去し
て結晶性残渣（／２乙７９）として。

クロリド体（Ｖ）および（Ｖ’）の混合物を得る。

（Ｖ）および（Ｖ′）は精製することなく次反応にイ」
ず。

ヴ）、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（グーアセト
キシフェニル）−３−（２−二トロフェニル−ｆ−Ａ−
）プロピオン酸メチル（Ｗ） （以下余白） ｃｏｏｃＨ。

（Ｖ）　　　　　　　　　　（Ｖ’） ■１ （Ｖｆ） 」二層反応で得たクロリド体（■）および（Ｖ′）の粗
混合物／２乙７９　（ＩＩｔ７ミリモル）と０−二１−
口チオフエノールｉ、ｏｑｏｙ（６７ξリモル；／ｊ当
量）とを反応溶器中で減圧乾燥し、アルゴン置換した後
、アセトニトリル２２．　／　ｔｎｌを加え溶解する。

液体窒素を用い脱気を３回行い、アルゴン置換後、トリ
エチルアミンＯ９乙、２．３ｍ１Ｃ’Ａ’１７Ｆ、リモ
ル：ｌ当量）を該溶解液に加える。得られた赤色反応液
は液体窒素を用い３回脱気し、さらにアルゴン置換して
室温で３１」間装置した後９反応液ｆｘ　氷水３−θｙ
ｒｒｌに注入し、クロロポルムにて抽出−Ｊ−る。クロ
ロホルム層は、冷冷塩酸、水、炭酸水素す１ヘリウム、
水で順次洗浄後、無水硫酸マクネノウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去する。得られた黄色式ｆ５．２．１ｌ−
Ｏｆ／をエタノール／　３７と処理し。

不溶物を瀘取し、さらに不溶物をエタノールで洗浄して
、この炉液および洗浄液を合併し、溶媒を減圧留去した
後、エタノール乙ｙｔｌを加え溶解して種核を加え室温
にて放置する。析出した結晶を加数して、−分子のエタ
ノールを結晶溶媒として含む標題化合物／、θ７９！　
（３！２％　）を黄色ブ、２ｊ、、ｔ リスム状結晶として得る。苧、７３〜７４℃ｉ　Ｌσ」
ゎニーｇ、：ｚ３±Ａ２°（Ｃ−／θ／θ、クロロホル
ム）上記母液を同様に処理して、第２結晶として標題化
合物Ｘ６Ｉｌｌ！　（３，ｇ係）を得る。−１）、７．
２．、！ｉ〜７３°Ｃ 第２結晶を瀘取した母液乙４１９ｍｇをローバーカラム
、サイスＢ（メルク社製）をユ本用いて・液体クロマト
グラフィーに付し、ベンセン・アセトン（ｉｓ：ｉ）で
溶出し、主成分を含む両分を集め、溶媒を減圧留去する
。得られた残渣をエタノールから再結晶すると一分子の
エタノールを含有する黄色ブリスム状結晶の標題化合物
≠２ｍｇ（２，／係）ヲ得ル。ｍｐ、　７ｓ　〜７７乙
ｓ　　［σｌ　’、：”　＋ｇ、；ｔ、ｑ±／１０（（
コーｉ、ｏ’ｙｉ、クロロホルム）この結晶の一部をエ
タノールから再結晶して一分子のエタノールを含有する
黄色針状結晶を得る。

Ｉす）、　７乙”に　　、　　ｌ−θ・］Ｄ　　＋び３
±／、　３°　（ｃ、＝０．９１Ａ３゜クロロホルム） 元素分析：　Ｃ７，Ｈ，７ＮＯ７Ｓ−Ｃ，Ｈ，ＯＨとし
て計算値（’り）：　Ｃ、、！；ｌＡ９／　、Ｉ（、夕
３ＱＨＮ、３．．２０；Ｓ　、　７３３ 実測値（係）：ＣＪ４４乙３　ｉ　Ｉ−Ｉ　、夕０２；
Ｎ、３．３３：Ｓ、７１０ １、Ｒスペクトル ”””ｏｎ　’：３４’７０＋３２’１ｌ（Ｌ／７３’
Ａ＊／７３９＊ν１ｌｌａＸ ／７／９　、／３９０　、／３乙５．／３／２．／３０
２゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３．　ＣＤ３０
Ｄ　　４Ｌ：Ｏｊ。

ＰＰｍ）： ｇ／〜７０（、ｆＨ）、、！；０３（ｄ　、Ｊ＝−ｔ■
（ｚ　、／Ｈ）、グ乙３（（１，Ｊ＝１１．Ｈ７，／Ｈ
）、３．６３（Ｓ、３Ｈ）、、２．．２３（Ｓ、３Ｈ）
。

／、／３（ｔ、ＪニアＨ２、３Ｈ） 母液をローバーカラムで液体クロマトクラフィーを行っ
た際、標題化合物（■）が溶出した後の両分から副生物
として次式で示す２（Ｓ）−ヒドロキン−３（Ｒ）−（
グーアセトキシフェニル）−３−（２−二トロフェニル
チオ）プロピオン酸メチル（■′）を主成分とする油状
物を／≠６＋７１！７　（ｇ３％）得る。

」−記］二程から。

第１結晶：／θ７９ｙ（３夕２係） 第２結晶：　　６乙ｔ１ｇ（３≠係） 合計　　／、／ｆ７ＩＣ収率乙θ７ｃＩ））（以下余白
） ■ 罰） ３）、２（Ｓ）−メトキシメチルオキシ−３（Ｓ）−Ｃ
グーアセトキシフェニル）−３−（，２−二ｌ・ロフェ
ニルチオ）プロピオン酸メチル（■）：（ＶＩ） 一分子ノエタノールを結晶溶媒として含有する２（Ｓ）
−ヒドロキシ−３（８）−（グーアセ！・キシフェニル
）−３−Ｃ２−ニトロフェニルチオ）プロピオン酸メチ
ル（■）／、　０４１４１９　（２，３９ｉリモル）を
無水クロロホルム／２ｍｌに溶解、常圧でクロロホルム
を留去し、得られた残渣を減圧乾燥する。この操作をも
う一度くり返し、得られた残渣をｍ水りロロホルム７　
ｙｔｌとメチラール２２９ｍ１（２ｚムへリモル、／／
当量）に溶解する。この溶液を五酸化燐／、２ｇざ９Ｃ
９０７ｊリモル、３と当量）と無水クロロポルム３ｍｌ
とからなる懸濁液中へ攪拌下に加え、クロロポルム３　
ｍｌで３回洗浄する。室温で２．３時間攪拌後１反応混
合物の上澄液を冷炭酸水素ナトリウム液へ注入し、クロ
ロホルム抽出する。クロロホルム層を氷水で洗浄し。

無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去する。

得られた結晶性残渣をメタノールより再結晶し黄色針状
結晶の標題化合物を９乙７ｎＶＣ９３係）得る。を、／
／３〜／／ｌ、、、！；°、［α］Ｄ−１痺ど５±０９
°（Ｃ二０．９１３．’）ロロホルム）。一部をメタノ
、２μ 一ルより再結晶すると１ｎＩ）、　／　／７−／　／♂
汐”ｃ　ｔ　［α］Ｄ十〇β１−０９°＜ｃ−ｉ、ｏｉ
♂、クロロホルム）となる。

元素分析：Ｃユ。Ｈ，２７Ｎｏ、Ｓとして計算値（％）
　：　Ｃ，３！；、／７．Ｉ■、婦ヌ；Ｎ、３ユ／：Ｓ
、７３乙 実測値（係）：Ｃ，５ｊ０．２：、Ｈ，ｌＡｆ乙：Ｎ、
３．２７：ｓ　、　７．：ｚｆ ＩＲスペクトル ｖ””’ｏｎ−’／７ｔｌ−Ｏｓ／３９．Ｌ／、！；ｌ
＞７＊／３／２ｍ１１１＋１ ／ｊ０２゜ ＮＭＩ似ベクトル（ＣＤＣらけり と／〜７θ（ざＨ）、４４ｆざ（ｄ、　、　Ｊ−乙Ｈｚ
　、／Ｈ）、’Ａ７３（ｄ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ　、　／
Ｈ）　、鼾ノ（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、／Ｈ）。

’Ａ３／（ｄ、Ｊ−、、乙Ｈｚ、／ＩＩ）、３乙θ（ｓ
、３Ｈ）、３．／３（ｓ、３Ｈ）、２．．２７（ｓ、３
Ｈ）乙）−ａ）２（ｓ）−メトキシメチルオキシ−３（
ｓ）−（クーヒドロキシフェニル）−３−（２−二トロ
フェニルチオ）プロピオン酸メチル（Ｍｌｌ）　：■（ （■） （■） ２（ｂ）−メトキシメチルオキシ−３（Ｓ）−（グーア
セ１−キシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ
）プロピオン酸メチル（■）７θ、：ｚｏｙｃ／　１．
　／　２２リモル）をテトラヒドロフラン／２０ｍ１に
溶解し、ペンジルアミンタ３０ｍｌ（ｌＡｇ４２２９モ
ル、３当量）を加え３０°Ｃの恒温槽につけ加温する。

２日夜１反応液を氷水塩酸中へ注入しテ、クロロホルト
抽出する。クロロホルム７％　含水で充分水洗し、無水
硫酸マクネシウムで乾燥、溶妙を減圧留去すると７分子
のベンジルアセトアミドを含有する標題化合物’１１７
３！（１０３ｔＩ））が黄色油状物として得らオ］る。

［α］　Ｉ）　　＋２．２弘±０乙０（ｃ＝０．９７ｇ
、クロロホルム）この内／、乙２ｇをローバーカラム・
サイズＢ（メルク社製）を用い液体クロマトグラフィー
を行いベンゼン・アセトン（５：／）で溶出し、主成Ｃ
＝　／、　０７７　、クロロホルム）乙）１．）、２（
ｓ）−メトキシメチルオキシ−３（ｓ）−（クーメトキ
シフェニル）−３−（２−ニトロ７■ （■） 土 ■（ （■） 一分子のベンジルアセトアミド メトキシメチルオキシ−３（ｓ）−（ｇ−ヒドロキンフ
ェニル）−３−Ｃ２−ニトロフェニルチオ）プロピオン
酸メチル（■）Ｚｌ乙／９（３．３乙ミリモル）をメタ
ノール、２　０　ｖｔｌに溶解し，ジアゾメタン・エー
テル溶液を加え，／≠ｊ時間後．溶媒を減圧留去する。

この油状物の残渣に水／乙ｒｎｌを加え，加温してよく
ほぐし氷冷し，上澄みを傾斜法テ除く。この操作を更に
２回行い，残渣にアルコール２　３　ｍｌを加え加温溶
解し，水ｌθｍｌを加え。

種核を入れ放置する。途中，更に水２　３．　／　ｍｌ
を加え結晶を十分に析出させてから氷冷する。析出結晶
を瀘取すると標題化合物／．２１７ｆ（９１１−４）が
黄色針状結晶として得られる。”Ｐ．３７−１．、０℃
。

これを更に含水アルコールより再結晶すると望。

乙グ５ー乙乙°Ｃの黄色針状又は柱状の結晶が７．２グ
θ！　（　９　０．乙ｅｌ））得られる。［、１２］Ｄ
＋３乙９十θ♂０（ｃ＝／．θθθ，クロロホルム） 元素分析：　Ｃ，Ｈ．２７Ｎｏ７Ｓとして計算値（幅）
：Ｃ，３乙０／’：Ｈ．Ｊ２０：Ｎ，３．≠ｔ；Ｓ，７
ｇ７ 実測値（循）：Ｃ，ｓｓｇ７コＨ，３／７：Ｎ，３乙グ
逼ｓ７９９ ＩＲスペクトル Ｎ＋””　ｃｔｎ　’　：　／７３１１，　／７／２　
ｍ　／乙θ？　、　／３−９２　。

νＩＩＩ＋ＡＸ １５乙３，／３１０ ＮＭＲスヘ’）　）　ル（　ＣＤＣＡ３ＰＰｍ　）Ｊ−
６．５Ｈｚ　　−　／Ｈ）−　３．７７　（　　”　　
＊　３Ｈ）−３．３１　（　”　　−　３Ｈ　）−３、
／Ｉ（ｓ　、３Ｈ） ７）、２（Ｓ）−メトキシメチルオキシ−３（ｓ）−（
≠ーメトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）プロピオン酸メチル（Ｘ）　：（Ｋ） ■ （Ｘ） 硫酸第一鉄・７水和物、ｔ２／９！（／どＪ’２リモル
７２当量）を水／Ｚ乙ゴに溶解し、／Ｎ−水酸化アンモ
ニウム／　ｇ、　Ｉ　ｍｌ　（／　ｇにミリモル）ヲ加
えて生成する青色の懸濁液へ、　２　（Ｓ）−メトキシ
メチルオキシ−３（Ｓ）−（≠−メトキシフェニル）−
３−（２−二トロフェニルチオ）フロピオン酸メチル（
ＩＫ）、ｒ３／ｉダ（）、θグミリモル）をメタノール
３　’Ａ　２　ｍｌに溶解して、加え還流する。還流７
０分後より濃水酸化アンモニウムを５分毎に加える。２
時間２θ分で濃水酸化アンモニウムを３ｉ　１Ａ　ｍｌ
使用する。反応混合物を室温迄冷却し、酢酸エチル２３
；　ｍｌを加え、無機物を瀘取、酢酸エチルで洗浄する
。Ｐ液、洗浄液を合併し、酢酸エチルで抽出９有機層を
水洗し、無水硫酸マクネンウムで乾燥、溶媒を減圧留去
すると薄層クロマトクラフィーで殆んど単一のスポラＩ
・を示ず結晶の画題化合物が７≠９　ｔｒｙ　（９７３
％　）得らｆ’Ｌる。

［α］Ｄ　＋２９３±３．　ａ　０（ｃ　＝０．９９θ
、クロロポルム）これを含水アルコールより再結晶する
とを。

７４ｔ、３−７３″Ｃの結晶が得られる。［ａ］Ｄ＋３
０ｔｔ±３、グ０（Ｃ二／、０００．クロロホルム）元
素分析：　Ｃ，Ｈ，２３ＮＯ昶として言十算イ直（係）
：Ｃ９６０弘乙るＨ９乙、／グ、Ｎ、３７／：Ｓ、ｇ、
３０ 実測値（係）：Ｃ４乙０．３１１Ｌ；Ｈ，乙θ乙ｉ　Ｎ
　、　３．乙５：Ｓ、ｇ、’Ａ２ ＩＲスペクトル ＮｕｊＯ／、　　−／　。

ν１ＩｌａＸ　　　　’ノｒ　　　　　、３４’ｒヂ４
０　、３３７０　、３３　乙０　、　　／７３３゜／乙
０３．／３／３ ＮＭＲスベ’）トＪｌ／　（ＣＤＣＡ　３　Ｗ”　）７
３−ｇ３（ｆＨ）、４４’７３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、／Ｈ
）、！、Ａ。

（ｄ、Ｊ　＝７Ｈｚ、／Ｈ）、４ｔ、３ざ（ｓ、、２Ｈ
）　、３．７３（ｓ　、３Ｈ）、３．３２（Ｓ、３Ｈ’
）、３．２３（Ｓ　、３Ｈ）、ｒ）、）、２（ｓ）−メ
トキシメチルオキシ−３（ｓ）−（弘−メトキシフェニ
ル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（
Ｘ［）： （Ｘ） 土 （Ｘ［） 前工程で得られた粗製の２（Ｓ）−メトキシメチルオキ
シ−３（Ｓ）−（ｌＡ−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸メチル（Ｘ）７≠
９　’ｕｌ　（／、　９　ｇ　’ｉリモル）をテトラヒ
ドロフラン／ｌＡ≠ｍｌに溶解し、これに／、　３　Ｎ
水酸化ナトリウム６０３ｍ１（７９Ｅリモル、を当量）
を加え、得られる２層の反応液を室温で攪拌する。

／７３時間後、水冷攪拌下、　０．　／　Ｎ塩酸Ｊ’　
／　ｙｔｉ　（、￥／ミリモル）をゆっくり加え、析出
結晶を戸数、水洗、乾燥すると標題化合物が乙３／ノη
（９／り係）得られる。〜）、／３に一／、！；ｆ°ｃ
　　１α」ガ°０」−３９，２，３±７．５°（ｃ　＝
０．、！；７’Ａ、エタノール）。一部を含水エタノー
ルより再結晶するとｍｐ、１６０．３−／乙２℃の無色
針状結晶が得られる。［α］。−１−に０．Ｙ７±ｇ９
°（ｃ＝０．３θ７．エタノール）元素分析’　”／Ｉ
Ｈ，２／ＮＯ，ｆＳとして計算値（係）：Ｃ，５？≠９
ｉｎ、、ｉ乙ムＮ、３ざｊ；Ｓ、ｆ７２ 実測値（％）　：　Ｃ，３９，３０：Ｈ，！；Ｊ／、Ｎ
、３７１．；Ｓ、と６３ ＩＲスペクトル Ｎｕｊｏｌ　−ハ シ１□１３．ＸＣ１〃、３グ３ｇ、３３７θ、３３乙θ
、／７３２゜／乙０２．／３１乙 ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（４３：ＣＤ３０Ｄ　　ψ汐：
ｉ、ｖｖｍ＞７３〜乙３（Ｊ’Ｈ’）、１１．７３（ｄ
　、Ｊ＝７Ｈ７、ＩＨ）、≠５ｇ（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、’１．’１３（Ｓ、、２Ｈ’）、３．７３（Ｓ。

３Ｎ）、３．２０（Ｓ、３Ｈ’） Ｊ”）−１，）（，２Ｓ　、　３　Ｓ　）−シヒ１〜ロ
ー３−メ１〜キシメチルオキシ−，２−（ｇ−メトキシ
フェニル）−−１ （Ｘ［） 上 （■） ２（Ｓ）−メトキシメチルオキシ−３（Ｓ）−（ｇ−メ
トキシフェニル）−３−Ｃ２−アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸ＣＭ）３０ノｎｇ（０，１３１ミリモル）を
トリエチルアミン・テトラヒドロフラン溶７＆　（１−
リエチルアεン９７１ｎｇをテトラヒドロフラン 量）に溶解し，室温攪拌下，クロルキ酸エチル・テトラ
ヒドロフラン溶液（クロルキ酸エチル／／ＩＡ２確をテ
）・ラヒＩ・ロフランで／　Ｏ　ｍｌに希釈したもの）
／３了ｙｎｔを加えると直ちにトリエチルアミン加酸塩
が析出する。／時間後，クロロポルムを加え。

水冷塩酸に注入し，クロロホルム抽出する。クロロホル
ム層を水，炭酸水素すトリウム水，水で順次洗浄し，無
水硫酸マグネシウムにて乾燥，醍媒を減圧留去する。得
ら１１た残流ＩＡ９　ＩＪｕニアをヘキサンにてよくほ
ぐし上澄液を除去し，標題化合物がグｊ、！３ ｗｇ　（　９７７係）得られる。望．／ノ／．３ー／評
°Ｃ，「σ」。

＋乙Ｚ３±．２３°（Ｃ−θ．ｌ／ー乙乙，エタノール
）エタノールより再結晶すると”Ｐ．　／２３−１２６
３°Ｃの無色針状結晶が得られる。［ａ］Ｄ＋７２．Ｉ
±／．／’（ｃ＝／．０／２。

エタノール） 元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ，ＮＳとして計算値（係
）二〇，乙，２Ｊ９　；　Ｈ　、　、＋ｓψ：Ｎ，≠０
乙；Ｓ　、　９．２ｇ 実測値（幅）−〇，６２．１１−９　ｉ　Ｈ，　、５：
≠０；Ｎ，ＩＡＯざ；Ｓ　、　９．２３ ＩＲ　スペクトル ””’　ｏｎ　　’：　　３ＱＡＯ，／７０３．／ＡＯ
Ｉｘ／３；１２。

′１□ｌａ，Ｘ １５ｇ？　、　／３１０ ＮＭＲスヘ’）　ｌ・Ｊｌ／　（　Ｃｌ）Ｃ７１３Ｐｌ
””）７ｇ〜乙乙（ざＨ）、Ｊｒ２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｙ．
、ＩＨ）、ゲ、り７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＩＨ）、ｌＩ−
４Ｚ７ＣＳ．２Ｈ’）、３．７２ＣＳ。

３Ｈ）、３．２２（Ｓ，ｌ） ９）（、２Ｓ，３Ｓ）−ジヒドロ−３−［、２−（ジメ
チルアミノ）エチルヨー３−メトキシメチルオキシ−、
２−ＣｔＡ−メトキシフェニル’）−１３−ベンツｆ　
７　Ａｉ　Ｌ’　：／　−　’Ａ　（　！；　Ｉ（　）
　−オｌ：／　（ＸＴＩＩ　）（以下余白） （■） 十 （ＸＩＨ） （２８．３Ｓ　）−ジヒドロ−３−メトキシメチルオキ
シ−２−（１１−メトキシフェニル）−／：５−ベンゾ
チアセピンーグ（３Ｈ）−オン（Ｘｌ（）７００り（２
ｏ３ミリモル）に、３０°Ｃにて７０時間減圧乾燥処理
したクロマト用シリカケル（ワコーケルｏ　−　、：ｌ
　Ｏθ）３３θダを加え，さらに真空ボンブにて乾燥さ
せてアルコン置換した後、無水ジメルスルホキシト７ゴ
を加え、さらに５．５係油性水素化ナトリウム／　２４
１％’　（２，ｇ　’Ａ　ｉリモル、／り当敏）を加え
て、アルコン気流下、室温にて３０分間攪拌する。次い
で、塩化ニー（シメチルアε））エチル０．３　／　３
　ｍｌ　（／≠当量）を無水エーテル０≠２３　ノｒ／
、に溶解させた溶液を、上記反応液に加え、３０°Ｃの
旧温槽につけながら攪拌する。夕、、５′時間後２反応
混合物にベンゼン／θｙｎｉを加えて希釈し、シリカケ
ルを沖去し、ベンセン／　３　ｍｌを用いて洗浄する。

Ｐ液に更にベンセン２３　ｔｎｌを加え３回水洗した後
、ベンセン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒
を減圧留去する。得られた油状残置９３　ｆｍｌを９０
係メタノールスθｙｒｒｌに溶解し、ｎ−ヘキサン２０
　ｍｌで２回洗浄し、ヘキサン層を９０係メタノール２
０　ｍｌで氾回抽出し、メタノール層を減圧濃縮して水
を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。有機溶媒層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、溶媒を減圧
留去して無色油状の標題化合物７ｇ９ｍ１ｊＣ９３，３
’ｌｙ）を得る。　［ａ］渭”十／／乙ン±／、乙″′
（（：＝＝０．９了乙、クロロホルム） ＩＲスペクトル 、ＣＨＣ／ｌ３ｏｒ、−／、／乙７弘、／乙／／　、　
／、！；１３　、　／３−／：１ｎａｘ ＮＭＩＲスヘクトル（Ｃ］）Ｃ１３Ｐｒｌｌｌ）７ｉ〜
乙ざ（ｆＨ）、≠９７（ｄ、Ｊニア５Ｈｚ　、／Ｈ）、
≠≠７（ｓ　ｐ　２Ｈ）　、４ｔ３７　（ｄ　、　Ｊ−
７３Ｈｚ　−／　Ｈ）　、３．Ｋ　Ｏ（Ｓ５−３ｉ　、
３．２２（Ｓ　、　３Ｈ）・２２７（Ｓ・乙１１）１０
）　３−［２−（ジメチルアミノ）エチノ［―。

３−ジヒドロ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−，２（ｓ）　−
（ｌＡ−メトキシフェニル）−／：ｊ−ベンゾチアゼピ
ンーグ（３Ｈ）−オン・アセテート・塩酸塩（ＸＩＶ）
［塩酸シルチアセム］ （ＸｉＩｌ） ↓ （ＸＩ’＋７） （２Ｓ、３Ｓ）−ジヒドロ−！；−１２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−３−メトキシメチルオキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−１３−ベンゾチアゼピン−ＩＡ
（５１Ｅ（）オン（閃１１）／ＩＡ≠■（０、３１１４
２９モル）を窒素気流下、無水塩化メチレン乙θ、５′
πｌに溶解し、０．２１１−ＩＮ−四塩化チタン−ＭＡ
　化メチレン／、　３　’ｌπｌ（０，３１ｉリモル、
／／当、ａｋ　）と０９７３Ｎ−塩化アセチル−塩化メ
チレン浴液／、　０７ｍｌ　（／、θグミリモル、３当
量）の混液へ攪拌しなから７０分を要し滴下、その後無
水塩化メチレン２ｍｌで洗浄する。３時間≠θ分室温で
攪拌を続けた後９反応液を炭酸水素ナトリウムを含む氷
水へ注入する。析出している不溶物をセライトを用いて
ｐ取、クロロホルムで洗浄後、クロロホルムで抽出し、
有機層を水で２回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥
、溶媒を減圧留去する。得らｌ、た結晶性残渣／　３２
　Ｉｒｅヘエーテル９　ｍｌを加え不溶物を除き脱色炭
を加え脱色し、溶媒を減圧留去する。得られた無色結晶
性成ｉ　／　２３．．５ｑをイソプロピルエーテル／　
４１　ｙｎｌに溶解し、　０．’／−７３Ｎ−塩化水素
−メタノール溶液０．　Ｉ！！；９　ｙｎｌを加え。

析出した結晶を瀘取、イソプロピルエーテルで洗浄す・
ると薄層クロマトグラフィーで殆んど単一のスポットを
示す標題化合物が無色微針状結晶として／３０乙ｙｔｑ
）（ｇ３．７％）得られる。’Ｐ、、２０７〜、；ｕｏ
、ｓｏ、［α］Ｄ　＋９１．θ±／、１１０（ｃ＝０．
９７θ。

メタノール）これをエタノール・イソプロパツールより
再結晶すると無色微針状結晶をｌノ弘り（７３／係）得
る。望、２θ７ｊ〜２／２°、［α］Ｄ　＋９と３±／
グ０（ｃ−／、００２．メタノ−火）。水晶の物理恒数
は別途合成の塩酸ジルチアセム（Ｄ　標品に一致する。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社 手続ネ市正書（自発） 昭和５９年　３月　６日 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第７１１４０号 ２、発明の名称 塩酸ジルチアゼムの新規製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号　〒５５３塩野
義製薬株式会社特許部 （電話　０６−４５８−５８６１） ５補正の対象 明細書の特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄。

乙補正の内容 （１）特許請求の範囲の欄を別紙の通り補正する。

（２）　　兎３３頁第１行の式を次の様に補正する。

［ （３）第グ／頁第乙行の「苧、／／３〜／／乙３°」を
（”ｔ）、／／ｓ〜／／乙ｊ″Ｃ」と補正する。

「・ゝ°”’ｉ”　ｏｎ−・」と補正する。

＋１ｌｉＬ人 （５）　第５３頁第２行の「ｃ、、Ｈ，、Ｎｏ、ＮＳ　
Ｊを［Ｃ，、）（７９Ｎｏ、Ｓｒと補正する。

（以下余白） （６）第５７頁第１行の式（Ｘｌｌ）を下記の通りに補
（Ｘｌｌ）　　　ｊ （７１第５１７−真下から第Ｖ−第２行の１−ワコーゲ
ルで１−２００　Ｊを「ワコーゲルｃ−２００」と補正
する。

（３）第５５頁第１〜第２行の「無水ジメチルスルホキ
シド」を「無水ジメチルスルホキシド」と補正する。

７添付書類の目録 別紙　　７通 以上 （別　紙） ２、特許請求の範囲 （式中Ｒ７はアシルを表わす） で表わされる桂皮アルコールを立体特異的にエポキシ化
して、一般式： （式中Ｒ７は前記と同慰我を表わす） で表わされる絶対配置を有する光学活性エポキシアルコ
ールとし、これを酸化反応に付して対応するカルボン酸
とした後、エステル化して、、一般式。

（以下余白） （式中Ｒ７は前記と同Ｍ義を、Ｒ４は低級アルキルを表
わす） で表わされるカルボン酸エステルとし、これを塩化水素
付加反応に付して、一般式： （式中Ｒ２およびＲ４は前記と同意義を表わす）で表わ
される絶対配置を有するクロロヒドリン体とし、これを
０−ニトロチオフェノールと反応せしめて一般式： （式中Ｒ２およびＲユは前記と同意義を表わす）で表わ
されるノーヒドロキシ−３−にトロフェニルチオ）−３
−（アシルオキシフェニル）プロピオン酸エステルとし
＼、これをヒドロキシ保護反応に付して、一般式： （式中Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を表わし、Ｒ８は
アルコキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロピラニル、またはベンジルを表わす）で表わされるヒ
ドロキシ保護誘導体とし、これを脱アシル化１次いでメ
チル化して、一般式：（式中ｒ＜ｓよびＲ，ｌよ前記と
同意義を表わす）で表イつされるメトキシ誘導体とし、
これを還元しで、一般式： （式中Ｒ声よびＲ，ｌよ前記と同意義を表わす）で表わ
されるアミノフェニルチオ誘導体とし、これを閉環反応
に付して、一般式： （式中Ｒ３は前記と同意義を表わす） で表わされるベンゾチアゼピン誘導体とし、これをハロ
ゲン化ノー（ジメチルアミン）エチルと反応ぜしめて、
一般式： （式中Ｒ３は前記と同意義を表わす） で表わされるＮ−ジメチルアミノエチル誘導体とし、こ
れを無水条件酸触媒の存在下にアセチル化。

要すれば塩化水素処理することを特徴と、する式：％式
％） で表４つされる塩酸ジルチアゼムの新規表造法。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： （式中Ｒ，はアシルを表わす） で表わされる桂皮アルコールを立体特異的にエポキシ化
   して、一般式： （式＋ｌｉ　Ｒ，は前記と同意義を表イつす）で表わさ
   れる絶対配置を有する光学活性エポキシアルコールとし
   、これを酸化反応に付して対応するカルホン酸とした後
   、エステル化して、一般式：（式中Ｒ７は前記と同意義
   を、Ｒ２は低級アルキルを表わす） で表わされるカルボン酸エステルとし、これを塩化水素
   付加反応に付して、一般式： ％式％ （式中Ｒ７および弓は前記と同意義を表わす）で表わさ
   れる絶対配置を有するクロロヒドリン体とし、これを０
   −ニトロチオフェノールと反応せしめて、一般式： ％式％） 缶 （式＋ｉ　Ｒ，およびＲ２は前記と同意義を表わす）で
   表わされるユーヒドロキシ−３−にトロフェニルチオ）
   −３−（アシルオキシフェニル）プロピオン酸エステル
   とし、これをヒドロキシ保護反応に付して、一般式： （式中Ｒ７およびＲ，２は前記と同意義を表わし、Ｒ３
   はアルコキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
   ドロピラニル、またはベンジルを表わす）で表わさオ］
   るヒドロキシ保護誘導体とし、これを脱アシル化９次い
   でメチル化して、一般式：（式中もおよびＲ３は前記と
   同意義を表わす）で表わされるメトキシ誘導体とし、こ
   れを還元して、一般式： （式中Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を表わす）で表わ
   されるアミノフェニルチオ誘導体とし、これを閉環反応
   にイーシて、一般式： （式中Ｒ３は前記と同意義を表わす） で表わされるベンゾチアゼピン誘導体とし、これをハロ
   ゲン化２−（ジメチルアミノ）エチルと反応せしめて、
   一般式： （式中馬は前記と同意義を表わす） で表わされるＮ−ジメチルアミノエチル誘導体とし、こ
   れを無水条件酸触媒の存在下にアセチル化。 要すれば塩化水素処理することを特徴とする式：で表わ
   される塩酸ジルチアゼムの新規製造法。