SE461525B - Foerfarande foer framstaellning av nya, optiskt aktiva antracyklinoner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, optiskt aktiva antracyklinonerInfo
- Publication number
- SE461525B SE461525B SE8201014A SE8201014A SE461525B SE 461525 B SE461525 B SE 461525B SE 8201014 A SE8201014 A SE 8201014A SE 8201014 A SE8201014 A SE 8201014A SE 461525 B SE461525 B SE 461525B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- optically active
- viii
- demethoxy
- methoxy
- daunomycinone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 3
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 claims description 2
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5,8-dimethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1h-naphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)(C(C)=O)C=CC2=C1C(OC)CCC2OC AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical class C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJSBNQTGBOAFE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methoxycarbonylbenzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1C(O)=O GRJSBNQTGBOAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIFBQNGIVRZJF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(O)=O)C(C(OC)=O)=C(C)C=C1.Cl Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(C(OC)=O)=C(C)C=C1.Cl RNIFBQNGIVRZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXXXFBKDOGUSOM-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C)C=C(C(OC)=O)C(C(O)=O)=C1.Cl Chemical compound CC1=C(C)C=C(C(OC)=O)C(C(O)=O)=C1.Cl DXXXFBKDOGUSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWJFKLVWGOEBK-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C(O)=O)=C(C=C1)Br)=C1Br)=O.Cl Chemical compound COC(C(C(C(O)=O)=C(C=C1)Br)=C1Br)=O.Cl XRWJFKLVWGOEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDKICDKCOBGOQ-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C(O)=O)=C(C=C1)Cl)=C1Cl)=O.Cl Chemical compound COC(C(C(C(O)=O)=C(C=C1)Cl)=C1Cl)=O.Cl RMDKICDKCOBGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYASWIQSWDYKHT-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C(O)=O)=C(C=C1)OC)=C1OC)=O.Cl Chemical compound COC(C(C(C(O)=O)=C(C=C1)OC)=C1OC)=O.Cl ZYASWIQSWDYKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVHBXGCZWQMKI-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(Br)=C1Br)=O.Cl Chemical compound COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(Br)=C1Br)=O.Cl ZVVHBXGCZWQMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCOFWUMSDGIME-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O.Cl Chemical compound COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O.Cl QVCOFWUMSDGIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZWWVUIXOAXMBY-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(OC)=C1OC)=O.Cl Chemical compound COC(C(C(C(O)=O)=C1)=CC(OC)=C1OC)=O.Cl MZWWVUIXOAXMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHYBXXXDFBXPO-UHFFFAOYSA-N Cl.COC(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 ZHHYBXXXDFBXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
461 525 vari: a) Rl betecknar väte och R2 och R3 är lika och betecknar väte, metyl, metoxi, klor eller brom; b) R2 och R3 betecknar båda väte och Rl betecknar metyl, metoxi, klor eller brom, eller c) Rl och R3 betecknar båda väte och R2 betecknar metoxi.
Ovanstående optiskt aktiva antracyklinoner är nya även om en del av de motsvarande racematerna har beskrivits av C.M. Wong et al, Canad. J. Chem. 49, 2712 (1971) och Canad. J. Chem. Sl, 466 (1973). Den föreslagna syntesen för racematerna fortskri- der enligt reaktionsschemat: n, OCH, u! í C001! i Cocn: \/\ \/ l l ø I + Û I _ |\OU _-----)- 1¿l I (:(>c1:1x, 1¿2 . (XIII: (II) U) ocna coon 1H\\/J:\./“//I-ætco \\\/¶\\,/\\// p) lp/lvßol, ___., 11,/ i COOCH: I R: ocn, _ ' (lll) 11: 0 OCH: n! L u % /COCH¿ \ /\/\/\ /Q/Ll/kl/kå °“ _'_* n, l ng o ocn, UV) 461 525 3 n o ocua . R*\ l | ! X /\/\/\/\ CH gï šxïïföñsyra l\ofl ; __ ___) R' n: ó ocn, W) ' R: C OCH: COCH “*\/LJLJV\/ ° ____>» |A 1 s<>| l\ z) :neon /\|/\{/\|/\å/ o” É"L* R x n! 01, ocn ocu, vn R o on R ° 11 l coca, _ t /\/l\/\/'\/ ___) ¶ {\O" tíiffluorättiksyra n* n, 0 ou ocn, (v11) I! 0 (m nx\/' I /cocna ____, \/\/\/\ IQ' |Û| |\ou wnu n /\l/\/\/\š/ 461 525 I överensstämmelse med ovanstående schema erhålles antracyk- linoner med den allmänna formeln VIII i den racemiska formen, medan de naturliga aglykonerna är optiskt aktiva och har 7S : 9S-konfigurationen (enligt numenklaturen enligt Cahn, Ingold and Prelog, Experientia, 1956, 12, 81). För erhållande av naturliga antracyklinantibiotika och/eller deras analoga sub- stanser substituerade i ring D genom kondensation av aglyko- nerna med ett lämpligt derivat av daunosamin skulle det där- för vara föredraget att använda optiskt aktiva aglykoner som har 7S : 9S-konfiguration snarare än att kondensera daunos- aminderivatet med den racemiska aglykonen och efterföljande separation av (-)-daunosaminyl-(+)-antracyklinonen från (-)-daunosaminyl-(-)-antracyklinonen medelst en besvärlig och tidsödande procedur, såsom fraktionerad kristallisation eller kromatografi.
Det är känt (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, sid. 5 - McGraw-Hill, 1962) att den optiska isomeruppdelning- en av alkoholer kan genomföras pâ det bästa sättet genom en saltbildning av emiftalaterna med en optiskt aktiv bas. Den dåliga lösligheten för antracyklinoner VIII och deras derivat i de flesta lösningsmedel gör emellertid detta förfaringssätt praktiskt taget betydelselöst. Ur praktisk och ekonomisk syn- punkt skall dessutom isomeruppdelningen utföras vid det tidi- gaste steget i syntesen för genomförande av det syntetiska för- farandet pâ den optiskt aktiva mellanprodukt som har den önskade konfigurationen. Den första mellanprodukt som har ett chiralcenter är ketolderivatet (II) men före föreliggande upp- finning var icke någon metod känd för optisk isomeruppdelning av ett sådant derivat.
För framställning av enligt uppfinningen erhållbara föreningar sker först en optisk isomeruppdelning av en ketol som har den allmänna formeln (II), varvid (-)-1-fenyletylamin omsättes med racemisk l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin i ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom acetonitril, till diastereoisomera Schiffska baser, vilka separeras medelst kristallisation och ._ 461 525 från vilka de enantiomera ketolerna (II) utvinnes genom syra- behandling. Separationen är skarp och totalt oväntad, efter- som icke i några tidigare fall av isomeruppdelning av ketoner via ketiminer är känd genom litteraturen (eliol, se ovan, sid S6) förmodligen eftersom schiffska baser vanligtvis är täm- ligen instabila och lätt sönderdelas under kristallisationen.
Dessutom har det framkommit att de optiskt aktiva ketolerna (II) kan omvandlas på nytt till den racemiska ketolen (II) och det är därför möjligt att omvandla den racemiska ketolen (II) till den erforderliga optiskt aktiva formen i mycket högt ut- byte nämligen via isomer uppdelning av den racemiska ketolen (II) med (-)-l-fenyl-etylamin följt av återvandling av den icke önskade isomeren tillbaka till den racemiska formen och upprepning av den optiska isomeruppdelningen.
I ovanstående reaktionsschema, som föreslagits av C.M. Wong et al, utnyttjas för ett flertal av reaktionsstegen starkt sura betingelser vilket skulle gynna racemiseringen av chiralcentrat via en plan karbo-katjon (Eliel, se ovan, sid. 372); faktum är att om den optiskt aktiva föreningen (II) behandlas såsom beskrives av Wong, är den resulterande antra- kinonen IV fullständigt fri från optisk aktivitet. Vid fram- ställningen av utgångsföreningarna (IV') och (IV") kondense- ras en optiskt aktiv ketol (II) med en lämplig ftalsyramono- estermonoklorid med den allmänna formeln R C001 (P) \\ .
R1 COOR4 R2 vari Rl, R2 och R3 definieras som tidigare och R4 är en metyl, etyl- eller halogensubstituerad etylgrupp, i närvaro av en Lewis-syra, såsom vattenfri aluminiumklorid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom koldisulfid, diklormetan, tetrakloretan, bensen eller nitrobensen, varvid efter behandling med natrium- Ition) och (VIII"") (7S:9R-konfiguration) erhålles, vari Rl, R 461 525 hydroxid erhålles en optiskt aktiv bensoylbensoesyra (III), som cykliseras med flytande fluorväte eller med metansulfon- syra/P205 till den motsvarande optiskt aktiva föreningen (IV') eller (IV“). Reaktanten metansulfonsyra/P2O5 beskrives i J.Org.Chem. 38, 4071 (1973).
Med hänsyn till den lätta racemiseringen av ketolchiralcent- rat är isoleringen av föreningarna (IV') och (IV") i optiskt aktiv form utomordentligt överraskande.
De optiskt aktiva föreningarna (IV') och (IV") kan överras- kande enligt föreliggande uppfinning omvandlas till de optiskt aktiva formerna av ketalen (V) utan racemisering genom behand- ling med etylenglykol i närvaro av p-toluensulfonsyra vid för- höjda temperaturer. Behandling av den optiskt aktiva ketalen (V) med N-bromo-succinimid i koltetraklorid ger en labil 7-bromo-ketal, vilken vid behandling med metanol ger en bland- ning av 7(S) och 7(R)-metyletrar. Dessa metyletrar kan de- metyleras vid 6- och ll-ställningarna i närvaro av vattenfri aluminiumklorid varvid deras optiska aktivitet bibehâlles, var- vid en blandning av 7(S)- och 7(R)-metoxiantracyklinoner erhål- les som behandlas med trifluoroättiksyra och efteråt med nat- riumbikarbonat, varvid de motsvarande 7(S) och 7(R) hydroxi- derivaten erhålles.
Dessa separeras genom kristallisation eller genom kromatografi på silikagel varvid de lämpliga optiskt aktiva rena förening- arna (VIII') (7S:9S-konfiguration), (VIII“)(7R:9R-konfigura- tion) och deras 7-epimerer, dvs. (VIII'" ) (7R:9S-konfigura- och R3 definieras som tidigare. 2 jïramställningen av de optiskt aktiva antracyklinonerna (VIII') lenligt föreliggande uppfinning beskrives nedan i närmare de- :talj med hjälp av ett exempel. Den racemiska ketolen (II) Ékondenseras med (-)-1-fenyletylamin i ett lämpligt aprotiskt llösningsmedel, såsom acetonitril, för framställning av en kristallin Schiffsk bas IX.
OCH3 -Xåaw-.cixxa 461 525 CH3 ïófls u w “on CH?- och moderlutar från vilka genom behandling med utspädd syra (-)- resp. (-)-formen av ketolen (II) kondenseras därefter med en lämplig (+)-formen av ketolen (II) isoleras. ftalsyramonoestermonoklorid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom koldisulfid, diklorometan, tetrakloroetan, nitrobensen eller bensen i närvaro av aluminiumtriklorid eller andra Lewis-syror för framställning av det motsvarande optiskt akti- va bensoylbensoatet (III).
Detta hydrolyseras med alkoholisk natriumhydroxid och den resulterande syran behandlas sedan med flytande fluorväte vid en temperatur av 0°C till 25°C i 3-10 timmar eller med metansulfonsyra/P205-reaktant vid 25°C i 24 timmar. Den resul- terande antrakinonen (IV') behandlas därefter med dietylen- glykol i bensen eller etylentetraklorid i närvaro av en spår- mängd av en stark syra, såsom toluensulfonsyra i en anordning ' som är försedd med en fälla för uppsamling av det vatten som bildas vid reaktionen för framställning av den motsvarande optiskt aktiva ketalen (V), vilken sedan bestrålas med en volframlampa vid âterflöde i koltetraklorid med N-bromosuccin-I imid i 5 till l5 minuter för framställning av den labila 7-bromoketalen.
Den senare föreningen isoleras icke utan behandlas med metanol: för erhållande av en blandning av 7(S)- och 7(R)-metyletrar 461 525 (VI). Denna blandning omsättes utan rening med aluminiumklo- rid i bensen, nitrobensen eller tetrakloretan mellan 5 och 50°C i l till l0 timmar för framställning av en blandning av 7(S)- och 7(R)-metoxi-antracyklinoner (VII). Genom behandling av föreningarna (VII) med trifluorättiksyra vid 5 till 30°C i 8 till 20 timmar och därefter med natriumbikarbonat under en kort tid erhålles antracyklinoner med formeln (VIII') till- sammans med deras 7(R)-epimerer, som separeras genom kris- tallisation eller kromatografi, varvid den rena föreningen (VIII') (cis-7,9-dioldiastereomer) erhålles. 7(R)-epimeren med formeln (VIII"') (trans-7,9-dioldiastereo- mer) isoleras och recirkuleras slutligen med (VII) för tri- _ fluoroättiksyrabehandlingen_ Pâ liknande sätt kan från (+)-for- men av ketolen (II), med samma förfaringssätt som ovan, före- ningen (VIII'W (7R:9R-konfiguration) och dess 7(S)-epimer (VIII"") (7S:9R-konfiguration) erhållas.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.
Exemgel l a) Isomeruppdelning av l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralfiu l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (l3,8 g) i acetonit- ril (SO ml) och (-)-l-fenyletylamin (7,4 g) upphettas i 5 minuter vid 80°C; lösningen kyles långsamt vid rumstempera- tur och efter 3 timmar uppsamlas den kristallina fällningen (6 g; smp. l90-1920; [u]š0- 380, c=l, CHCl3) och löses i meta- nol (50 ml) som innehåller 12 ml 2 N HCl. Lösningen upphettas vid SOOC i 10 minuter, utspädes sedan med vatten och extra- heras med kloroform. Extrakten indunstas i vakuum och återsto- den kristalliseras ur kloroform-etyleter för framställning (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (II) (4,3 g; smp. 130-132°; [a3š°-5o°, c=l, cHc13).
Acetonitrilmoderlutarna indunstas i vakuum och återstoden upp- tages 1 metanol (50 ml) som innehåller l4 ml 2 N HCl. Lösning-- en upphettas vid 5000 i 10 minuter, utspädes därefter med se 461 525 vatten och extraheras med kloroform. Extrakten indunstas i vakuum och återstoden kristalliseras ur kloroform-etyleter för framställning av (+)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (4,8 g; smp. 130-13z°; [a]š° + so°, c=l, CHC13). från moder- lutarna utvinnes en del racemiska l,4~dimetoxi-6-hydroxi-6- -acetyl-tetralin (4,5 g) genom koncentration och recirkulerimp b) 4-demetoxi-7-desoxi-daunomycinondimetyleter (Iv'; R =R 53341). l-2 Till (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (5 g) i diklorometan (50 ml) sättes ftalsyrametylestermonoklorid (20 g) och under l timme tillsättes långsamt AlCl3 (15 g) under konstant omröring vid rumstemperatur. Suspensionen hål- les vid rumstemperatur i 2 timmar och hälles därefter på is.
Lösningen extraheras med kloroform och extraktet tvättas med vatten och med en utspädd NaHCO -lösning. Kloroformextrakten indunstas i vakuum och den oljiäa återstoden upptages i 100 ml 60%-ig etanol innehållande Na0H (8 g). Lösningen hålles vid 60°C i l timma, uspädes därefter med vatten och extraheras med kloroform. Genom indunstning av kloroformextrakten utvinnes och recirkuleras (-)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (0,6 9; smp. 13o-13z°; [a]š°- so°, c=l, cnc13). vattenlös- ningen surgöres med 2 N HCl och extraheras med kloroform.
Indunstning av lösningsmedlet ger en oljig återstod (III; Rl=R2=R3=H; 9 g) som löstes i flytande HF (20 ml). Efter 3 timmar förângas HF och återstoden upptages i kloroform. Klo- roformextraktet tvättas med vatten och 2 N NaOH och induns- tas i vakuum; återstoden kristalliseras från eter iör fram- ställning av 4-demetoxi-7-desoxi-daunomycinondimetyleter (1v', Rl=R2=R3=n; 4,9 9; smp. 142-144°; (a1š°-33°; c=i, cncia).
På analogt sätt men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6- -hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-7-desoxi-9- -epi-daunomycinondimetyleter (smp. l42-l44°; [u]š0+34°; c=l, CHCl3) . 461 5.25 c) 4-demetoxi-7-desoxi-7-metoxi-daunomycinon (VII, konfiguration 98; R =R =R,=H). l__2__ 4-demetoxi-7-desoxi-daunomycinondimetyleter (5 g) löst i ben- sen (500 ml) innehållande etylenglykol (10 ml) och p-toluen- sulfonsyra (0,3 g) återflödas i en Dean-Stark-anordning i 5 timmar. Lösningen kyles, pyridin (0,5 ml) tillsättes och lös- ningen tvättas med vatten. Indunstning av lösningsmedlet ger en återstod som kristalliseras ur etan för framställning av ke- taien v (konfiguration es; Rfnfnfn; 5 g; smp.17s-177°; Ifllšo-290, c=l, CHCl3) Som löses i CCl4 (300 ml) som innehål- ler N-bromosuccinimid (2,5 9). Lösningen upphettas vid åter- flöde i 10 minuter med hjälp av en 500 W-volframlampa. Efter kylning indunstas lösningen i vakuum och återstoden upptages i metanol (200 ml) och âterflödesupphettas i 5 timmar. Efter indunstning av lösningsmedlet upptages återstoden i dioxan (150 ml) som innehåller 60 ml vatten och 20 ml koncentrerad HCl. Lösningen hàlles över natten vid rumstemperatur och koncentreras därefter i vakuum. Återstoden upptages i kloro- form som tvättas med vatten och 5% NaHCl3 och indunstas på nytt i vakuum för framställning av 4,8 g rå VI (konfigura- tion 98) som en blandning av 7(S)- och 7(R)-epimerer. Denna återstod upplöses i bensen (400 ml): AlCl3 (8 g) tillsättes och suspensionen omröres i 2 timmar vid 40°C. Lösningen kyles, 3% oxalsyra tillsättes (l.050 ml) och kloroform tillsättes för fullbordan av lösningen. Det organiska skiktet tvättas med vatten och 5% NaHCO3 och indunstas till torrhet. Åter- stoden kromatograferas på silikagel; vid utspädning med kloroform uppsamlas 4-demetoxi-7-desoxi-7-metoxi-daunomycinon (VII, konfiguration 9S; Rl=R2=R3=H), som en blandning av 7(S)- och 7(R)-epimerer (2,8 g) och användes som sådan i följande steg. Den rena 7(S)-isomeren kan erhållas genom om- sorgsfull kromatografi, smp. 155-1570; [d]â0+ l45°, c=0,l, dioxan. d) 4-demetoxi-daunomycinon (VIII', Rl:§2:§3=H) En blandning av 7(S)- och 7(R)-epimerer av 4-demetoxi-7- -desoxi-7-metoxi-daunomycinon (VII, konfiguration 95; N 461 525 ll Rl=R2=R3=H)(l,5 g) framställd som beskrevs i c löses i tri- fluoroättiksyra (60 ml) och lämnas över natten vid rumstempe- ratur. Lösningen indunstas i vakuum, återstoden upptages i aceton (l50 ml) och 5% NaHCO3 (60 ml) tillsättes. Lösningen lämnas vid rumstemperatur i 30 minuter, utspädes därefter med vatten och extraheras upprepade gånger med kloroform. In- dunstning av lösningsmedlet kvarlämnar en återstod som kroma- tograferas på silikagel. Vid eluering med kloroform uppsamlas 4-demetoxi-daunomycinon (VIII', Rl=R2=R3=H; 0,6 g; smp. 1ss-1s7°; [a1š°+ 1ss°, c=o,1, aiøxan) och 4-aemetoxi-7-ep1- -daunomycinon (0,5 g) (VIII"'; Rl=R =R3=H); [a]š0-860 2 (c=O,l, dioxan).
Exempel 2 4-demetoxi-daunomycinon (VIII', Rl§§2§§3§§) När 4-demetoxi-7~epi-daunomycinon (exempel ld) behandlas med trifluoroättiksyra såsom beskrevs i exempel ld för demetoxi- -7-desoxi-7-metoxi-daunomycinon erhålles 4-demetoxi-dauno- mycinon i 48%-igt utbyte.
Exempel 3 4-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomyginon (VIII“; Rlï§2í§3=H) Med användning av samma förfaringssätt som i exemplen lc och ld men med användning av 4-demetoxi-7-desoxi-9-epi-daunomyci- nondimetyleter (exempel lb) erhålles 4-demetoxi-7,9-bis-epi- -daunomycinon, smp. 185-1870; [a]š0- 1679, c=0,l, dioxan.
Exempel 4 Daunomycinon (VIII'; Rl§§,=H; R=0CH3) J Kondensation av 3-metoxiftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom beskrivits ? i exempel lb ger 7-desoxi-daunomycinondimetyleter (IV, konfiguration 9S; R1=R3=H; R2=0CH3; Ialšo-37°, c=l, CHCl3) som behandlas på samma sätt som i exempel lc varvid man er- håller 7-(S)-metoxi~7~desoxi-daunomycinondimetyleter, som genom behandling med AlCl3 ger 7-(S)-metoxi-7-desoxi-dauno- mycinon, som genom behandling med trifluorättiksyra såsom 461 525 12 i beskrives i exempel ld ger daunomycinon (VIII'; Rl=R3=H; R2=ocH3; smp. 210-213°, [u]š°+ 175°, c=o,1, dioxan).
Exemgel 5 7,9-bis-epi-daunqmycinon (VIII"; Rl5§3=H, R2=OCH3l Med samma förfarande som beskrevs i exempel 4 men med använd- ning av (+)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin, erhål- les 7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=R3=H, R2=0CH3; smp. 210-213°, Ia]š°- 11s°; c=o,1 aioxan).
Exemgel 6 1-metoxidaunomycinon (VIII', Rl=H, R2:§,=OCH3l - Kondensation av 3,6-dimetoxiftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom beskrevs i exempel 4 ger l-metoxidaunomycinon (VIII', Rl=H; R2=R3=0CH3).
Exemgel 7 l-metoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; RI 2 Med samma förfaringssätt som beskrevs i exempel 6 men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin =H, R ¿g,=ocH3¿ erhålles l-metoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=H, R2=R3=OCH3).
Exemgel 8 4-demetoxi-1,4-dimetyl-daunomycinon (VIII'; Rl=H, R2f§3=CH3L Kondensation av 3,6-dimetyIftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom beskraß i exemplen lb), c) och d) ger 4-demetoxi-l,4-dimetyl-daunomy- cinon (VIII', R =H, R2=R3=cH3). l Exemgel 9 4-demetoxi-l,4-dimetyl-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=H, R2f§3=CH3l Med samma förfaringssätt som beskrevs i exempel 8 men med an- vändning av (+)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin er- hålles 4-demetoxi-l,4-dimetyl-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=H, R2=R3=CH3). -- 461 525 13 Exemgel 10 4-demetoxi-l,4-dikloro-daunomycinon (yIII', Rl=H, R2f§3=Cl) Kondensation av 3,6-dikloroftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin som beskrevs i exemplen lb), c) och d) ger 4-demetoxi-l,4-dikloro-dauno- mycinon (VIII', Rl=H, R2=R3=Cl).
Exemgel ll 4-demetoxi-l,4-dikloro-7,9-bis-epi-daunomycinon' (VIII"; Rl=H, R2f§3=Cl) Med samma förfaringssätt som i exempel 10 men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6~hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-l,4-dikloro-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=H; R2=R3=Cl).
Exemgel 12 4-demetoxi-1,4-dibromo-daunomycinon (VIII', Rl=H, R2ï§3=Br) Kondensation av 3,6-dibromoftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom besk- revs i exemplen lb), c) och d) ger 4-demetoxi-l,4-dibromo- -daunomycinon (VIII', Rl=H, R2=R3=Br).
Exemgel l3 4-demetoxi-l,4-dibromo-7,9-bis-epi-daunomycinon (vIII"; Rfn, R fgfar) 2 Med samma förfaringssätt som beskrevs i exempel l2,men med användning av (+)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-l,4-dibromo-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=H; R2=R3=Br).
Exemgel 14 4-demetoxi-2,3-dimetyl-daunomycinon (VIII'; Rlïgga; R2ï§3=H) *Kondensation av 4,5-dimetylfta1syramonometylestermonoklorid :med (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom besk- -revs i exempel lb) ger 4-demetoxi-2,3-dimety1-daunomycinon- ídimetyleter, smp. 158-1600, [a]â0- 400 (c=0,l, CHCl3) som ¶genom bromering och trifluoroättiksyrabehandling såsom besk- 461.525 14 revs i exemplen lc) och d) efter kromatografisk separation på silikagel ger 4-demetoxi-2,3-dimetyl-daunomycinon (VIII'; Rl= cn3; R2§R3=n); smp. zos-21o°, [a1š° +1so°, c=o,1, cnc13; och 4-demetoxi-7-epi~2,3-dimetyl-daunomycinon (VIII"', Rl-=CH 3' zo R2=R3=n; [a1D - ao°; c=o,1, cHc13.
Exemgel l5 4-demetoxi-2,3-dimetyl-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=CH3; RZfBBfl-I) Med samma förfaringssätt som beskrevs i exempel 14 men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-2,3-dimetyl-7,9-bis-epi-daunomycinon (vI11“; Rl=cn3; R2=R3=u; smp. 209-21o°; [a1š°- 162°, c=o,1, CHCI3).
Exemgel l6 4-demetoxi-2,3-dimetoxi-daunomycinon (VIII', Rl=0CH3, R2§§3=H) Kondensation av 4,5-dimetoxiftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin som beskrevs i exempel 4 ger 4-demeçoxi-2,3~dimetoxi-daunomycinon (VIII', Rl=OCH3, R2=R3=H).
Exemgel 17 4-demetoxi-2,3~dimetoxi-7,9-bisjggi-daunomycinon Med samma förfaringssätt som i exempel 16 men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-2,3-dimetoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=ocfl3, R2=R3=H) .
Exengei 18 4-demetoxi-2,3-dikloro-daunomycinon (VIII'; Rl=Cl; R2f§3=H) Kondensatíon av 4,S-dikloroftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom besk- revs i exempel lb) ger 4-demetoxi-2,3-dikloro-daunomycinon- dimetyleter, smp. 168-1700, [a]š0- 280 (c=l, dioxan) som genom bromering och trifluorättiksyrabehandling som beskrevs ~ 461 525 i exemplen lc) och d) ger 4~demetoxi-2,3-diklorodaunomycinon (v1I1', Rl=c1; R2=R3=H; smp. 138-14o°).
Exemgel 19 4-demetoxi-2,3-dikloro-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=Cl; R2§§3=H) Med samma förfaringssätt som i exempel 18 men med användning av (+)-l,4-dimepoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4~demetoxi-2,3-dikloro-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII“; Rl=c1; R2=R3=n; smp. 137-139°).
Exemgel 20 4-demetoxi-2,3-dibromo-daunomycinon (VIII', Rl=Br, R2ï§3=H) Kondensation av 4,5-dibromftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-l,4-dimetoxí-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom besk- revs i exemplen lb), c) d) ger 4-demetoxi-2,3-dibromo-dauno~ mycinon (VIII', Rl=Br, R =R =H). 2 3 Exemgel 21 4-demetoxi-2,3-dibromo~7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=Br, R2:§3=H) Med samma förfaringssätt som i exempel 20 men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4- -demetoxi-2,3-dibromo-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rfsr, R2=R3=H) .
Claims (1)
1. 461 _5125 16 PATENTKRAV Förfarande för framställning av nya optiskt aktiva antracykli- noner med de allmänna formlerna n: o ou n COCUJ ' / \/\/\/\/\_ l I *nu . www /\/\/\/\./ usws) n, I : nl 0 OH QH n: o ou _ nl I ,COC“: \/\/\/\/\-' l O l l _ ou ' (vnfnål / /\/ \l/ (TR-W n, u 7/ O Oil OH \o| :Üíïaäfl - *Z *Zï/ (mtffi) 3,/ \ Y a ll , och n: o ou \ z u n »m //\\//\\// //\\' i Ü I i O [\ fi!! (vin-I n) \/\/\ - R/ u » I (vswm vari ' n o on on a) Rl är väte och R2 och R3 är lika och betecknar väte, metyl, metoxi, klor eller brom, b) R2 och R3 är båda väte och Rl är metyl, metoxi, klor eller brom eller c) Rl och R3 är båda väte och R2 är metoxi k ä n n e t e c k n a t därav, att en optiskt aktiv föreningl med formlerna 17 n o bon, R coca l\/\/"\/|\/\ x 3 'QkJQ/k) * ~ v» p., I ll I n, o ocn, och n, o ocu, n! l I on /\/\/\/ .. kg I I O I Ik-cocu ' (N ) R / l/\/\l/\ = vari Rl, R2 och R3 har den ovan angivna betydelsen, i närvaro av p-toluensulfonsyra omsättes med etylenglykol till de optiskt aktiva ketalerna, vilka genom behandling i koltetraklorid först med N-bromsuccinimid och därefter med metanol ger en blandning av 7(S)- och 7(R)-metyletrar, ur vilka efter de- metylering i ställning 6 och ll med hjälp av vattenfri alumi- niumklorid i bensen vid 40°C erhålles en blandning av optiskt aktiva 7(S)- och 7(R)-metoxiantracyklinoner, ur vilken efter behandling med trifluorättiksyra och genom efterföljande be- handling med natriumbikarbonat erhålles en blandning av de motsvarande 7(S)- och 7(R)-hydroxiderivaten, som separeras genom kristallisation eller genom kromatografi på silikagel i de motsvarande optiskt aktiva rena föreningarna (VIII'), (vnr), (vxnm) och (v111".").
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2691/75A GB1500421A (en) | 1975-01-22 | 1975-01-22 | Optically active anthracyclinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8201014L SE8201014L (sv) | 1982-02-18 |
| SE461525B true SE461525B (sv) | 1990-02-26 |
Family
ID=9744103
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7600563A SE435498B (sv) | 1975-01-22 | 1976-01-20 | Forfarande for optisk isomer-uppdelning av racemisk 1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetrahydronaftalen |
| SE8201015A SE461529B (sv) | 1975-01-22 | 1982-02-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya, optiskt aktiva daunos-aminylderivat av antracyklinoner |
| SE8201013A SE453185B (sv) | 1975-01-22 | 1982-02-18 | Forfarande for framstellning av optiskt aktiva antracyklinoner |
| SE8201014A SE461525B (sv) | 1975-01-22 | 1982-02-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya, optiskt aktiva antracyklinoner |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7600563A SE435498B (sv) | 1975-01-22 | 1976-01-20 | Forfarande for optisk isomer-uppdelning av racemisk 1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetrahydronaftalen |
| SE8201015A SE461529B (sv) | 1975-01-22 | 1982-02-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya, optiskt aktiva daunos-aminylderivat av antracyklinoner |
| SE8201013A SE453185B (sv) | 1975-01-22 | 1982-02-18 | Forfarande for framstellning av optiskt aktiva antracyklinoner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4077988A (sv) |
| JP (4) | JPS6033819B2 (sv) |
| AT (1) | AT342035B (sv) |
| AU (1) | AU500067B2 (sv) |
| BE (1) | BE837756A (sv) |
| CA (1) | CA1064920A (sv) |
| CH (3) | CH622486A5 (sv) |
| DE (2) | DE2660848C2 (sv) |
| DK (1) | DK155518C (sv) |
| ES (1) | ES444494A1 (sv) |
| FR (4) | FR2320105A1 (sv) |
| GB (1) | GB1500421A (sv) |
| HK (1) | HK1082A (sv) |
| MX (1) | MX4278E (sv) |
| NL (1) | NL179724C (sv) |
| SE (4) | SE435498B (sv) |
| SU (5) | SU683613A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA76292B (sv) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4070382A (en) * | 1975-11-18 | 1978-01-24 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinoid antibiotics |
| GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| US4134903A (en) * | 1976-08-07 | 1979-01-16 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A. | Anthracycline ethers and their preparation |
| GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| GB1573036A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| US4296105A (en) * | 1978-08-03 | 1981-10-20 | Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire | Derivatives of doxorubicine, their preparation and use |
| NL8001417A (nl) * | 1979-03-17 | 1980-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumorglycosiden. |
| US4259476A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-31 | Kende Andrew S | Novel heterocyclic anthracycline compounds |
| JPS5673039A (en) * | 1979-08-20 | 1981-06-17 | Hoffmann La Roche | Naphthacene derivative |
| GB2056443B (en) * | 1979-08-20 | 1984-01-18 | Hoffmann La Roche | Cyclic compounds |
| GB2071084B (en) * | 1980-01-22 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Polycylic compounds |
| JPS5756494A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Microbial Chem Res Found | New anthracyclin derivative |
| ES514486A0 (es) * | 1981-07-29 | 1983-08-16 | Sumitomo Chemical Co | Un procedimiento para la preparacion de derivados de aminonaftaceno. |
| BE896743A (fr) * | 1982-08-13 | 1983-09-16 | Erba Farmitalia | Synthese de naphtacenequinone. |
| US4489206A (en) * | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Adria Laboratories, Inc. | Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone |
| US4831019A (en) * | 1983-10-31 | 1989-05-16 | Adria Laboratories, Inc. | Pharmaceutical preparations of 4-demethoxy-n-trifluoroacetyl anthracyclines |
| US4496485A (en) * | 1983-11-25 | 1985-01-29 | G. D. Searle & Co. | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones |
| GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
| JP2736255B2 (ja) * | 1987-03-11 | 1998-04-02 | フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー | イムノグロブリン結合体 |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
| NL9001834A (nl) * | 1990-08-16 | 1992-03-16 | Pharmachemie Bv | Nieuwe antracyclineverbindingen met anti-tumorwerkzaamheid, nieuwe tussenverbindingen voor de bereiding van deze antracyclineverbindingen, alsmede preparaten die de aktieve antracyclineverbindingen bevatten. |
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
| IT1317106B1 (it) * | 2000-11-16 | 2003-05-26 | Menarini Ricerche Spa | Processo per la sintesi di antracicline otticamente attive. |
| DE10155016A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Knoell Hans Forschung Ev | Neue Chinon-Verbindung, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904632A (en) * | 1972-05-08 | 1975-09-09 | Hoffmann La Roche | (')-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates |
| JPS5840556A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-09 | Ricoh Co Ltd | 電子写真圧力定着転写紙及びその転写紙用原紙の製造法 |
-
1975
- 1975-01-22 GB GB2691/75A patent/GB1500421A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-06 NL NLAANVRAGE7600075,A patent/NL179724C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-16 US US05/649,825 patent/US4077988A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-01-19 ZA ZA292A patent/ZA76292B/xx unknown
- 1976-01-19 AT AT30676A patent/AT342035B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-19 MX MX763633U patent/MX4278E/es unknown
- 1976-01-20 JP JP51005803A patent/JPS6033819B2/ja not_active Expired
- 1976-01-20 DK DK020376A patent/DK155518C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 DE DE2660848A patent/DE2660848C2/de not_active Expired
- 1976-01-20 DE DE2601785A patent/DE2601785C2/de not_active Expired
- 1976-01-20 CA CA243,860A patent/CA1064920A/en not_active Expired
- 1976-01-20 AU AU10432/76A patent/AU500067B2/en not_active Expired
- 1976-01-20 SE SE7600563A patent/SE435498B/sv not_active IP Right Cessation
- 1976-01-21 CH CH74276A patent/CH622486A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-21 BE BE163665A patent/BE837756A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-21 FR FR7601535A patent/FR2320105A1/fr active Granted
- 1976-01-21 ES ES444494A patent/ES444494A1/es not_active Expired
- 1976-01-21 SU SU762311601A patent/SU683613A3/ru active
- 1976-09-24 FR FR7628763A patent/FR2320085A1/fr active Granted
- 1976-09-24 FR FR7628762A patent/FR2333769A1/fr active Granted
- 1976-09-24 FR FR7628764A patent/FR2320086A1/fr active Granted
- 1976-12-03 SU SU762425700A patent/SU646914A3/ru active
-
1977
- 1977-10-11 SU SU772532447A patent/SU650498A3/ru active
- 1977-10-11 SU SU772530649A patent/SU724087A3/ru active
- 1977-10-11 SU SU772532450A patent/SU776557A3/ru active
-
1980
- 1980-01-07 CH CH7780A patent/CH624085A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-07 CH CH7880A patent/CH622530A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-14 HK HK10/82A patent/HK1082A/xx unknown
- 1982-02-18 SE SE8201015A patent/SE461529B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-18 SE SE8201013A patent/SE453185B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-18 SE SE8201014A patent/SE461525B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-04-13 JP JP59073134A patent/JPS59231098A/ja active Granted
- 1984-04-13 JP JP59073133A patent/JPS59231038A/ja active Pending
- 1984-04-13 JP JP59073132A patent/JPS59231037A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE461525B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av nya, optiskt aktiva antracyklinoner | |
| Harvey et al. | K-region oxides and related oxidized metabolites of carcinogenic aromatic hydrocarbons | |
| US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
| FI63229C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9 beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| HU177308B (en) | Stereoselective process for producing hexahydro-dibenzo-piranone derivatives | |
| Kanakarajan et al. | Cycloaddition reactions of benzothiet | |
| Busson et al. | Synthesis and circular dichroism of (5S)-1-azabicyclo [3.2. 0] heptan-7-one | |
| Xiong et al. | An efficient asymmetric route to eudesmane acids. Total synthesis of (+)-12-hydroxy-α-cyperone,(+)-12-oxo-α-cyperone and (+)-3-oxoeudesma-4, 11 (13)-dien-12-oic acid | |
| FR2514754A1 (sv) | ||
| Llera et al. | An expeditious route to the northern part of retigeranic acid A from (R)-(-)-Carvone | |
| JP2784202B2 (ja) | ４―デメトキシ―ダウノルビシンのアグリコンである４―デメトキシダウノマイシノンの製造方法 | |
| US4520205A (en) | Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid | |
| Rosenberger et al. | Steroid Total Synthesis, Part VIII;(+)‐estr‐4‐ene‐3, 17‐dione | |
| EP0217375B1 (en) | Process for preparing optically active carbonyl compounds | |
| JPS63310881A (ja) | ポリ酸素化ラブダンの新規なモノ‐およびポリヒドロキシアシル誘導体およびその製法 | |
| Johnson et al. | Gliotoxin. IX. Synthesis of the C11H8N2OS Degradation Product1 | |
| AT343811B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen | |
| Newkome et al. | Chiral cyclic olefins. 1. Synthesis, resolution, and stereochemistry of 5-hydroxy-10-alkyl-. DELTA. 1 (9)-2-octalones | |
| AT343812B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven daunosaminylderivaten von anthracyclinonen | |
| EP0483754B1 (en) | Novel process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin | |
| Arad-Yellin et al. | Photocyclization of 2, 6-dichlorocinnamic acid derivatives to 5-chlorocoumarin | |
| EP0537558B1 (en) | Process for the dehalogenation of naphthalene derivatives | |
| US3147282A (en) | Preparation of griseofulvin and analogues thereof | |
| Lee et al. | Synthesis of putative oxidized metabolites of 8-methylbenzo [a] pyrene | |
| Sánchez et al. | New synthesis of methylfuro [3, 4-b][1, 4] benzoxazine as an intermediate in the preparation of polycyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8201014-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8201014-1 Format of ref document f/p: F |