CH624085A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH624085A5 CH624085A5 CH7780A CH7780A CH624085A5 CH 624085 A5 CH624085 A5 CH 624085A5 CH 7780 A CH7780 A CH 7780A CH 7780 A CH7780 A CH 7780A CH 624085 A5 CH624085 A5 CH 624085A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- optically active
- coch
- viii
- demethoxy
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Anthracyclinonen, die selbst
3
624 085
oder deren Daunosaminylderivate zur Behandlung von bösar- ämie und Blasenkrebs, verwendbar sind. Die neuen erfin-tigen Krankheiten, insbesondere Sarkom, Brustkrebs, Lungen- dungsgemäss erhältlichen Anthracyclinone sind optisch aktive karzinom, bösartigem Lymphom, Neuroblastom, akuter Leuk- Verbindungen der allgemeinen Formeln
COCH,
, COCH
101 101 No«
,/^rrrr
COCH,
R2 O OH OH
, COCH, / 3
(vnr)
(7S : 9S)
(VIE") (7R:9R)
(VIH" ') (7R:9S)
und
(7S:9R)
OH OH
worin Die obgenannten optisch aktiven Anthracyclinone sind a) Rj Wasserstoff ist und R2 und R3 gleich sind und jeweils neu, obwohl einige der entsprechenden Racemate von C. M. Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten, Wong et al., Canad. J. Chem. 49, 2712 (1971) und Canad. J.
b) R2 und R3 beide Wasserstoff sind und R: Methyl, Me- Chem. 51, 466 (1973) beschrieben wurden. Die vorgeschla-thoxy, Chlor oder Brom darstellt oder 50 gene Synthese der Racemate erfolgt nach folgendem Reak-
c) Rj und R3 beide Wasserstoff bedeuten und R2 Methoxy tionsschema:
darstellt.
COOH
OCH,
COCH,
V
OCH.
(II)
624 085 4
OCH 3
R. ^ CO , I COCH,
(CF3C0)20 JJPLI OH
S * „ / ! \
R/ i COOCH, I
R, OCH
(in)
R O OCH3 Ri^ JS I | COCH g
'>N°°H—» lonsr h«.
2) HF flüssig oder ^
Methansulfonsäure r / | || |
Pz°s • Rj O . OCHj
(IV) :
R, O OCH. .3 3
R
(CH2OH)2 ^
r\
Ov^O
CH.
p-Toluolsulfonsäure | | I V_x | I OH
A
Ri
O » f
R2 O OCH, (V)
R, O OCH,
R,\XXX^/
DNBS I O I IO f
2) MeOH /rnY
COCH,
A1C1
■3
S *
Rj O OCHj OCH,
(VI)
Rs O OH R ! il I COCH
!\ I II I _ /
IO! IO! J OH ■ Trifluoressigsäure
OH
COCH. 3
(vm>
5
624 085
Entsprechend dem oberwähnten Schema werden Anthracyclinone der allgemeinen Formel (VIII) in der racemischen Form erhalten, während die natürlichen Aglycone optisch aktiv sind und die 7S:9S-Konfiguration aufweisen (entsprechend der Nomenklatur von Cahn, Ingold und Prelog, Experientia, 1956, 12, 81). Um die natürlichen Anthracyclinantibiotika und/oder deren Analoga, die im Ring D substituiert sind, durch Kondensation der Aglycone mit einem geeigneten Daunosamin-derivat zu erhalten, wäre es daher vorzuziehen, optisch aktive Aglycone mit der 7S:9S-Konfiguration zu verwenden, anstatt das Daunosaminderivat mit dem racemischen Aglycon zu kondensieren und anschliessend das (-)-Daunosaminyl-(+)-an-thracyclinon vom (—)-Daunosamin-(—)-anthracyclinon durch ein umständliches und zeitraubendes Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, zu trennen.
Es ist bekannt (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, S. 55, McGraw-Hill, 1962), dass die optische Trennung von Alkoholen am besten durch Salzbildung der Emi-phthalate mit einer optisch aktiven Base durchgeführt werden kann. Jedoch macht die geringe Löslichkeit der Anthracyclinone (VIII) und ihrer Derivate in den meisten Lösungsmitteln dieses Verfahren praktisch bedeutungslos. Ausserdem sollte vom praktischen und ökonomischen Standpunkt aus die Trennung im frühesten Stadium der Synthese durchgeführt werden, um das Syntheseverfahren am optisch aktiven Zwischenprodukt mit der gewünschten Konfiguration durchzuführen. Das erste Zwischenprodukt mit einem Chiralzentrum ist das Ketol-derivat (II), jedoch war vor der Erfindung kein Verfahren zur optischen Trennung derartiger Derivate bekannt.
Das für das erfindungsgemässe Verfahren verwendete Ausgangsprodukt der Formel II kann hergestellt werden durch eine optische Trennung eines Ketols der allgemeinen Formel (II), wobei (—)-l-Phenyläthylamin mit racemischem 1,4-Dime-thoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, zu diastereoisomeren Schiff'schen Basen umgesetzt wird, welche durch Kristallisation getrennt werden und aus welchen die enantiomeren Ketole (II) durch Säurebehandlung gewonnen werden.
In dem oberwähnten, von C.M. Wong et al. vorgeschlagenen Reaktionsschema werden für mehrere Reaktionsschritte stark saure Bedingungen angewendet, die Racemisierung des Chiralzentrums über ein planares Carbo-Kation begünstigen (Eliel, loc. cit., S. 372): tatsächlich ist, wenn die optisch aktive Verbindung (II), wie von Wong beschrieben, behandelt wird, das erhaltene Anthrachinon (IV) vollständig frei von optischer Aktivität. Bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen (IV') und (IV") wird ein optisch aktives Ketol (II) mit einem geeigneten Phthalsäuremonoestermonochlorid der allgemeinen Formel
R
vC/~
M m
R j ' I COOR4 R2
worin Rt, R2 und R3 die oben angeführte Bedeutung haben und R4 Methyl, Äthyl oder halogensubstituiertes Äthyl bedeutet, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie wasserfreiem Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan, Benzol oder Nitrobenzol, kondensiert, wobei nach Behandlung mit Natriumhydroxyd eine optisch aktive Benzoylbenzoesäure (III) erhalten wird, die mit flüssigem Fluorwasserstoff oder mit Me-thansulfonsäure/P2Os zur entsprechenden optisch aktiven Verbindung (IV') oder (IV") cyclisiert wird. Das Reagens Me-thansulfonsäure/P2Os ist in J. Org. Chem. 38, 4071 (1973), geoffenbart.
Im Hinblick auf die leichte Racemisierung des Ketolchi-5 ralzentrums ist die Isolierung der Verbindungen (IV') und (IV") in optisch aktiver Form ausserordentlich überraschend.
Überraschenderweise können die optisch aktiven Ausgangsverbindungen (IV') und (IV") erfindungsgemäss in die optisch aktiven Formen des Ketals (V) ohne Racemisierung io übergeführt werden, indem mit Äthylenglykol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure bei erhöhten Temperaturen behandelt wird. Die Behandlung des optisch aktiven Ketals (V) mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff ergibt ein labiles 7-Bromketal, das bei Behandlung mit Methanol eine Mischung 15 von 7(S)- und 7(R)-Methyläthern ergibt. Diese Methyläther können in Stellung 6 und 11 in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid demethyliert werden, wobei ihre optische Aktivität erhalten bleibt, wobei eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Methoxyanthracyclinonen erhalten wird, die mit Trifluor-20 essigsäure und anschliessend mit Natriumbicarbonat behandelt wird, wobei die entsprechenden 7(S)- und 7(R)-Hydroxy-derivate erhalten werden.
Diese werden durch Kristallisation oder durch Chromatographie auf Silikagel getrennt, wobei die geeigneten optisch 25 aktiven reinen Verbindungen (VIII') (7S:9S-Konfiguration), (VIII") (7R:9R-Konfiguration) und deren 7-Epimeren erhalten werden, d.h. (VIII"') (7R:9S-Konfiguration) und (VIII"") (7S:9R-Konfiguration), worin R1; R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
30 Die Herstellung der optisch aktiven Anthracyclinone (VIII') gemäss der Erfindung wird nachstehend an Hand einer Ausführungsform, die nur als Beispiel dienen soll, näher beschrieben.
Die (—)-Form des Ketols (II) wird mit einem Phthalsäure-35 monoestermonochlorid in einem Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Dichlormethan, Tetrachloräthan, Nitrobenzol oder Benzol, in Anwesenheit von Aluminiumtrichlorid oder anderer Lewis-Säure kondensiert, wobei das entsprechende optisch aktive Benzoylbenzoat (III) erhalten wird.
40 Dieses wird mit alkoholischem Natriumhydroxyd hydroly-siert und die erhaltene Säure dann mit flüssigem Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von 0 bis 25° C während 3 bis 10h oder mit Methansulfonsäure/P205-Reagens während 24 h bei 25° C behandelt. Anschliessend wird das erhaltene Anthrachi-45 non (IV') mit Diäthylenglykol in Benzol oder Äthylentetrachlorid in Anwesenheit einer Spur einer starken Säure, wie To-luolsulfonsäure, in einer Vorrichtung behandelt, die mit einem Scheider versehen ist, um das bei der Reaktion gebildete Wasser zu sammeln, wobei das entsprechende optisch aktive Ketal 50 (V) erhalten wird, das dann mit einer Wolframlampe am Rückfluss in Tetrachlorkohlenstoff mit N-Bromsuccinimid 5 bis 15 min lang unter Bildung des labilen 2-Bromketals bestrahlt wird.
55 Letztere Verbindung wird nicht isoliert, sondern mit Methanol behandelt, wobei eine Mischung aus 7(S)- und 7(R)-Methyläthern (VI) erhalten wird. Diese Mischung wird ohne Reinigung mit Aluminiumchlorid in Benzol, Nitrobenzol oder Tetrachloräthan bei einer Temperatur von 5 bis 50° C wäh-60 rend 1 bis 10 h umgesetzt, wobei eine Mischung aus 7(S)- und 7(R)-Methoxyanthracyclinonen (VII) erhalten wird. Durch Behandlung der Verbindungen (VII) mit Trifluoressigsäure bei 5 bis 30° C während 8 bis 20 h und anschliessend mit Natriumbicarbonat während eines kurzen Zeitraumes werden Anthra-65 cyclinone der Formel (VIII') zusammen mit ihrem (7R)-Epi-meren erhalten, die durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, wobei die reine Verbindung (VIII') (cis-7,9-Dioldiastereoisomer) erhalten wird.
624 085
6
Das (7R)-Epimer der Formel (VIII'") (trans-7,9-Dioldia-stereoisomer) wird isoliert und eventuell mit der Verbindung (VII) zur Trifluoressigsäurebehandlung in den Zyklus rückgeführt. Auf ähnliche Weise kann aus der (+)-Form des Ketols (II) unter Anwendung des obigen Verfahrens die Verbindung (VIII") (7R:9R-Konfiguration) und deren 7(S)-Epimeres (VIII"") (7S:9R-Konfiguration) erhalten werden.
Im folgenden wird zunächst die Herstellung von Ausgangsprodukten II beschrieben:
Beispiel a) Trennung von l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin
13,8 g l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 50 ml Acetonitril und 7,4 g (—)-l-Phenyläthylamin wurden 5 min auf 80° C erhitzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und nach 3 h wurde der kristalline Niederschlag gesammelt (6 g, Fp. 190 bis 192° C, [a]D20 = —38°, c = 1 in CHCI3) und in 50 ml Methanol, das 12 ml 2N HCl enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 10 min auf 50° C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,3 g (—)-l,4-Dimeth-oxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin (II) erhalten wurden, Fp. 130 bis 132° C, [a]D20 = -50°, (c = 1 in CHC13).
Die Acetronitrilmutterlaugen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Methanol, das 14 ml 2N HCl enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 10 min lang auf 50° C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Äthyläther kristallisiert, wobei 4,8 g (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin erhalten wurden. Fp. 130 bis 132° C, [a]o20 = +50°, c = 1 in CHCI3. Aus den Mutterlaugen wurde einiges (4,5 g) racemi-sches l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin durch Konzentrieren gewonnen und in den Zyklus rückgeführt.
b) 4-Demethoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther (IV'; R1=R2=R3=H)
Zu 5 g (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin in 50 ml Dichlormethan werden 20 g Phthalsäuremethylestermo-nochlorid zugesetzt und während lh 15 g A1C13 langsam unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Suspension wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gehalten und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit Wasser und einer verdünnten NaHC03-Lösung gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 100 ml 60%igem Äthanol, das 8 g NaOh enthielt, aufgenommen. Die Lösung wurde 1 h lang bei 60° C gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroformextrakte wurden 0,6 g (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, Fp. 130 bis 132° C, [a]D20 = —50°, c = 1 in CHCI3, gewonnen und in den.Zyklus rückgeführt.
Die wässrige Lösung wurde mit 2N HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurden 9 g eines öligen Rückstandes (III; R1=R2=R3=H) erhalten, der in 20 ml flüssiger HF gelöst wurde. Nach 3 h wurde die HF abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und 2N NaOH gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 4,9 g 4-Demeth-oxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther (IV', r1=r2=r3=H, Fp. 142 bis 144° C, [a]D20 = -33°, c = 1 in CHC13) erhalten wurden.
Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demeth-oxy-7-desoxy-9-epi-daunomycinondimethyläther (IV", r1=r2=r3=H) erhalten, Fp. 142 bis 144° C, [a]D20 = +34°,
c = 1 in CHC13. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
a) 4-Demethoxy-7-desoxy-7-methoxydaunomycinon 5 (VII), Konfiguration 9S; R1=R2=R3=H)
5 g 4-Demethoxy-7-desoxydaunomycinondimethyläther, gelöst in 500 ml Benzol, enthaltend 10 ml Äthylenglykol und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure, wurden 5 h lang in einer Dean-Stark-Apparatur am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde 10 abgekühlt, 0,5 ml Pyridin wurden zugesetzt und die Lösung mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus Äther kristallisiert wurde, wobei 5 g Ketal (V) erhalten wurden (Konfiguration 9S, R1=R2=R3=H, Fp. 175 bis 177° C, [a]D20 = -29°, c = 1 15 in CHC13), das in 300 ml CC14, enthaltend 2,5 g N-Bromsuccinimid, gelöst wurde. Die Lösung wurde 10 min lang mit Hilfe einer 500-Watt-Wolframlampe am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml Methanol aufgenommen und 5 h am 20 Rückfluss erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 150 ml Dioxan, enthaltend 60 ml Wasser und 20 ml konzentrierte HQ, aufgenommen. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt. 25 Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, mit Wasser und 5%iger NaHC03 gewaschen und im Vakuum wiederum eingedampft, wobei 4,8 g Rohmaterial (VI, Konfiguration 9S) als Mischung von 7(S)-Epimeren erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 400 ml Benzol gelöst, 8 g A1C13 30 wurden zugesetzt und die Suspension 2 h lang bei 40° C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, 1050 ml 3%ige Oxalsäure wurden zugesetzt und Chloroform zur vollständigen Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und 5 %iger NaHC03 gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der 35 Rückstand wurde auf Silikagel Chromatographien: bei Eluie-ren mit Chloroform wurde 4-Demethoxy-7-desoxy-7-meth-oxydaunomycinon (VI, Konfiguration 9S, Ra=R2=R3=H) als Mischung der 7(S)- und 7(R)-Epimeren gesammelt (2,8 g) und als solche in der folgenden Stufe verwendet. Das reine 40 6(S)-Isomere kann durch sorgfältige Chromatographie gewonnen werden, Fp. 155 bis 157° C, [a]D20 = +45°, c = 0,1 in Dioxan.
b) 4-Demethoxy-daunomycinon (VIII', RX=R2=R3=H) 45 Eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Epimeren von 4-De-methoxy-7-desoxy-7-methoxydaunomycinon (VII, Konfiguration 9S, R1=R2=R3=H) (1,5 g), hergestellt wie unter a) beschrieben, wurde in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde 50 im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Aceton aufgenommen und 60 ml 5%ige NaHC03 wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Chloroform extrahiert.
55 Bei Abdampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der auf Silikagel Chromatographien wurde. Bei Eluieren mit Chloroform wurden 0,6 g 4-Demethoxydaunomycinon (VIII', R1=R2=R3=H, Fp. 185 bis 187° C, [a]D20 = -165°, c = 0,1 in Dioxan) und 0,5 g 4-Demethoxy-7-epi-daunomyci-«onon (VIII'", R1=R2=R3=H, [ct]D20 = -86°, c = 0,1 in Dioxan) gesammelt.
Beispiel 2
4-Demethoxydaunomycinon (VIII', Rj=R2=R3=H) Bei Behandlung von 4-Demethoxy-7-epi-daunomycinon 65 (Beispiel lb) mit Trifluoressigsäure, wie im Beispiel Ib.) für Demethoxy-7-desoxy-7-methoxy-daunomycinon beschrieben, wurde 4-Demethoxy-daunomycinon in 48 '/ciger Ausbeute erhalten.
Beispiel 3
4-Demethoxy-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII", R1=R2=R3=H)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel la) und b), jedoch unter Verwendung von 4-Demethoxy-7-desoxy-9-epi-daunomycinon-dimethyläther (Beispiel b), wurde 4-De-methoxy-7,9-bis-epi-daunomycinon, Fp. 185 bis 187° C, [«]d20 = —167° C, c = 0,1 in Dioxan, erhalten.
Beispiel 4
Daunomycinon (VIII', Ri=R3=H, R2=OCH3)
Durch Kondensation von 3-Methoxyphthalsäuremono-methylestermonochlorid mit (—)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel b) beschrieben, wurde 7-Des-oxydaunomycinondimethyläther (IV, Konfiguration 9S, R1=R3=H, R2=OCH3i [a]D20 = -37°, c = 1 in CHC13) erhalten, der, wie im Beispiel la) beschrieben, zum 7-(S)-Methoxy-7-desoxy-daunomycinondimethyläther behandelt wurde, welcher durch Behandlung von A1C13 das 7-(S)-Meth-oxy-7-desoxy-daunomycinon ergab, welches durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel lb) beschrieben, Daunomycinon ergab (VIII', Ri=R3=H, R2=OCH3, Fp. 210 bis 213° C, [a]D20 = +175°, c = 0,1 in Dioxan.
Beispiel 5 7,9-bis-Epidaunomycinon (VIII", Ri=R3=H, R2=OCH3) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 7,9-bis-Epidaunomycinon (VIII", R1=R3=H, R2=OCH3, Fp. 210 bis 213° C, [a]D20 = -176°, c = 0,1 in Dioxan) erhalten.
Beispiel 6 1 -Methoxydaunomycinon (VIII', Rj=H, R2=R3=OCH3)
Durch Kondensation von 3,6-Dimethoxyphthalsäuremo-nomethylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurde 1-Meth-oxy-daunomycinon (VIII', Ri=H, R2=R3=OCH3) erhalten.
Beispiel 7 1 -Methoxy-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", R1=H, R2=R3=OCH3) Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Demethoxy-6-hydroxy-6-ace-tyltetralin, wurde 1-Methoxy-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", Rj=H, R2=R3=OCH3) erhalten.
Beispiel 8
4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycinon (VIII', RX=H, R2=R3=CH3)
Durch Kondensation von 3,6-Dimethylphthalsäuremono-methylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyl-tetralin, wie in Beispiel b), la) und b) beschrieben, wurde 4-Demethoxy-l,4-di-methyl-daunomycinon erhalten (VIII', Rj=H, R2=R3=CH3).
Beispiel 9
4-Demethoxy-1,4-dimethyl-7,9-bis-epidaunomycinon
(VIII", Rj=H, R2=R3=CH3) Bei Durchführung des Verfahrens von Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-ace-tyltetralin, wurde 4-Demethoxy-1,4-dimethyl-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII", R,=H, R2=R3 CH3) erhalten.
7 624 085
Beispiel 10 4-Demethoxy-1,4-dichlordaunomycinon (VIII', Ri=H, R2=R3=C1)
Durch Kondensation von 3,6-Dichlorphthalsäuremonome-5 thylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel b), la) und lb) beschrieben, wurde 4-Demethoxy-1,4-dichlordaunomycinon (VIII', Ri=H, R2=R3=C1) erhalten.
10 Beispiel 11
4-Demethoxy-1,4-dichlor-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", R1=H, R2=R3=C1)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydro-15 xy-6-acetyltetralin wurde 4-Demethoxy-l,4-dichlor-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", Ri=H, R2=R3=C1) erhalten.
Beispiel 12
20 4-Demethoxy-l,4-dibromdaunomycinon
(VIII', R1=H, R2=R3=Br)
Durch Kondensation von 3,6-Dibromphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel b), la) und lb) beschrieben, 25 wurde 4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycinon (Vlir, RX=H, R2=R3=Br) erhalten.
Beispiel 13
4-Demethoxy-1,4-dibrom-7,9-bis-epidaunomycinon 30 (VIII", R1=H, R2=R3=Br)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-l,4-dibrom-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", Ri=H, R2=R3=Br) erhalten.
35
Beispiel 14 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinon (VIII', Ri=CH3, R2=R3=H)
40 Durch Kondensation von 4,5-Dimethylphthalsäuremono-methylestermonochlorid mit (-)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel b) beschrieben, wurde der 5-Demethoxy-2,3-dimethyl-daunomycinondimethyläther erhalten, Fp. 158 bis 160° C, [a]D20 = -40°, c = 0,1 in CHC13, der 45 bei Bromierung und bei Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel la) und lb) beschrieben, nach chromatographischer Trennung auf Silikagel 4-Demethoxy-2,3-dimethyldau-nomycinon (VIII', R!=CH3, R2=R3=H, Fp. 208 bis 210° C, [cc]D20 = +160°, c = 0,1 in CHC13) und 4-Demethoxy-7-epi-50 2,3-dimethyldaunomycinon (VIII'", Rt=CH3, R2=R3=H, [a]D20 = -80°, c = 0,1 in CHC13) ergab.
Beispiel 15 4-Demethoxy-2,3-dimethyl-7,9-bis-55 epidaunomycinon (VIII", R1=CH3, R2=R3=H)
Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-2,3-dimethyl-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", R!=CH3, R2=R3=H, Fp. 209 60 bis 210° C, [a]D20 = -162°, c = 0,1 in CHC13) erhalten.
Beispiel 16
4-Demethoxy-2,3-dimethoxydaunomycinon 65 (VIII', Rt-OCHs, R2=R3=H)
Durch Kondensation von 4,5-Dimethoxyphthalsäuremo-nomethylestermonochlorid mit (—)-l,4-Dimethoxy-6-hy-droxy-6-acetyltetralin, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurde 4-
624 085
Demethoxy-2,3-dimethoxy-daunomycinon (Vili', Ri=OCH3, R2=R3=H) erhalten.
Beispiel 17 4-Demethoxy-2,3-dimethoxy-7,9-bis-epidaunomycinon (Vili", Rt=OCH3, R2=R3=H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-2,3-dimethoxy-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", R!=OCH3, R2=R3=H) erhalten.
Beispiel 18 4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycinon (VIII', Ri=Cl, R2=R3=H)
Durch Kondensation von 4,5-Dichlorphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (-)-!,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben in Beispiel b), wurde 4-Demeth-oxy-2,3-dichlordaunomycinon-dimethyläther, Fp. 168 bis 170° C, [a]D20 = —28°, c = 1 in Dioxan, erhalten, der bei Bromierung und Behandlung mit Trifluoressigsäure, wie in Beispiel la) und b) beschrieben, 4-Demethoxy-2,3-dichlor-daunomycinon (VIII', R1=C1, R2=R3=H, Fp. 138 bis 140° C) ergab.
Beispiel 19 4-Demethoxy-2,3 -dichlor-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", Rj=Cl, R2=R3=H) Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 18, je-s doch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-2,3-dichlor-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII", Rt=Cl, R2=R3=H, Fp. 137 bis 139° C) erhalten.
Beispiel 20
io 4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycinon
(VIII', R1=Br, R2=R3=H)
Durch Kondensation von 4,5-Dibromphthalsäuremonome-thylestermonochlorid mit (—)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, beschrieben in Beispiel b), la) und lb), wurde 15 4-Demethoxy-2,3-dibromdaunomycinon (VIII', Ri=Br, R2=R3=H) erhalten.
Beispiel 21 4-Demethoxy-2,3-dibrom-7,9-bis-epidaunomycinon (VIII", Rt=Br, R2=R3=H) 20 Bei Durchführung des Verfahrens gemäss Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von (+)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, wurde 4-Demethoxy-2,3-dibrom-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII", Ri=Br, R2=R3=H) erhalten.
Claims (3)
- 624 0852PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen optisch aktiven Anthracyclinons der allgemeinen Formeln
- *. 0QHl\ 1 JL 1 ^ /)sOsO<I II ;COCH.(vm1)(TS: 9S)O OH OHO OHCOCH,(vnr»)(7R:9R)worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure mit Äthylenglykol zu den optisch aktiven Ketalen umgesetzt wird, welche durch Behandlung in Tetrachlorkohlenstoff zunächst mit N-Bromsuccinimid und an-5 schliessend mit Methanol eine Mischung von 7(S)- und 7(R)-Methyläthern ergeben, aus welchen nach Demethylie-rung in Stellung 6 und 11 mittels wasserfreiem Aluminiumchlorid in Benzol bei 40° C eine Mischung aus optisch aktiven 7(S)- und 6(R)-Methoxyanthracyclononen erhalten wird, aus io der nach Behandlung mit Trifluoressigsäure und durch nachfolgende Behandlung mit Natriumbicarbonat eine Mischung der entsprechenden 7(S)- und 7(R)-Hydroxyderivate erhalten wird, die durch Kristallisation oder durch Chromatographie auf Silikagel in die entsprechenden optisch aktiven reinen 15 Verbindungen (Vili'), (VIII"). (VIH'") und (VIII"") getrennt wird.
- 2. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 auf ein Ausgangsprodukt der Formel IV' bzw. IV", das erhalten wurde durch Umsetzen eines optisch aktiven Ketols der 20 Formel IIOCH,COCH,/10JU-S-U"-COCH,OHIQI >°H(II)QH OH OH(vm,M)(7R:9S)oderCOCH.OCHjIin einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Phthalsäuremonoestermonochlorid der allgemeinen FormelCHI(vmi,M)(7S:9R)OH OH3540COC1Ri(I')worin a) Ri Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeuten,b) R2 und R3 beide Wasserstoff und Ra Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellen oder c) Rx und R3 beide Wasserstoff und R2 Methoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine optisch aktive Verbindung der FormelnO OCHjCOCH.(IV1)worin Rj, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben 45 und R4 Methyl, Äthyl oder halogensubstituiertes Äthyl bedeutet, umgesetzt werden, wobei nach Behandlung mit Natriumhydroxyd optisch aktive BenzoylbenzoesäurenCOCH.OCH,R\/©c@r-OH•COCH.oder(IV").(IH)worin Ri bis R3 die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten werden, welche mittels Fluorwasserstoff oder Methansul-60 fonsäure/P2Os zu den entsprechenden optisch aktiven Verbindungen der Formeln (IV') oder (IV") cyclisiert werden.65R2 OOCH,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2691/75A GB1500421A (en) | 1975-01-22 | 1975-01-22 | Optically active anthracyclinones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH624085A5 true CH624085A5 (de) | 1981-07-15 |
Family
ID=9744103
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH74276A CH622486A5 (de) | 1975-01-22 | 1976-01-21 | |
CH7880A CH622530A5 (de) | 1975-01-22 | 1980-01-07 | |
CH7780A CH624085A5 (de) | 1975-01-22 | 1980-01-07 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH74276A CH622486A5 (de) | 1975-01-22 | 1976-01-21 | |
CH7880A CH622530A5 (de) | 1975-01-22 | 1980-01-07 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4077988A (de) |
JP (4) | JPS6033819B2 (de) |
AT (1) | AT342035B (de) |
AU (1) | AU500067B2 (de) |
BE (1) | BE837756A (de) |
CA (1) | CA1064920A (de) |
CH (3) | CH622486A5 (de) |
DE (2) | DE2660848C2 (de) |
DK (1) | DK155518C (de) |
ES (1) | ES444494A1 (de) |
FR (4) | FR2320105A1 (de) |
GB (1) | GB1500421A (de) |
HK (1) | HK1082A (de) |
MX (1) | MX4278E (de) |
NL (1) | NL179724C (de) |
SE (4) | SE435498B (de) |
SU (5) | SU683613A3 (de) |
ZA (1) | ZA76292B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3318308A1 (de) * | 1982-08-13 | 1984-02-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Naphthacenchinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4070382A (en) * | 1975-11-18 | 1978-01-24 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinoid antibiotics |
GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
US4134903A (en) * | 1976-08-07 | 1979-01-16 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A. | Anthracycline ethers and their preparation |
GB1573036A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
US4296105A (en) * | 1978-08-03 | 1981-10-20 | Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire | Derivatives of doxorubicine, their preparation and use |
NL8001417A (nl) * | 1979-03-17 | 1980-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumorglycosiden. |
US4259476A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-31 | Kende Andrew S | Novel heterocyclic anthracycline compounds |
GB2056443B (en) * | 1979-08-20 | 1984-01-18 | Hoffmann La Roche | Cyclic compounds |
JPS5673039A (en) * | 1979-08-20 | 1981-06-17 | Hoffmann La Roche | Naphthacene derivative |
GB2071084B (en) * | 1980-01-22 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Polycylic compounds |
JPS5756494A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Microbial Chem Res Found | New anthracyclin derivative |
ES8308301A1 (es) * | 1981-07-29 | 1983-08-16 | Sumitomo Chemical Co | Un procedimiento para la preparacion de derivados de aminonaftaceno. |
US4489206A (en) * | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Adria Laboratories, Inc. | Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone |
US4831019A (en) * | 1983-10-31 | 1989-05-16 | Adria Laboratories, Inc. | Pharmaceutical preparations of 4-demethoxy-n-trifluoroacetyl anthracyclines |
US4496485A (en) * | 1983-11-25 | 1985-01-29 | G. D. Searle & Co. | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones |
GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
HU205266B (en) * | 1987-03-11 | 1992-04-28 | Erba Carlo Spa | Process for producing immunglobuline conjugates |
NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
NL9001834A (nl) * | 1990-08-16 | 1992-03-16 | Pharmachemie Bv | Nieuwe antracyclineverbindingen met anti-tumorwerkzaamheid, nieuwe tussenverbindingen voor de bereiding van deze antracyclineverbindingen, alsmede preparaten die de aktieve antracyclineverbindingen bevatten. |
GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
IT1317106B1 (it) * | 2000-11-16 | 2003-05-26 | Menarini Ricerche Spa | Processo per la sintesi di antracicline otticamente attive. |
DE10155016A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Knoell Hans Forschung Ev | Neue Chinon-Verbindung, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3904632A (en) * | 1972-05-08 | 1975-09-09 | Hoffmann La Roche | (')-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates |
JPS5840556A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-09 | Ricoh Co Ltd | 電子写真圧力定着転写紙及びその転写紙用原紙の製造法 |
-
1975
- 1975-01-22 GB GB2691/75A patent/GB1500421A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-06 NL NLAANVRAGE7600075,A patent/NL179724C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-16 US US05/649,825 patent/US4077988A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-01-19 MX MX763633U patent/MX4278E/es unknown
- 1976-01-19 ZA ZA292A patent/ZA76292B/xx unknown
- 1976-01-19 AT AT30676A patent/AT342035B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 CA CA243,860A patent/CA1064920A/en not_active Expired
- 1976-01-20 AU AU10432/76A patent/AU500067B2/en not_active Expired
- 1976-01-20 SE SE7600563A patent/SE435498B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 DE DE2660848A patent/DE2660848C2/de not_active Expired
- 1976-01-20 DK DK020376A patent/DK155518C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 DE DE2601785A patent/DE2601785C2/de not_active Expired
- 1976-01-20 JP JP51005803A patent/JPS6033819B2/ja not_active Expired
- 1976-01-21 ES ES444494A patent/ES444494A1/es not_active Expired
- 1976-01-21 FR FR7601535A patent/FR2320105A1/fr active Granted
- 1976-01-21 CH CH74276A patent/CH622486A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-21 BE BE163665A patent/BE837756A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-21 SU SU762311601A patent/SU683613A3/ru active
- 1976-09-24 FR FR7628762A patent/FR2333769A1/fr active Granted
- 1976-09-24 FR FR7628764A patent/FR2320086A1/fr active Granted
- 1976-09-24 FR FR7628763A patent/FR2320085A1/fr active Granted
- 1976-12-03 SU SU762425700A patent/SU646914A3/ru active
-
1977
- 1977-10-11 SU SU772530649A patent/SU724087A3/ru active
- 1977-10-11 SU SU772532450A patent/SU776557A3/ru active
- 1977-10-11 SU SU772532447A patent/SU650498A3/ru active
-
1980
- 1980-01-07 CH CH7880A patent/CH622530A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-07 CH CH7780A patent/CH624085A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-14 HK HK10/82A patent/HK1082A/xx unknown
- 1982-02-18 SE SE8201013A patent/SE453185B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-18 SE SE8201015A patent/SE461529B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-18 SE SE8201014A patent/SE461525B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-13 JP JP59073132A patent/JPS59231037A/ja active Pending
- 1984-04-13 JP JP59073134A patent/JPS59231098A/ja active Granted
- 1984-04-13 JP JP59073133A patent/JPS59231038A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3318308A1 (de) * | 1982-08-13 | 1984-02-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Naphthacenchinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH624085A5 (de) | ||
DE2760005C2 (de) | Optisch aktive Norpinene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3219380C2 (de) | Desmethoxy-anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese enthalten | |
EP0045837B1 (de) | Reaktive Derivate des 3-Oxa-bicyclo(4.3.0)-non-1-en-9-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
CH630888A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines regioisomerengemisches von naphthacentetraonverbindungen. | |
EP0153615A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetronsäure | |
DE2651773A1 (de) | Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
EP0053823B1 (de) | Optisch reine Bicyclo(2.2.2)oct-5-en-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
AT343812B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven daunosaminylderivaten von anthracyclinonen | |
AT343811B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen | |
DE2453649B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Coformycin und Zwischenprodukte zu seiner Herstellung | |
EP0293814A1 (de) | Neue Mono- und Polyhydroxyacyl-Derivate polyoxygenierter Labdane, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente | |
DE3014685A1 (de) | Polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
AT346838B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen | |
DE2702807A1 (de) | Verfahren zur herstellung von racemischem oder optisch aktivem 5beta- halogen-2beta-hydroxymethyl-cyclopentan-3alpha-hydroxy-1 alpha-essigsaeure (1' pfeil nach rechts 3) delta-lacton | |
DE2613701C2 (de) | ||
CH646968A5 (de) | 1,4-dioxaspiro(4,5)decen-verbindungen sowie verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-3-substituierten propylarylaethern. | |
CH638487A5 (en) | Novel substituted di(phenylethyl)amines | |
DE2820861A1 (de) | Chromanderivate | |
DE2625671A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven indolochinolizinen | |
DE1958646B2 (de) | In 4-SteUung substituierte 3,5-Dimethylisoxazole und deren Herstellung | |
DE3511716A1 (de) | 6,6-aethylendioxy-22r-hydroxy-2r,3s-isopropylidendioxy-5(alpha)-cholest-23-in | |
CH639082A5 (de) | Bicyclische lactol-methyl-aether und ein verfahren zu ihrer herstellung. | |
DE3101665A1 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydronaphthacenderivaten | |
DE3529794A1 (de) | Anthracyclinglykoside |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |