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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo [c]-chinolinen, von denen gewisse aktive CNS-Mittel sind, die insbesondere als Analgetica und Tranquilizer, als hypotensive Mittel bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, als Arzneimittel zur Behandlung von Glaucoma, als Diuretica verwendet und andere als Zwischenprodukte für die Herstellung solcher aktiver CNS-Mittel eingesetzt werden können.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von neuen, in Stellung 5-substituierten Benzo [c]-chinolinen der allgemeinen Formel
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worin Q für
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oder
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steht, worin Rund R 1 Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH2)z-C6H5, worin z eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, ist, Rs Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, R Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzoyl bedeutet, Z Alkylen oder Oxyalkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist und W Wasserstoff oder eine Phenylgruppe bedeutet, sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Q, R R, R,, Z und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Formaldehyd oder einem entsprechenden Alkyl- oder Acylhalogenid oder Benzylhalogenid oder Benzoylhalogenid um-
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setzt und, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (IV), worin R Alkanoyl oder Benzoyl ist, durch Umsetzung mit einem Alkalimetallkomplexhydrid zu einer Verbindung der Formel (IV), worin R Alkyl oder Benzyl ist, reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (IV), in welcher R für Wasserstoff und R, für Alkanoyl steht, durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel in eine Verbindung der Formel (IV), in der R eine Alkanoylgruppe ist,
überführt und gegebenenfalls aus einer erhaltenen Verbindung der Formel (IV) ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditonssalz bildet.
In bevorzugten Verbindungen ist R, Alkyl, vorzugsweise Methyl.
Verbindungen, in denen Rs Methyl bedeutet, werden in konventioneller Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit Formaldehyd und nachfolgende Reduktion mit Natriumoyanobor- hydrid hergestellt.
Verbindungen, in denen R, Äthyl bedeutet, werden in konventioneller Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit Acetylchlorid und nachfolgende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. In derselben Weise können auch die Benzylverbindungen erhalten werden.
Nachstehend wird eine verkürzte Reaktionsfolge zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V), beginnend mit einem 3-(hydroxygleschützten)-5-(Z-W-substituierten) Anilin (VIII), worin -Z-W die Gruppe OCH, darstellt, gegeben :
Reaktionsschema A
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R in dem vorstehend gezeigten Reaktionsschema bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. (R ist zur Erläuterung in dem Gesamtreaktionsschema als Wasserstoffatom angegeben.
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der Fall ist, oder eine Gruppe, welche schnell in die vorstehend genannte Gruppe umwandelbar ist.
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sie vorhanden ist) wie vorstehend erwähnt geschützt ist, um befriedigende Umsetzungen mit einem Alkyl- ss -ketoester zu erhalten, beispielsweise mit Alkylacetoacetat, in Gegenwart von Essigsäure, um das entsprechende ss- [ (3-hydroxylgruppengeschützte)-5-substituierte Anilino]-ss- (R )-acrylat (IX) zu erhalten. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, bei Temperaturen von etwa 50 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unter Bedingungen durchgeführt, welche zur Entfernung des als Nebenprodukt anfallenden Wassers führen.
Es können auch andere Mittel zur Entfernung des Wassers - oder zur effektiven Entfernung - verwendet werden, wie beispielsweise Molekularsiebe als auch andere Lösungsmittel, welche eine azeotrope Entfernung des Wassers ermöglichen. Benzol und Toluol sind effektive Lösungsmittel, wenn die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchgeführt wird, da sie eine azeotropische Entfernung des Nebenproduktes Wasser erlauben.
Bevorzugte Schutzgruppen für die 3-Hydroxy-5-substituierten Anilinreaktanten sind die Methyl-, Äthyl- und Benzylgruppen, da sich die Äther einfach darstellen lassen, eine zufriedenstellende Ausbeute an Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) liefern und darüber hinaus bequem entfernt werden können.
Der Alkyl- ss -Ketoester, vorzugsweise mit einer 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylgruppe, wird üblicherweise im Überschuss eingesetzt, um eine maximale Umsetzung des Anilinreaktanten in das entsprechende Alkyl-ss-anilino-ss- (R,.)-acrylat (IX) zu gewährleisten. Üblicherweise ist ein Überschuss von 10 bis 20% des Alkyl-ss-Ketoesters hinreichend, um eine befriedigende Umsetzung zu erreichen. Essigsäure wird in katalytisch wirksamen Mengen zur Erleichterung der Reaktion eingesetzt.
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beispielsweise Natriumborhydrid-Essigsäure und katalytische Hydrierung. Ein bevorzugter Katalysator ist Platindioxyd, das es bequem ermöglicht, die Reaktion bei niedrigen Drücken durchzuführen, d. h., bei Drücken unterhalb 3, 5 bar.
Andere Katalysatoren, wie beispielsweise Edelmetalle, d. h., Platin, Palladium, Rhodium können ohne oder mit Unterstützung bei Wasserstoffdrücken verwendet werden, die zwischen Atmosphärendruck und Überdruck, beispielsweise 140 bar liegen.
Über diese Katalysatoren, bei denen es sich um heterogene Katalysatoren handelt, hinaus, kann dieser Reaktionsschritt unter Verwendung von homogenen Katalysatoren, wie beispielsweise Wilkinson's Katalysator, Tris- (triphenylphosphin)-chlorrhodium (I) durchgeführt werden.
Wenn die Schutzgruppe oder-gruppen Benzyl-oder substituierte Benzylgruppen sind, führt die katalytische Hydrierung natürlich zu ihrer Entfernung. Aus diesem Grunde werden Methyl- oder Äthylgruppen bevorzugt als Schutzgruppen für die 3-und/oder 5-Hydroxylgruppen der Reaktanten nach Formel (VIII).
Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (X) direkt hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (VIII) durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (VIII) mit einem Alkyl- - 3, 3-R Rs -acrylat in Essigsäure. Die Reaktion kann bequem ausgeführt werden durch Umsetzung äquimolarer Mengen des Alkyl-3, 3-R4R -acrylats und des disubstituierten Anilins (VIII) in 0, 1 bis 2 Äquivalenten von Eisessig bei Temperaturen von 0 C bis zur Rückflusstemperatur.
Alternativ dazu können Verbindungen der allgemeinen Formel (X) direkt durch Kondensation von äquimolaren Mengen der Verbindungen (VIII) hergestellt werden mit der entsprechend substituierten Acrylsäure (RR C=CH-COOH) in Pyridinhydrochlorid bei Temperaturen von 150 bis 200 C.
Darüber hinaus ergibt, sofern die Gruppen R Rs jeweils Alkylreste sind, die Behandlung
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mit Verbindungen der Formel (VIII) und Alkyl-R4 ;-acrylat in einem reaktionsinerten Lösungsmit- tel, d. h., in Tetrahydrofuran, mit Quecksilberacetat und anschliessender Reduktion mit Natriumbor- hydrid eine Verbindung der allgemeinen Formel (X).
Eine direkte Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in Verbindungen der allgemeinen Formel (X) kann ebenfalls bequem durchgeführt werden durch Behandlung eines 3, 5- (zweifach hydroxylgruppengeschützten)-Anilinhydrochlorids mit einem Überschuss an Alkylaceto- acetat, beispielsweise Äthylacetoacetat, in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungs- mittel, wie beispielsweise Methanol.
Das Alkyl-3-anilino-3- 4 )-propionat (X) wird nachfolgend zu dem entsprechenden 2- )-chai- nolin-4-on (Formel V-A oder V-B) cyclisiert durch geeignetes Cyclisierungsmittel, wie beispielsweise Polyphosphorsäure (PPA), Bromwasserstoff-Essigsäure, Schwefelsäure, Oleum (rauchende Schwefelsäure), Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure-Ameisensäure und andere dem Fachmann bekannte Cyclisierungsmittel. In einer Modifikation dieser Umwandlung kann das Alkyl-3-anilino- -3- (R4)-propionat (X) in die entsprechende Säure umgewandelt werden, beispielsweise durch Verseifung des Esters und nachfolgender Acidifizierung vor der Cyclisierung.
Die Ätherschutzgruppen oder blockierende Gruppen, d. h. Gruppen an den 3- (und 5-)-Hydroxylgruppen können während der Cyclisierungszeit abgespalten werden unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure als Cyclisierungsmittel und endblockierendes Mittel. Im allgemeinen wird Bromwasserstoffsäure in 48%iger wässeriger Lösung verwendet, das eine zufriedenstellende Cyclisierung und Endblockierung liefert. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur durchgeführt.
Alternativ dazu kann die Schutzgruppe (oder Gruppen) im Anschluss an die Cyclisierungsreaktion entfernt werden. Ein Gemisch von Bromwasserstoffsäure-Essigsäure ist auch ein bevorzugtes Mittel für die Endblockierung in dieser Stufe der Gesamtsynthese. Die Reaktion wird wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Andere Reagenzien, wie Jodwasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid oder -Hydrobromid können zur Entfernung der Ätherschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl- und Äthylgruppen, verwendet werden. Sofern es sich bei den Schutzgruppen um Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen handelt, können sie durch katalytische Hydrolyse abgespalten werden. Geeignete Katalysatoren sind Palladium und Platin, vorzugsweise bei Unterstützung durch Kohlenstoff. Alternativ dazu können sie durch Solvolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure abgespalten werden.
Eine bevorzugte Methode für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in Verbindungen der allgemeinen Formel (V), die zu befriedigenden Ausbeuten führt und die Anwendung relativ milder Umsetzungsbedingungen ermöglicht, umfasst die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in N-Carbalkoxyderivate, in denen die N-Carbalkoxygruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, durch Umsetzung mit dem geeigneten Alkyl- oder Benzylchlorformiat. Das
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rung. Im allgemeinen führt die Verwendung von Polyphosphorsäure zu einer optimalen Cyclisierung.
Darum wird Polyphosphorsäure vorzugsweise als Cyclisierungsmittel verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (X), in denen die Hydroxylgruppe oder die Hydroxylgruppen geschützt sind und in welchen das Stickstoffatom mit einem Carbalkoxyrest substituiert ist, werden mit einem Gemisch von Bromwasserstoffsäure-Essigsäure behandelt und ergeben Verbindungen der allgemeinen Formel (V-B). Sofern die Hydroxylschutzgruppe oder die Hydroxylschutzgruppen Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen sind, wird die Regeneration der Hydroxylgruppen durch katalytische Hydrolyse durchgeführt. Sofern ein Carbalkoxyrest an das Stickstoffatom gebunden ist, wird er durch diese Reaktion nicht verändert. Er kann erforderlichenfalls nachfolgend durch Behandlung mit einem Gemisch aus Bromwasserstoffsäure-Essigsäure oder einer andern aus einer Vielzahl von Säuren oder Basen abgespalten werden.
Die Abspaltung der Benzylschutzgruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entfernt auch jeden vorhandenen N-Carbalkoxyrest.
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-Z-Wgenannten Formel (V-B) über die Williams Reaktion mit dem entsprechenden Bromid [Br-(alkn)-W]- - Mesylat oder-Tosylat in eine Gruppe-O-(alkn)n-W (Formel V-C) umgewandelt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : d, l-trans-5, 6, 6ass, 7, 10, 10aa-Hexahydro-l-acetoxy-3- (2-heptyloxy)-5-benzoyl-6 ss -me- thylbenzo [c]-chinolin-9 (8H) on
Eine Lösung von d, l-trans-5, 6, 6ass, 7, 10, 10a-Hexahydro-l-acetoxy-6ss-methyl-3- (2-heptyloxy)- - benzo [c]-chinolin-9 (8H)-on (812 mg), in 2, 5 ml Pyridin wird unter Rühren mit 421 mg Benzoylchlorid in 5 ml Chloroform versetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Nach dem Einengen und Umkristallisieren aus Äther/Petroläther wird das d, l-trans-5, 6, 6ass, 7, 10, 10aa-Hexahydro-l-acetoxy-3- (2-heptyl- oxy) -S-benzoyl-6ss -methylbenzo [ c ] -chinolin-9 (8H) -on vom Schmelzpunkt 108 bis 110 C gewonnen. m/e -491 (m +).
Die Ausgangsverbindung kann auf folgende Weise erhalten werden :
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einen zusätzlichen Trichter in eine heftig gerührte Lösung von Lithium (0, 2 g) in flüssigem Ammo- niak (150 ml, destilliert über Kaliumhydroxyd-Kügelchen) gegeben. Der Zusatztrichter wird mit Te- trahydrofuran (10 ml) gespült. Das Gemisch wird für 10 min gerührt und anschliessend mit festem
Ammoniumchlorid versetzt, um die blaue Farbe verschwinden zu lassen. Das überschüssige Ammo- niak wird abdampfen gelassen und der Rückstand mit Wasser (100 ml) und Äthylacetat (50 ml) auf- genommen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und wässerige Phase mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem braunen, halbfesten Produkt (1, 35 g) eingeengt.
Durch Digerieren des halbfesten Produktes in Pentan/Äther (1 : 1) wird ein hellbraunes festes Pro- dukt (2, 22 g) vom Schmelzpunkt 130 bis 138 C erhalten.
B) d, l-ois-5, 6, 6ass,7,8,9,10,10ass-Octahydro-1-acetoxy-9o-hydroxy-6ss-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyl- oxy)-benzo [c]-chinolin
Eine Lösung von 2, 22 g des unter A erhaltenen Produktes in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei -78 C wird tropfenweise unter Rühren in einer Zeit von 5 min mit Kalium-tris-sec.- - Butylborhydrid (4, 6 ml einer 0, 5 m Lösung, 2,296 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei-78 C gerührt und anschliessend unter Rühren in eine Lösung von 5% iger Essigsäure (250 ml) und Äther (500 ml) gegossen, welche vorher auf 0 C abgekühlt wurde. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit weiterem Äther (250 ml) extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit Wasser (2 x 250 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 x 250 ml) und Salzlösung (lux 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt zu 2, 35 g eines gelben Öls. Dieses acetylierte Produkt wird in Pentan- - Äther (3 : 1) digeriert. Es werden 905 mg braunen Feststoffes erhalten, welcher nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 404 mg hellbrauner Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 113, 5 C liefert.
Die Mutterlaugen, aus denen jeweils die vorstehend genannten Feststoffe abgetrennt wurden, werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird in einem Minimum eines Gemisches von Benzol- - Äther-Methylenchlorid (1 : 1 : 1) aufgelöst und auf eine Silicagel-Kolonne (275 g) gegeben gepackt und eluiert mit Petroläther-Äther (3 : 1)]. Die Säule wird zunächst mit 2 l des Petroläther-Äthergemisches (3 : 1) und anschliessend mit 1, 5 l Petroläther-Äther (2 : 1) und 2 l Petroläther-Äther (1:1) eluiert. Die Fraktionen 2 bis 11 (50 ml jeweils) aus der Eluierung mit dem 1:1-Lösungsmittelsystem werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem Schaum (496 mg) eingeengt.
Die Umkristallisation aus Petroläther führt zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 100 bis 113 C (410 mg). Die
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: 1) führtm/e -387 (m+),
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> 0 <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 58%. <SEP>
<tb>
Die Wiederholung der vorstehend genannten Verfahrensschritte unter Verwendung äquimolarer Mengen von Acetylchlorid an Stelle von Benzoylchlorid und dem geeigneten Benzo [c]-chinolin führt zu folgender Verbindung : d, l-trans-5, 6, 6a ss, 7, 10, 10aa-Hexahydro-l-acetoxy-3- (2-heptyloxy)-5-acetyl-6 ss -methylbenzo [c]- - chinolin-9 (8H)-on. m/e - 433 (m +).
Beispiel 2 : d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)- - benzo [c]-chinolin-9 (8H)-on
Eine Lösung von 387 mg d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-6ss-methyl-3-(2-heptyl- oxy)-benzo [c]-chinolin-9 (8H)-on in 3 ml Acetonitril wird unter Rühren und unter Kühlung auf 15 C mit 0, 5 ml 37%iger wässeriger Formaldehydlösung und nachfolgend mit 100 mg Natriumcyanoborhydrid versetzt. Es wird Essigsäure hinzugegeben, um einen neutralen pH-Wert aufrechtzuerhalten, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, was durch fehlende Ausgangsprodukte mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird. Das Produkt wird in nachstehend beschriebenen Verfahren isoliert.
Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser und Äther versetzt, die Ätherphase abgetrennt und die wässerige Phase erneut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden zusammengefasst, getrocknet und eingeengt. Es wird das gewünschte d,l-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-
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EMI6.4
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(2-heptyloxy)-benzo [o]-chinolin-9 (8H)-ondargestellt : d, l-trans-5, 6, 6a , 7, 10, 10ao -Hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-3- (2-heptyloxy)-benzo [ c]-chinolin- - 9 (8H)-on als Öl, d, l-trans-5, 6, 6ass ,7,8,9,10,10aα -Octahydro-1,9-diacetoxy-5-methyl-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)- - benzo [c]-chinolin als Öl. m/e -445 (m +)
Zusätzlich werden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise dargestellt :
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<tb>
<tb> Z-W <SEP> R1Als <SEP> HCl-Salz
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> O. <SEP> N. <SEP> HCI <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 8B% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 74% <SEP>
<tb> 2Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C28 <SEP> H35 <SEP> O. <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 12% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 66 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 66% <SEP>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 69 <SEP> bis <SEP> 75 C <SEP> als <SEP> HCl-Salz
<tb> 3Analyse <SEP> :
<SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C2, <SEP> HON <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 22% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 04% <SEP>
<tb>
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Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Sodann werden äquivalente Mengen von Wasser und nachfolgend 3n-Kaliumhydroxyd hinzugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Es wird das gewünschte N-Äthylderivat als Öl erhalten. m/e -375 (m +)
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
A) dl - 5, 6ass, 7,10, 10aα-Hexahydro - 1 - acetoxy - 5 - acetyl-6ss -methyl-3-(2-heptyloxy)-benzo- [c]-chinolin-9 (8H)-on
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird Acetylchlorid (102 mg) unter Rühren während 20 min zu einer Lösung von dl-5, 6,6ass ,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)-ben- zo[c]-chinolin-9(8H)-on (500 mg) und Pyridin (1, 5 ml) in Chloroform (40 ml) hinzugefügt. Die Temperatur wird während des Zusatzes auf etwa 0 C gehalten und das Reaktionsgemisch eine weitere 1/2 h bei 0 gerührt.
Es wird eine weitere Menge an Acetylchlorid (3, 3 mg) zugesetzt und eine
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Entfärbung des getrockneten Extraktes mit Holzkohle und Einengen unter vermindertem Druck erhält man das Diacetylderivat als Öl.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> 0, <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 21 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 43. <SEP>
<tb>
B) d, 1-trans-5, 6, 6ass ,7,8,9,10,10aα-octahydro-1,9-dihydroxy-5-acetyl-6ss-methyl-3-(2-heptyloxy)- - benzo [c]-chinolin
Zu einer Lösung des unter A) erhaltenen Produktes (280 mg) in Methanol (25 ml) wird bei 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre Kaliumcarbonat (93 mg) hinzugefügt, wonach mit verdünnter HCl auf PH 3 angesäuert wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Eiswasser-Äthylacetat verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO) und sodann unter vermindertem Druck zu einem blassgelben Öl eingeengt (246 mg).
Das auf diese Weise erhaltene gelbe Öl wird in Äthanol (25 ml) gelöst, in Eis gekühlt und mit Natriumborhydrid (38 mg) unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang gerührt und sodann angesäuert, wonach das Äthanol durch Abdampfen entfernt wird. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt getrocknet (MgSO,,) und unter vermindertem Druck zu einem blassgelben Öl eingeengt. Dieses Öl kristallisiert beim Stehen in Diäthyläther (138 mg), Schmelzpunkt 197, 5 bis 199 C.
Beispiel 4 : d,l-trans-5,6,6ass ,7,8,9,10,10aα -Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-5-methyl-3-(5-phe- nyl-2-pentyloxy)-benzo [c]-chinolin
Eine Lösung von d,l-trnas-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)- - benzo [c]-chinolin-9 (8H)-on in Acetonitril (15 ml) wird bei Raumtemperatur mit Formaldehyd (1, 1 ml einer 379öligen wässerigen Lösung) und anschliessend mit Natriumcyanoborhydrid (0, 262 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und der pH-Wert durch Zugabe entsprechender Menge an Essigsäure neutral gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit weiterem Natriumcyanoborhydrid (0, 262 g) und Methanol (15 ml) versetzt, sodann auf einen pH-Wert 3 angesäuert, für 2 h gerührt und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt.
Das Öl wird mit Wasser (50 ml) verdünnt, der pH-Wert auf 9 bis 10 durch wässeriges Natriumhydroxyd eingestellt und das alkalische Gemisch mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na : ; SO,,) und unter vermindertem Druck zu einem klaren Öl eingeengt. Das Öl wird nachfolgend in 50% Äther-Hexan gelöst und auf eine Silicagel-Säule aufgetragen. Die Säule wird zunächst mit 50% Äther-Hexan eluiert und nachfolgend mit 60,70 und 75% Äther-Hexan. Das Eluat wird durch Dünnschichtchromatographie (Äther-10, Hexan-1) untersucht.
Bei dem
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l-tram/e-435 (m+)
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C21 <SEP> H33 <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 74. <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 22% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 31%. <SEP>
<tb>
Das zweite Produkt ist das Sa-Hydroxy-Diastereomere der Titelverbindung (25 mg). m/e-437 (m+)
EMI8.5
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHON <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 20% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 34 <SEP> ;
<SEP> N <SEP> 3, <SEP> 00%. <SEP>
<tb>
Das dritte Produkt ist das 9ss-Hydroxy-Diastereomere der Titelverbindung (0, 7 g). m/e-437 (m+)
EMI8.6
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C27 <SEP> H35 <SEP> O. <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 20% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 86 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 21%. <SEP>
<tb>
In ähnlicher Weise wird d, l-trans-5, 6, 6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-ben-
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zo [c]-chinolin-9(8H)-on mit Natriumcyanobohydrid behandelt und ergibt :
d, l-trans-5, 6, 6a@, 7, 10, 10act-Hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-3- (2-heptyloxy)-benzo [ c 1-chinolin- -9 (8zon als Öl. m/e -387 (m +)
IR (CHCl3) : 5,80 (Keton C=O), 5,65 (Ester C=O),
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHON <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 27%. <SEP>
<tb>
EMI9.2
zo [c ]-chinolin als Öl. m/3-389 (m+)
EMI9.3
EMI9.4
<tb>
<tb> 2, <SEP> 80 <SEP> (a-H), <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> (Ester <SEP> C=0), <SEP> p.Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C2@ <SEP> H <SEP> O <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 92 <SEP> ;
<SEP> H <SEP> 9, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 60% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 56% <SEP>
<tb>
EMI9.5
wird. m/e-451 (m+)
Beispiel 5 : d, l-trans-5, 6,6a ss ,7,10,10aα-Hexahydro-5-isobutyryl-3-(5-phenyl-2-pentyl-
EMI9.6
Eine Lösung von d,1-trans-5,6,6ass,7,10,10aα-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)- -benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (450 mg, 1,07 mMol) in wasserfreiem Pyridin (1, 5 ml) wird bei 0 C und unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von Isobutyrylchlorid (114 mg, 1,07 mMol) in Chloroform (20 ml) langsam und unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h gerührt und anschliessend in Eis/Wasser (50 ml) gegossen.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform (2 x 20 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure (2 x 10 ml) und nachfolgend mit Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck wird ein gelbes Öl erhalten, welches sich beim Stehenlassen verfestigt. Durch Digerieren des Feststoffes mit Hexan wird ein weisser kristalliner Feststoff erhalten, welcher durch Filtrieren und Trocknen aufbereitet wird. Es werden 400 mg des Produktes vom Schmelzpunkt 128 bis 129 C erhalten.
Durch Einengen des Hexanfiltrates werden 121 mg Öl gewonnen.
Beispiel 6 : d, l-trans-5, 6, 6ass ,7,8,9,10,10aα -Octahydro-1-acetoxy-9ss -hydroxy-5-isobityryl-3-
EMI9.7
(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo [c 1-chinolin-pentyloxy)-benzo[c]chinoln-9(8H)-on (260 mg, 0,529 Mol) in absolutem Äthanol (20 ml) wird bei 5 bis 10 C unter Stickstoffatmosphäre langsam mit Natriumborhydrid (38 mg, 1,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und nachfolgend mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure acidifiziert. Das Äthanol wird durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende Lösung wird mit Wasser (10 ml) versetzt und anschliessend mit Äthylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Einengen unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung als amorpher Feststoff (213 mg) erhalten, welcher ohne weitere Reinigungsschritte weiter verwendet wird.
Beispiel 7 : d,1-trans-5,6,6ass ,7,8,9,10,10a α-Octahydro-1,9ss -diacetoxy-5-isobutyl-3-(5-phenyl- -2-pentyloxy)-benzo [c]-chinolin
Eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (100 mg, 2,6 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von d,l-trans-5,6- 6a@-7, 8, 9, 10, 10aa-Octahydro-l-acetoxy-9ss -hydroxy-5-isobutyryl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo [ c ]- - chinolin (213 mg, 0,432 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht
<Desc/Clms Page number 10>
gerührt und anschliessend mit Wasser (0, 1 ml), 15%iger Natriumhydroxydlsösung (0,1 ml) und Wasser (0, 3 ml) versetzt. Anschliessend wird es unter Stickstoffatmosphäre filtriert und der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran (2 x 5 ml) gewaschen.
Das vereinigte Filtrat und Waschlösung werden zu einem rötlichen Öl (0, 174 g) eingeengt.
Das Öl wird unter Stickstoffatmosphäre in Pyridin (1 ml) aufgelöst und die Lösung auf 0 C gekühlt. Die Pyridinlösung wird unter Rühren mit Essigsäureanhydrid (1 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch 30 min bei goy gerührt. Anschliessend wird es in Wasser (25 ml) eingegossen und mit Äthylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl (184 mg) eingeengt. Das Öl wird mit Stickstoff durchspült und über Silicagel (40 g) unter Verwendung von Benzol/Äther (9 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Es werden Fraktionen von jeweils 10 ml abgenommen.
Die Fraktionen 2 bis 10 werden vereinigt und zu einem Öl (199 mg) eingeengt. m/e-521 (m+)
EMI10.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C12H@@O5N: <SEP> C <SEP> 73,67; <SEP> H <SEP> 8,31; <SEP> N <SEP> 2,68%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 23% <SEP>
<tb>
EMI10.2
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