DE3318308A1 - Naphthacenchinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Naphthacenchinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

  • Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstell-mg von Daunomycinon und bestimmten Analogen davon.
  • Die nach dem Verfahren herstellbaren Veroindungen besitzen die allgemeine Formel I worin (a) R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Alkoxygruppen bedeuten; (b) R2 und R3 beide Wasserstoffatome bedeuten und A1 für eine Methyl- oder Alkoxygruppe steht; oder (c) R1 und R3 beide Wasserstoffatome bedeuten und R2 für eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe steht.
  • Irgendwelche Alkoxygruppen sind bevorzugt Methoxygruppen. Daunomycinon selbst besitzt die Formel I, worin R1 = R3 = H und R2 = OCH3. Diese Verbindungen sind nützlich für die Herstellung bestimmter, antibiotischer Verbindungen für die therapeutische Verwendung bei der Behandlung neoplästischer Krankheiten.
  • Die antibiotischen Verbindungen besitzen ein Glycosid-Molekülteil am C-7 anstelle der Hydroxygruppe und können weiterhin eine Hydroxyacetylgruppe an C-9 anstelle der Acetylgruppe aufweisen.
  • Besonders erwähnt werden sollten Doxorubicin und 4-DemetEloxydaunorubicin. Die erstere Verbindung besitzt die Formel I, worin R1=R3=H, R2=OCH3, die C-7-Hydroxygruppe durch eine Daunosaminyloxygruppe und die C-9-Acetylgruppe durch eine Hydroxyacetylgruppe ersetzt sind. Die letztere besitzt die Formel I, worin R1=R2= R=H und die C-7-Hydroxygruppe durch eine Daunosaminyloxygruppe ersetzt ist. Beide können aus Verbindungen der Formel I hergestellt werden. die erstere gemäß US-PS 3 803 124 und die letztere gemäß US-PS 4 046 878.
  • Die Synthese der Verbindungen der Formel I muß eine Stufe umfassen, bei der das tetracyclische Skelett gebildet wird. Eine solche Stufe besteht in der Kondensation von 1 ,4-Dimethoxynaphthalin mit einem Monoalkyl-4-acetyl-perhydrophthalat, gefolgt von der Hydrierung der Estergruppe und einem säurekatalysierten Ringschluß. Eine andere umfaßt die Diels-Alder-Reaktion zwischen einem Chinizarin-chinon-Derivat und einem 1,3-Butadien-Derivat. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die tetracyclische Skelettbildung gemäß dem letzteren Typ durchgeführt.
  • In den US-PSen 4 021 457 und 4 070 382 wird die Diels-Alder-Addition von Estern des 2-Hydroxy-1,3-butadiens an ein Chin1zarin-chinon-Derivat beschrieben. Die Ester des 2-Hydroxy-1,3-bu->adiens sind jedoch schwierig und unter hohen Kosten herzustellen. In der US-PS 4 164 503 wird daher die Verwendung von 2-Halogen-1,3-butadienen anstelle von 2-Hydroxy-1,5-butadienen beschrieben. Bei dem Verfahren aller drei US-PSen muß die Ketogruppe an C-9 des Derivats von 7,10-Dihydro-6,11-dihydroxy-5,9,12(8H)-naphthacentrion in eine Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe überführt werden. Diese Überführung kann erfolgen, indem man die Ketogruppe mit einem Metallacetylid umsetzt und anschließend das entstehende Yn hydriert.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Daunomycinon oder seinem Analogen der allgemeinen Formel I, wie oben definiert. Das Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden.
  • Die eroto 3tu£e des Verfahrells umE.Sßt die Umsetzung eines Chinizarin-chinons der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 und R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit 2- (a-Hydroxyethyl) -1, 3-butadien. Das Chinizarinchinon II kann gemäß den US-PSen 4 021 457 und 4 070 382 hergestellt werden. 2-(a-Hydroxyethyl)-1,3-butadien ist billig und leicht verfügbar und kann aus 2-Chlor-1,3-butadien erhalten werden (J.Org.Chem., 44, 4788, 1979).
  • Diese erste Stufe ist eine Diels-Alder-Reaktion, bei der die Verbindung Illerzeugt wird, worin , R2 und R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, die nicht nur das gewünschte tetracyclische Skelett aufweist, sondern ebenfalls vorzugsweise eine C2-Seitenkette (1-Hydroxyethyl) am C-9 für eine leichte Uberführung in die Acetylgruppe, wie sie am C-9 erwünscht ist. Wenn in dem Chinizarin-chinon III R2 gleich R3 ist, dann verläuft die Diels-Alder-Cycloaddition regiospezifisch und das Dien ist an die 2,3-Doppelbindung und nicht an die innere 4a,9a-Doppelbindung addiert. Da berichtet wurde, daß Diene sich bevorzugt an innere Doppelbindungen von Chinizarin-chinonen addieren, ist dies überratschend und von großem Vorteil, da vermieden wird, die innere Doppelbindung, beispielsweise durch Epoxidbildung, zu schützen [vergl. J.Org.Chem.,41, 2296, (1976); J.C.S.Chem.Comm., 1981, 478, und die darin zitierten Literaturstellen]. Wenn der aromatische Ring des Chinizarin-chinons II asymmetrisch substituiert ist, d.h.
  • wenn R2 und R3 unterschiedliche Substituenten darstellen, erhält man bei den Cycloadditionsverfahren eine regioisomere Mischung, wobei das Additionsprodukt an die 2,3-Doppelbindung (III) überwiegt. Das Gemisch aus der Verbindung III ur1d seinen Regioisomeren muß nicht zu diesem Zeitpunkt aufgespalten werden, sondern kann während der verbleibenden Verfahrensstufen verwendet werden, bevor das Endprodukt in die entsprechenden Regioisomeren in an sich bekannter Weise gespalten wird.
  • Die Reaktionsbedingungen für die Diels-Alder-Reaktion können entsprechend dem Substitutionsgrad in dem aromatischen-Ring des Chini.zarin-chinons II variieren. Die Reaktion wird bevorzugt in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, insbesondere aromatische-, wie Benzol, Toluol oder Xylol, sind bevorzugt. Die Reaktionstemperatur kann bei 20 bis 1000C liegen und die Reaktion kann 1 Stunde bis 3 Tage dauern. Das Produkt III kann sich im Verlauf der Reaktion oder nach dem Ab ellen des Reaktionsgemisches zu krisballisieren beginnen. Es ist nicht erforderlich, das Produkt III weiter zu reinigen als so weit, daß man es durch Absaugen abtrennt. Es kann bereits etwas enolisiertes Produkt IV enthalten, welches jedoch nicht entfernt werden muß.
  • Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die Verbindung der Formel II enolisiert. Dies kann erreicht werden, indem man mit einer Säure, wie Essigsäure oder Zinn(II)-chlorid, oder mit einem Protonenakzeptor in einem polaren, organischen Lösungsmittel behandelt. Es wurde gefunden, daß Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate leicht die Enolisierung der Verbindung III induzieren. Das bevorzugte Verfahren für die Durchführung dieser Verfahrer,sstufe besteht darin, daß man eine Lösung oder Suspension der Verbindung III in einem polaren, organischen Lösungsmittel mit Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat bei Zimmertemperatur rührt. Im allgemeinen kristallisiert das Endprodukt IV aus dem Reaktionsgemisch aus und wird dann durch Filtration abgetrennt, von anorganischen Salzen befreit und bei verringertem Druck getrocknet.
  • Bei der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wiri das Enol IV aii der 8,9-Doppelbindung durch Umsetzung mit einer Persäure epoxidiert. Die Reaktion wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Chloroform, Dichlormethan und Essigsäure sind geeignet. Die Reaktion kann bei 0 bis 1000C während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Das entstehende Oxiran V kann leicht aus dem Reaktionsgemisch in Form des reinen, kristallinen Materials erhalten werden.
  • Das Oxiran V wird dann in die Halogenverbindung VI überführt, worin R1, R2 und R) die oben gegebene Definition besitzen, X für ein Halogenatom steht und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe bedeutet oder worin die beiden Substituenten R4 zusammen eine Isopropyliden- oder Cyclohexylidengruppe bedeuten. Dieses Verfahren kann durchgeführt werden, indem man das Oxiran in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan, Dimethoxyethan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, löst oder suspendiert und es mit einem Alkalimetallhalogenid in Gegenwart einer Säure behandelt. Die Reaktion kann bei -10 bis 500C durchgeführt werden und 30 Minuten bis 5 Stunden dauern. Das Alkalimetallhalogenid ist bevorzugt ein Bromid oder Jodid von Natrium, Kalium oder Lithium, und bei der Säure handelt es sich geeigneterweise um p-Toluolsulfonsäure oder einen wasserfreien Halogenwasserstoff.
  • Das obige Verfahren führt zu einem Halogen-diol VI, bei dem die C-9-Substituenten Hydroxy und 1-Hydroxyethyl sind, d.h. R4=H. Es ist jedoch bevorzugt, das Oxiran V in Anwesenheit eines Uberschusses an niederem Alkanol, Dihydropyran, 2, 2-Dialkoxypropan oder 1,1-Dialkoxycyclohexan zu spalten, um ein gesclitltztes HaNogendiol VI (R4gH) zu erhalten.
  • Die nächste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die reduktive Dehalogenierung des Halogendiols VI, wobei man das geschützte Diol VIIa oder das freie Diol VIIb erhält, abhängig davon, ob das Halogendiol VI geschützt ist (R4gH) oder nicht (R4=H). Dies kann durch katalytische Hydrierung, Reduktion mit einem Metallhydrid, wie Tributylzinnhydrid, oder Reduktion mit einem aktiven Metall in saurem Medium; z.B0 Zink in Essigsäure, erfolgen. Wenn das geschützte Diol VIIa erhalten wird, kann es in das freie Dol VIIb nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren, wie einer milden, sauren Hydrolyse, umgewandelt werden0 Es sind zwei alternative Wege von den Diolen VIIa und VIIb zu der Verbindung I bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verfügbar. Bei dem einen Weg werden die phenolischen Hydroxygruppen des freien Diols VIIb gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder niedere Alkanoylgruppen, wie Methyl oder Acetyl, geschützt, und die 1-Hydroxyethylgruppe wird dann unter Bildung des Hydroxyketons VIII, woran R1, R2 und s die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-oder niedere Alkanoylgruppe bedeutet, oxidiert. Das Hydroxyketon VIII kann dann in die Verbindung 1 nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Bromierung und Solvolyse (Wong et al., Can.Jour.Chem. 51, 466), überführt werden, worauf gegebenenfalls eine Abspalttng der Schutzgruppen der phenolischen Hydroxygruppen erfolgt.
  • Bei dem zweiten der beiden möglichen Wege erfolgen die Bromierung und Solvolyse vor der Oxidation, wobei das geschützte Diol VIIa als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die Bromierung erfolgt bei radikalischen Bedingungen und die Solvolyse des entstehenden 7-Brom-Derivats kann eine Hydrolyse oder eine Alkoholyse sein.
  • Gegebenenfills kann der Schutz der jIhenolischen Ilydroxygruppen vor der Bromierung oder nach der Solvolyse durchgeführt werden. Dies ergibt die Verbindung IX, worin R1, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, R4 jede oben gegebene Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt, R5 die oben gegebene Definition besitzt und R6 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht. Die Verbindung IX wird selektiv nach Entfernung der Schutzgruppen R4 oxidiert. Falls vorhanden, werden die Schutzgruppen R5 nach der Oxidation entfernt. Dies ergibt die Verbindung I.
  • Bei jedem der möglichen Wege kann der Schutz der phenolischen Hydroxygruppen durch Umsetzung mit einem niederen Alkanoylchlorid in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, oder mit einem Dialkylsulfat in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats erfolgen. Die bevorzugte Schutzgruppe R5 ist eine Methylgruppe. Die Entfernung der Schutzgruppe kann unter Verwendung von Aluminiumchlorid (für R5=Alkyl) oder Natriummethylat (für R5= Alkanoyl) erfolgen. Die Oxidation erfolgt bevorzugt mit Silbercarbonat in einem inerten Lösungsmittels, wie Benzol, oder mit Bis-(tributylzinn)oxid oder Dibutylzinnoxid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wirksam und ermöglicht die Herstellung in großem MaBstab.-Das Dien ist billig und leicht verfügbar und seine Umsetzung mit dem Chinizarin-chinon II ergibt das tetracyclische Skelett mit einer Seitenkette mit 2 Kohlenstoffatomen an C-9 für die leichte Einführung der gewünschten Gruppe.
  • Bei der Cyclo-Addition wird die 2,3-Doppelbindung überwiegend bei der asymmetrischen R1-, R2- und R3-Substitution bevorzugt und selektiv, wenn die Substitution symmetrisch ist.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen III, IV, V, VI und VIIa sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • B e i s p i e l 1 9-(1'-Hydroxyethyl)-6a,7,10,10a-tetrahydro-5,6,11,12-naphthacentetron (III, R1 =R2=R3 =H) Ein Gemisch aus 3,9 g Chinizarin-chinon (II, R1=R2=R3= H) und 1,87 g 2-(a-Hydroxyethyl)-1,3-butadien in 100 ml trockenem Benzol wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstehende, rote Niederschlag abgesaugt, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3 g (Ausbeute 66%) des Titelproduktes.
  • Fp.: 166 bis 17O0C IR (KBr, cm 1) 1710 UV (EtOH, nm, E175m): : 415 (27,42), 318 (114,78), 308 (115,26), 249 (608,6), 233 (623,76) NMR (CDCl3, #): 1,26 (3H, d, J=7Hz), 1,57 (IH, s), 2,38 (4H, m), 3,50 (2H, m), 4,23 (1H, Q, J=7Hz), 5,62 (1H, m), 7,86 (4H, m).
  • B e i s p i e l 2 9-(1'-Hydroxyethyl)-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacendion (IV, R1=R2=R3=H) Eine Lösung von 1 g 9-(1 '-Hydroxyethyl)-6a,7,10,10atetrahydro-5,6,11,12-naphthacentetron, hergestellt gemäß Beispiel 1, in 60 ml trockenem Aceton wird 24 h mit 0,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat gerührt. Der entstehende, rote Niederschlag wird abfiltriert, reichlich mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet. Man erhält 930 mg der Titelverbindung (Ausbeste 93%).
  • Fp.: 188 bis 1900C IR (KBr, cm 1) 3400, 1620, 1585 UV (EtOH, nm, E1%1cm ): 259 (1112), 488 (305,5), 521 (205) 1 (nasses Dioxan,5 ): 1,29 (3H, d, J=7Hz), 3,35 (4H,m), 4,20 (1H, q, J=7Hz), 5,82 (1H, br.s.), 7,79 (2H, m), 7,85 (2H, m), 13,05 (2H, s).
  • Beispiel 3 9-(1'-Hydroxyethyl)-9,8(8H)-epoxy-7,10-dihydro-6,11-dShydroxy-5,12-naphthacendion (V, R1=R2=R3=H) Eine Suspension von 4,36 g 9-(1'-Hydroxyethyl)-6,11 dihydroxy-5,12-naphthacendion, hergestellt gemäß Beispiel 2, in 250 ml Chloroform wird über Nacht bei Zimmertemperatur mit 4,90 g in-Chlorperbenzoesäure geruhrt.
  • Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man ,1 g der Titelverbindung erhält. Das Filtrat und die vereinigten Waschlösungen werden nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbisulfitlösung, einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Sie werden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man weitere 1,1 g der Titelverbindung erhält (Gesamtausbeute 4,2 g, 9296).
  • W (EtOH, nm, E1%m): 257 (1130), 292 (254,5), 487 (282,5), 521 (182) MS (M/e): 352, 305, 291 nR (DMSO, #): 1,22 (3H, d, J=7Hz), 3,00 (1H, m), 3,30 (4H, m), 3,42 (1H, q, J=7Hz), 5,01(1H,br.s), 7,83 (2H, m), 8,13 (2H, m), 13,02 (2H, s).
  • Beispiel 4 8(8H)-Brom-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacendion-9-spiro-5'-(2',2',4'-trimethyldioxolan) (VI, R1=R2=R3=H, X=Br, R4, R4= Zu einer Suspension von 1,4 g 9-(1'-Hydroxyethyl)-9, 8(8H)-epoxy-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacendion, hergestellt gemäß Beispiel 3, in 150 ml trockenem Acetonitril gibt man in der genannten Reihenfolge 1,46 ml 2,2-Dimethoxypropan, 400 mg Natriumbromid und 905 mg p-Toluolsulfonsäure. Das ,teaktionsgemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, und es wird eine Anderung in der Farbe von Rot zu Orange beobachtet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der entstehende Feststoff in Wasser aufgenommen, filtriert, gut mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet sowie aus Aceton kristallisiert. Man erhält 1,50 g des Titelproduktes (Ausbeute 80%).
  • MS (m/e): 472,457, 414, 393, 335, 317 N1!IR (CDCl3, 6 ,7:3 Gemisch der C-8-Epimeren): 1,35 und 1,45 (3H + 3H, 5, 7056), 1,91 (6H, s, 30%), 1,58 (3H, d, J=7 Hz), 3,14 (2H, ABq, J=18 Hz, d=6Hz, 30%), 3,17 (2H, ABq, J=19 Hz, D=14Hz,70%), 3,61 (2H, m), 4,24 (1H, q, J=7Hz), 4,40 (1H, m), 7,75 (2H, m), 8,27 (2H, m), 13,40 und 13,46 (1H + 1H, s, 30%), 13,40 und 13,44 (1H + 1H, s, 70%).
  • B e i s p i e l 5 7,8,10-Trihydro-6w11-dShydroxy-5S12-naphthacendion-9-spiro-5'-(2',2',4-trimethyl-dioxolan) (VIIa, R1=R2=R3=H, R4,R4 = Ein Gemisch von 2,25 g 8(8H)-Brom-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacendion-9-spiro-5'-(2',2',4'-trimethyl-dioxolan), hergestellt gemäß Beispiel 4, 15 ml Tributylzinnhydrid und 200 mg Azo-bis-isobutyronitril in 100 ml trockenem Toluol wird 24 h unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte, rote Reaktionsgemisch wird durch eine kurze Silikagelsäule filtriert und mit Toluol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum verdampft, wobei man einen roten Feststoff erhält, der weiter durch Waschen mit kleinen Mengen an Aceton gereinigt wird. Man erhält 1,32 g des Titelproduktes (Ausbeute 7096).
  • Beispiel 6 9-Acetyl-9-hydroxy-7,8,10-trShydro-6,11-dimethOxy-5,12-naphthacendion (VIII, R1=R2=R3=H, R5=CH3) Zu einer Suspension von 2,00 g 7,8,10-Trihydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacendion-9-spiro-5'-(2',2',4'-trimethyl-dioxolan) in 220 ml trockenem Aceton gibt man 2,70 g Kaliumcarbonat und 1,7 ml Dimethylsulfat. Das Reaktionsgemisch wird 12 h unter Rückfluß gerührt, abgekühlt, im Vakuum konzentriert, in Benzol aufgenommen, filtriert und durch eine kurze Säule aus Silikagel chromatographiert, wobei man 7,8,1 O-Trihydro-6, 11 -dimethorr-5,12-naphthacendion-9-spiro-5'-(2',2',4'-trimethyldioxolan) in Form eines gelben Feststoffs (1,97 g, 92%) erhalt.
  • NMR (CDCl3, , 1:1 Gemisch der Diastereoisomeren): 1,24 und 1,31 (3H, d, J=6Hz), 1,41 (3H, s), 1,46 und 1,48 (3H, s), 1,70-2,18 (2H, in), 2,61-3,24 (4H, m), 3,92 (6H, s), 4,11 (1H, q, J=6Hz), 7,71 (2H, m), 8,18 (2H, m).
  • Diese Verbindung wird in 90 ml Eisessig und 15 ml Wasser gelöst und 1 h am Rücl;fluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung verdünnt und gründlich mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man dc5 rohe Diol in Form eines gelben Feststoffs erhält.
  • MS (m/e): 382, 364, 346, 337, 319.
  • Das rohe Diol wird in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit 6,80 ml Bis-(tributylzinn)-oxid behandelt und nach 30minütigem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Brom (0,65 ml) in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt weitere 2 h. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum konzentriert und durch eine Säule aus Silikagel chromatographiert, wobei man das Titelprodukt in einer Ausbeute von 63%, bezogen auf 7,8,10-Trihydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacendion-9-spiro-5'-(2',2',4'-trimethyl)-dioxolan, erhält.
  • Fp.: 184 bis 1860C IR (CHC13D cm 1) 3500, 1710, 1670 5R (CDCl3,6): zu): 1,95 (2H, dd, J=6,7Hz), 2,38 (3H, s), 3,07 (2H, s), 2,90-3,20 (2H, m), 3s85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,71 (2H, m), 8,17 (2H, m).
  • Ende der Beschreibung.

Claims (11)

  1. Naphthacenchinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung P a t e n t a n s p r ü c h e p Verbindung der allgemeinen Formel I worin (a) R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Alkoxygruppen bedeuten, (b) R2 und R3 beide Wasserstoffatome bedeuten und R1 eine Methyl- oder Alkoxygruppe bedeutet oder (c) R1 und R3 beide Wasserstoffatome bedeuten und R2 eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe bedeutet.
  2. 2. Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen.
  3. 3. Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen.
  4. 4. Verbindung der Formel V worin R1 R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen.
  5. Verbindung der Formel VI worin R1, R2 und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeu-3 tungen besitzen und X für ein Halogenatom steht und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe bedeutet oder worin die beiden Substituenten R4 zusammen eine Isopropyliden-oder eine Cyclohexylidengruppe bedeuten.
  6. 6, Verbindung der Formel VIIa worin Ii, Irnd R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe bedeutet oder worin die beiden Substituenten R4 zusammen für eine Isopropyliden-oder Cyclohexylidengruppe stehen.
  7. 7. Verbindung der Formel VIIb worin R1, R2 und R3 Gie in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Wasserstoff steht.
  8. 8. Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkanoylgruppe bedeutet.
  9. 9. Verbindung der allgemeinen Formel IX worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, R5 die in Anspruch 8 gegebene Definition hat, PL6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R4 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder einer Tetrahydropyranylgruppe steht oder wobei die zwei Substituenten R4 zusammen eine Isopropyliden- oder Cyclohexylidengruppe bedeuten.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin R12 R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß unter den Bedingungen einer Diels-Alder-Reaktion ein Chinirazin-chinon der allgemeinen Formel II worin R1 R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, mit 2-(a-Hydroxyethyl)-1,3-butadien unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die oben gegebenen Definitionen besitsn,umgeretzt wird, die durch Behandlung mit Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat bei Zimmertemperatur in einem polaren, organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV enolisiert wird, welche, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan oder Essigsäure, an der 8,9-Doppelbindung durch Umsetzung mit einer Persäure bei einer Temperatur von 0 bis 1000C während 30 Minuten bis 10 Stunden unter Bildung der Oxiranverbindung der allgemeinen Formel V worin Pl, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, epoxidiert wird, welche in einem polaren, orga- nischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 bis 500C während 30 Minuten bis 5 Stunden mit einem Alkalimetallhalogenid in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einem wasserfreie1 Halogenwasserstoff unter Bildung einer Verbindung der formel VI worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, X für ein Halogenatom steht und R4 Wasserstoff bedeutet, behandelt wird, die zudie einer reduktiven Dehalogenierung, wie einer katalytischen Hydrierung , Reduktion mit einem Metallhydrid, wie Tributylzinnhydrid, oder Reduktion mit einem aktiven Metall in einem sauren Medium unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIb unterworfen wird, worin R1 R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls die phenolischen Hydroxygruppen durch Umsetzung mit einem niederen Alkanoylchlorid in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, oder mit einem Di- alkylsulfat in Gegenwart eines Alkalimetallç2rbonats geschützt wird und schließend mit Silbercarbonat in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, oder mit Bis-(tributylzinn)-oxid oder Dibutylzinnoxid in Dichlormethan unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin R1, R2 und R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen und R5 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, oxidiert wird, woraus nach Bromierung und Solvolyse nach an sich bekannten Verfahren, gegebenenfalls gefolgt von Abspaltung der Schutzgruppen der phenolischen Hydroxylgruppen das gewünschte Aglycon der Formel I erhalten wird.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Oxiranverbindung der Formel V worin R1, -22 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Metallhalogenid in Anwesenheit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, und in Anwesenheit eines -8berschusses an niederem Alkanol, Dihydropyran, 2,2-Dialkoxypropan oder 1 , 1 -Dialkoxycyclohexan unter Bildung eines geschützten Halogendiols der allgemeinen Formel VI worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, X ein Halogenatom bedeutet und R4 für eine niedere Alkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe steht oder worin die beiden Substituenten R4 zusammen eine Isopropyliden- oder eine Cyclohexylidengruppe bedeuten, umsetzt, die erhaltene Verbindung einer reduktiven Dehalogenierung mittels katalytischer Hydrierung, Reduktion mit Tributylzinnhydrid oder mit einem aktiven Metall in einem sauren Medium unterwirft und so in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIa worin y R2, R3 und R4 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, überführt, gegebenenfalls die phenolischen Hydroxylgruppen durch Umsetzung mit einem niederen Alkanoylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats schützt, bei Radikalbedingungen bromiert, das entstehende 7-Bromderivat unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX worin R1 R2 und R3 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe bedeutet oder die beiden Substituenten R4 zusammen eine Isopropyliden- oder eine Cyclohexylidengruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R6 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, hydrolysiert oder alkoholisi.?rt, woraus nach Entfernung der Schutzgruppen R4 durch milde, saure Hydrolyse, selektive Oxidation und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppen der phenolischen Hydroxygruppen das gewünschte Aglycon der Formel I erhalten wird.
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