JPS59231038A - 光学活性アントラサイクリノンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の一般式■′、Ｗ′、■“′または／およ
び■“を有する光学活性アントラサイクリノンに関する
１、これらのアントラサイクリノンのダウノスアミニル
誘導体は悪性疾患、特に肉腫、乳癌、気管支性癌、悪性
リンパ腫、神経芽細胞腫、急性白血病および膀胱癌の治
療に有用であ■’　（７ｓ：９ｓ）　　　　　　　■”
　（７Ｒ：　９Ｒ）■”（７Ｒ：９Ｂ）　　　　　　　
■““（７８：　９Ｒ）ただし、Ｒ１は水垢を表わしそ
してＲ２およびＲ３は水素、メチル、メトキシ、塩素ま
たは臭素から構成される装置換基を表わすかあるいはＲ
２およびＲ３は共に水素を表わしそしてＲ１はメチル、
メトキシ、塩素または臭素を表わすかあるいはＲ１およ
びＲ３は共に水素を表わしそしてＲ２はメトキシを表わ
す。

上記の光学宿性アントラサイクリノンは新規である。た
だし対応するラセメートの若干は［カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリ刊第４９巻第２７１２頁（１
９７ｔ）および同第５１巻第４６６頁（１９７３）に記
載されている。ラセメートの合成は以下の反応式に従っ
て進行すｌ　　　　　　　　　ＩＩ ■ 上記経路によｈば一般式■でヱそわぜれるアントラサイ
クリノンはラセミ体でイ０られ、他方天然アグリコンは
光学活性でありそして７Ｓ：９Ｓ配置［Ｆｉｘｐｅｒｌ
ｅｎｔｉａ＋１２＋８１　（１９５６）Ｃａｂｎ、工ｎ
ｇｏｌｄおよびＰｒｅｌＯｇの命名法による〕を有する
。天然アントラサイクリン抗生物質および／または本発
明者等の％願昭５０−５１５９３号明細書（％開昭５０
−１４９６６５号公報）および％願昭５０＝６９２５０
号明細！ｉ（特開昭５１−８２６０号公報）によってア
グリコンをダウノスアミンの適当な誘導体と縮合するこ
とによＩＪＤ環において置換されたそれらの類縁体を得
る／とめには７８　：　９８配置を持つ光学活性アグリ
コンを用いる方が好ましい。これに反してダウノスアミ
ン誘導体をラセミアグリコンと縮合させついでたとえば
分別結晶法またはクロマトグラフィーのような操作によ
り（−）ダウノスアミニル（＋）アントラサイクリノン
を（→ダウノスアミニル（−）アントラサイクリノンか
ら分離させようとすると、はん雑でしかも手向がかかる
。

アルコールの光学分割がヘミフタレートの光学活性塩基
による形成および分離により最良の方法で実施され得る
ということは知られている〔エリール氏著１’−８ｔｅ
ｒｅｏｃｈｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ　Ｊ第５５頁（１９６２）参照〕。しかしな
がらアントラサイクリノン■およびそれらの誘導体は大
抵の溶媒に溶解性が乏しいのでこの方法は実際には役立
たない。さらに実施上および経済上の観点から分割は所
要の配置を有する光学活坪中間体に基づく合成操作をな
すためには合成の最も初期の段階で実施されるべきであ
る。キラール中心を有する第１中間体はケトール誘導体
■であるが、本発明前にはかかる誘導体の光学分割に関
する方法は全く知られていなかった。

本発明ではｆｉｉ、ｆ述したように一般式■を有するケ
トールの光学分割がまず行われるのであるが、それはた
とえばアセトニトリルのような適当な溶媒中において（
−１−１−フェニルエチルアミンをラセミ体１，４−ジ
メトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセチルテトラリンと
反応式せてジアステレオ異性体のシッフ塩基を得、これ
を晶出によシ分離させ、そしてついでこれからエナンチ
オマーケトール■を酸処理によυ回収することからなる
。この分離は簡単でありそして従来法ではケチミンを経
てのケトン分割は全く報告されていないことからして全
く予想外である。エリール氏著「ステレオケミストリー
・オブ・カーボン・コンパウンズ」第５６頁によればお
そらくシップ塩基は通常むしろ不安定でしかも晶出中容
易に分解するためとおもわれる。

回収されたエナンチオマーは再びラセミ体に変換するこ
とができる。このようにして望ましくない異性体を再び
ラセミ体に変換しそして光学分割を繰ρ返すことによシ
ラセミ体を非常に高収率で所要の光学活性形態に変換す
ることが可能となる。前記カナディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリーにおいて提案された前記反応式では
その反応段階のいくつかのためには、平面上の炭素カチ
オンを経てのキラール中心のラセミ化を促進するような
強酸条件が用いられ、実際光学活性■を前記文献記載の
ように操作すると、生成するアントラキノン■は光学活
性を全然有しない。本発明の原料化合物■′および■“
全製造するにはたとえば二硫化炭素、ジクロロメタン、
テトラクロロエタン、ベンセンまたはニトロベンセンの
よう碌適当なり媒中たとえば無水塩化アルミニウムのよ
う々ルイス敵の存在下で光学活性ケトールａｔ一般式１
′ ３ ２ （式中Ｒ１、Ｒ２、＋５−よびＲ３−は前述の定法（全
有しそしてＲ４はメチル基、エチル基または〕＼ロ置換
エチル基である）で表わ式れる適当なフタル酸モノエス
テルモノクロライドで２　合しついで水酸化ナトリウム
で、処理して光学活性のベンゾイル安息香酸■を得、こ
の化合物■を液体弗化水累まタハメタンスルホン酸／Ｐ
２Ｏ５で環化して対応する光学活性化合物■′または■
″を生成烙せる。

上記メタンスルホン酸／ｐ２ｏｓ試薬は［ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー」第６８巻第４０７
１頁（１９７３）に開示嘔れている。ケトールキラール
中心のラセミ化が容易に起ることを考慮すれば、光学活
性形態における化合物■′および■／／の単離は全く予
想外である。

驚くべきことに光学活性化合＋４１！／Ｊｉｖ’および
■“は、本発明にしたがってｐ−１ルエンスルホン酸の
存在下でエチレングリコールで処理することによシラセ
ミ化を起すことなしにケタールＶの光学活性形態に変換
され得る。光学活性ケタール■を好１しくは四塩化炭素
中Ｎ−ブロモースクシンイミドで処理すると不安定な７
−プロモーケクールが得られ、こハ、をメタノールで処
理すると７　（Ｓ）メチルエーテルと７　（Ｒ１メチル
エーテルの？１を合物が得られる３、これらのメチルエ
ーテルは光学活性を有したま壕で本発明者等の英国特許
出願第４１０１５／７４号（特願昭５０−１１２１９７
号）に開示のように無水塩化アルミニウム好ましくはベ
ンセンの存在下４０℃において６−位置および１１−位
置で脱メチル化されて対応する７（Ｓ）−メトキシアン
トラサイクリノンおよび７（′ＢＪ−メトキシアントラ
サイクリノンの混合物を生成する。これらの混合物はト
リフルオロ酢酸ついで炭酸水紫す）　Ｕラムで処理場れ
て対応する７（Ｓ）および７（局のヒドロキシ誘導体を
与えることができる。これらは晶出またはシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにより分離されて適当な光学油
性の純粋化合物■’（７ｓ：９ｓ配置）、■“（７Ｒ：
９Ｒ，４６１行）およびそれらの７−ニビマーすなわち
■“’　（７Ｒ：　９Ｓ配置）および■”“（７８：９
Ｒ配置）（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の定義を有
する）を与える。

本発明による光学活性アントラサイクリノン■′の製造
は実施例によシより詳細に後述されている。ラセミ体ケ
トール■はたとえばアセトニトリルのような非プロトン
溶媒中で←）−１−フェニル１チルアミンと縮合せしめ
られて結晶性シッフ塩基■ を与える１、その母液からは希酸での処理によりそれぞ
れケトール■の（−）形態および（ト）形態が単離され
る。

ついでケトール■の（−）形態は縮合せしめられてベン
ゾイルベンゾエート■になる。これはアルコール性水酸
化ナトリウムで加水分ｊＩｌｆ嘔れ、ついで生成する酸
は０℃〜２５℃で６〜１０時間液体状弗化水素で処理さ
れるかまたは２５℃で２４時間メタンスルホン酸／Ｐ２
Ｏ５試薬で処理される。ついで生成するアントラキノン
■′は反応中に生成される水を県めるためのトラップを
備えた装匠中で痕跡景の強酸たとえばトルエンスルホン
酸の存在下にベンセンまたはエチレンテトラクロライド
中ジエチレングリコールで処理されて対応する光学活性
ケタール■になり、これはついで５〜１５分間Ｎ−ブロ
モスクシンイミドと共に四塩化炭素中還流状態において
タングステンランプで照射されて不安定な７−ブロモケ
タールになる。この化合物Ｉ’ｌｌ’単離することなし
にメタノールで処理されて７（ｓ）および７（ＦＯのメ
チルエーテル■の混合物を生成する。この混合物は精製
することなしに５℃〜５０℃で１〜１０時間ベンゼン、
ニトロベンセン、丑たはテトラクロロエタン中で塩化ア
ルミニウムとｌｘ　応せしめられて７（Ｓ）および７（
６）−メトキシ−アントラサイクリノン■の混合物にな
る。化合物■を５°〜３０Ｃで８〜２０時間トリフルオ
ロＤ６そしてついで短時間炭酸水素ナトリウムで処理す
ると式■′で表わされるアントラサイクリノンがそれら
の７（Ｒ）エピマーと共に得られる。、これらは晶出ま
たはクロマトグラフィーにより分離されて純粋な■′（
シス７．９−ジオールジアステレオマー）を与える。７
（２）−エピマー■／／／（）ランス７、ソージオール
ジアステレオマー）は単離されそして最後にはトリフル
オロ酢酸処理のためシこ残余の化合物■と共に再循環さ
れる。同様にケトールＵの（−〇形態からは前述のよう
に操作して化恰物■”（７Ｒ：９Ｒ配置）およびそれの
７（Ｓ）−エピマー■””（７Ｓ：９Ｒ配瞠）が得られ
る。

次に本発明を実施例により貌明するが、本発明はこれら
実施例によって駆足されるものではない。

実施例　１ アセチル−テトラリンの分割 アセトニトリル（５Ｑｍｌ）および（−）−１−フェニ
ルエチルアミン（７，４ｒ）中に裏・ける１、４−ジメ
トキシ−６−ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリン（
１３，８２）を８０’で５分間加熱し、その溶液を室温
で徐々に冷却し、ついで６時曲後結ルム性沈殿を集めＣ
６Ｓ’、融点１９０〜１９２ｏ、〔α〕６°−３８°（
Ｃ＝１、ｃｕｃｚｇ）　）そして１２　ｎ＋２の２Ｎ　
ＨＣｌを３有するメタノール（５Ｄｒｎ／）中に活力）
１する。溶液を５０°で１００分間加熱、ついで水で希
釈しそしてノｃｒｏポルムで抽出するり、抽出物を真空
中で恭発芒せ、残留物音クロロホルムーエテルエーテル
から晶出させて（−’ｌ−１，４−ジメトキシ−６−ヒ
ドロキシ−６−アセチルーテ０ トラリン（ｉｌｌ　Ｃ４，３９、融点１３０〜１３２°
、〔α几−５０°（Ｃ−１、ＣＨＣＬ３　）　）を得る
。

アセトニトリル母液ｒ具空中で蒸発させそしてｎＷｌ物
？：１４−の２Ｎ　ＨＣｔを含有するメタノール（５０
ｍ）中に入れる。溶液を５０’で１Ｑ分間加熱し、つい
で水で希釈しそしてクロロポルムで抽出する。抽出物を
真空中で蒸発させ、残留物をクロロホルム−エテルエー
テルから晶出させて（＋）−１，４−ジメトキシ−６−
ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリンＣ４，８？、融
点１３０〜１３２°、［α〕ｐ　＋５０’　（ｃ＝　ｉ
、ＣＨＣＬ５　）　〕ヲ得る。

母液から濃縮にょシラセミ体１．４−ジメトキシ−６−
ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリン（４，５Ｖ）が
回収嘔れそして再循環された５゜ジクロロメタン（５０
ｍ）中における（ａ）で得られた（−）−１，４−ジメ
トキシ−６−ヒドロキシ−６−アセテルーテトンリン（
５９）にフタル酸メチルエステルモノクロライド（２０
ｆ）を加えついで室温で絶えず攪拌しながら１時間かか
ってＡｌＣｌ２（１５Ｆ）を徐々に加える。、懸濁液を
２時間室温に保ちついで氷上に注ぐ３、溶液をクロロホ
ルムで抽出しついで抽出物を水そして希ＮａＨＣＯ３溶
液で洗浄する。クロロホルム抽出物を真空中で蒸発させ
、油状残留物をＮａＯＨ（ｓ　ｔ　）を含有する１００
ゴの６０％エタノール中に入れる。溶液を１時間６０°
に保ちついで水で希釈しそしてクロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出物の蒸発により（−１１，４−ジメ
トキシ−６−ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリン〔
０，６ｔ、融点１６０〜１３２°、〔α］Ｄ−５０°（
ｃ＝１、ｃＨｃｔｓ　）　）が回収されそして再循環ち
れる。

水性溶液を２Ｎ　Ｈｃｔで酸性にしついでクロロホルム
で抽出するＵ溶媒を蒸発させて油状残留物（■、Ｒ１＝
Ｒ２＝Ｒｇ＝Ｈ，９ｔ　）を得、これを液体ＨＦ（２０
ｍ）中に溶解する。５時間後ＨＰを蒸発させ、残留物を
クロロホルム中に溶解する。クロロホルム抽出物を水お
よび２Ｎ　ＮａＯＨで洗浄しそして真空中で蒸発ぜせ、
残留物をエーテルから晶出させて４−デメトキシ−７−
デソキシーダウノマイシノンジメチルエーテル〔■′、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ。

４．９２、融点１４２〜１４４°、〔α〕Ｄ−３３°（
Ｃ＝１、ＣＨＣＬ３　）　）を得た。

Ｒ２＝Ｒｓ＝Ｈ） （→−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセ
チル−テトラリンを用いる以外は（ｂ）のように操作し
て４−デメトキシ−７−デソキシー９−二ビーダウノマ
イシノンジメチルエーテル〔融点１４２〜１４４’、　
［α］Ｄ　＋３４°（Ｃ＝１、ｃＨｃｔｓ　）　：）が
得られた。

キシ−ダウノマイシノン（ＶＬ配置９Ｂ、　Ｒ１＝Ｒ２
＝Ｒ３＝Ｈ） エチレンクリコール（１０ｍ）とｐ−）ルエンスルホン
酸（０，３９）を含有する（ンゼン（５００ｔＲｔ）中
に溶かされた（ｂ）で得られた４−デメトキシ−７−デ
ソキシーダウノマイシノンジメチルエーテル（５グ）を
ディーンスターク装置中で５時間還流する。溶液を冷却
し、ピリジン（０，５−）を加えそしてその溶液を水洗
する。溶媒を蒸発させて残留物を残し、これをエーテル
から晶出させてケタール■〔配置９Ｂ、　Ｒ１＝Ｒ２＝
Ｒ５＝Ｈ。

５１、融点１７５〜１７７°、〔α）ｐ−２９°（Ｃ＝
１、ｃＨｃｔｓ））を得、これをＮ−ブロモスクシンイ
ミド（２，！Ｍ）を含有するＣＣｌ４　（３００ｍ）中
に溶解させる。溶液を５００Ｗタングステンランプのた
すけをかりて１０分間還流加熱する。冷却後、溶液を真
空蒸発させ、残留物をメタノール（２００ゴ）に溶解さ
せついで５時間還流する。溶媒の蒸発後、残留物を６０
１ｎｔ、の水および２０ｍ１の濃ＨＣｔを含有するジオ
キサン（１５０ｎｔりに溶解させる。溶液を室温に一夜
保ちついで真空中で濃縮させる。残留物をクロロホルム
に溶解させ、これを水および５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し
ついで再び真空蒸発させて４．８ｔの粗■（配置９日）
を７（Ｓ）と７（２）エピマーの混合物として得る。こ
の残留物をベンゼン（４００ｎｔ）中に溶解し、ｈｔｃ
ｔｙ；　（８ｔ　）を加えそして＠濁液を４０°で２時
間攪拌する。

溶液を冷却し、３％水性シュウ酸（１０５０ｍ）を加え
ついでクロロホルムを加えて完全溶液にする。有機層を
水および５％水性Ｎａ１（ｃｏ３で洗浄しついで蒸発乾
固させる。残留物をクロロホルムで溶離させながらシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、７（Ｓ）および
７＠エピマーの混合物としての４−デメトキシ−７−デ
ソキシー７−メトキシーダウノマイシノン（■、配［９
８，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３−Ｈ）　（２，８ｙ’）を集めそ
してその１１次の工程に使用する１、純粋な７　（Ｓ）
　ＪＡ性体は注意深くクロマトグラフィーにかけること
により得る仁とができる。融点１５５〜１５７’、〔α
〕Ｄ＋１４５゜（ｃ＝０．１、ジオキサン）　ＣＩ Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒｘ＝Ｈ） （ｃ）のように製造された４−デメトキシ−７−デソキ
シー７−メトキシーダウノマイシノン（■、配置９Ｂ、
　Ｒ１＝Ｂ、２＝Ｒ３＝Ｈ）の７（Ｓ）エピマーと７（
６）エピマーとの混合物（１，５ｒ）をトリフルオロ酢
酸（６Ｍ）中に＠解しついで室温で一夜放値する。溶液
を真空中で蒸発させ、残留物をアセトン（１５０ｍ）に
溶解させ、これを５％水性ＮａＨＣＯ３（６０ｔｎ！、
）を加える。溶液を３０分間室温で放置し、ついで水で
希釈しそしてクロロホルムで繰り返し抽出する。８媒を
蒸発させて残留物を得、これをシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかける３、クロロホルムでｈ　ｌ’＋ｌＩ
させて４−デメトキシ−ダウノマイシノン〔■’　、Ｒ
１＝Ｒ２＝Ｒｓ　＝Ｈ，０，６Ｆ、融点１８５へ−１８
７’、〔αＩＪ）＋１６５゜（Ｃ＝０．１、ジオキサン
）〕オよび４−デメトキシ−７−ニビーダウノマイシノ
ン（０，５ｆ）（＼１八″、Ｒｈ＝Ｂ２＝Ｒｖ＝Ｈ，［
α〕Ｄ　−８６°（ｃ＝０．１、ジオキツン）〕が集め
らＪｌ、た。。

実施例　２ Ｂ２二Ｒ３＝Ｈ） 実施例１（ｄ）で得られた４−デメトキシ−７−エビ・
−ダウノマイシノンを実施例１１　（ｄ）にＤｌ、’ｉ
　ｎ＋にのようにトリフルオロ６）ミ酸で処理しそして
４−デメトキシ−ダウノマイシノンが４８％収率で得ら
れた。。

実施例　３ ４−デメトキシ−７１９−ビス−エビ−ダウノマイシノ
ン（■”、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）実施例１（ｂ）にお
けるようにして製造した４−デメトキシ−７−・デツキ
シー９−エビ−ダウノマイシノンジメチルエーテルを用
いた以外には実施例１（ｃ）および（ａ）のように操作
すると４−デメトキシ−７，９−ビス−エビ−ダウノマ
イシノンが得られた。融点１８５〜１８７°、〔α〕ｆ
ｉ０−１６７゜（ｃ＝０．１、ジオキサン）。

実施例　４ 実施例１（ｂ）に記載のように３−メトキシフタル酸モ
ノメチルエステルモノクロライドを（−）−１，４−ジ
メトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリン
と縮合嘔せると７−デソキシーダウノマイシノンジメチ
ルエーテル〔■、配置９Ｂ、　Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ２＝
ＯＣＨｓ、〔α〕Ｄ−３７°（Ｃ＝１、ｃＨｃｔｓ　）
］が得られ、これを実施例１（Ｃ）のように処理して７
−　（Ｓ）−メトキシ−７−テソキシーダウノマイシノ
ンジメチルエーテルを得、これを本発明者等の特願昭５
０−１１２１９７号明細書に記載のようにＡｔｃｔｓで
処理して７−＠）−メトキシ−７−デソキシーダウノマ
イシノンを得、これを実施例１（ｄ）に記載のようにト
リフルオロ酢酸で処理してダウツマイアノン〔■′、Ｒ
１＝Ｒｓ＝Ｈ１Ｒ２＝ＯＣＨ３、融点２１０〜２１６°
、〔α］Ｄ＋１７５°（Ｃ＝０．１、ジオキサン）〕を
得た。

実施例　５ ７．９−ビス−エビ−ダウノマイシノン（■“、Ｒ１＝
Ｒｓ＝Ｈ％Ｈ２＝ｏｃＨ３） （＋）−Ｌ４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセ
テルーテトラリンを用いる以外は実施例４に記載のよう
に操作すると７，９−ビスーエビ−ダウノマイシノン〔
■“、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ２＝ＯＣＨ３、融点２１０〜
２１６°、〔α：］Ｄ　　１７６’（Ｑ＝Ｑ、１、ジオ
キサン）〕がイ杯られた。

実施例　６ Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＨ３） 実施例４に配車°このように６，６−シメトキシフタル
酸モノメチルエステルモノクロライドｅ　（−）−１，
４−ジメトキシ−６−ヒト゛ロキシー６−アセチルーテ
トラリンと酩合婆せると１−メトキシダウノマイシノン
（■′、Ｒ１二Ｈ，Ｒ２＝Ｒ，３＝ＯＣＨ３）が得られ
た。

実施例　７ シ）　ｙ　（ＶＷ’、Ｒ１＝Ｈ１Ｒ２＝Ｒ５＝ＯＣＸｉ
３　）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−
６−アセテルーテトラリンを用いる以外は実施例乙に記
載のように操作すると１−メトキシ−７，９−ビス−エ
ビ−ダウノマイシノン（■“、Ｒ１−■（、Ｒ２＝Ｒ３
二０ＣＩ−１３）が得られた。

実施例　８ ４−デメトキシ−１，４−ジメチル−ダウノマイシノン
（〜１１′、Ｒ１＝Ｈ，Ｒ，２＝Ｒ，３＝ＣＨ３）前記
実施例１（ｂ）、（ｃ）および（ａ）に記載のように３
．６−シメチルフタル酸モノメチルエステルモノクロラ
イドを（−）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−
６−アセチル−テトラリン せると４−デメトキシ−１，４−ジメチル−ダウノマイ
シノン（ＭＵ’、ｌ’（１＝Ｈ，　Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ３
）が得られた。

実施例　９ ＣａＳ　） （→−１．４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセ
チル−テトラリンを用いた以外は実施例８に記載のよう
に操作すると４−デメトキシ−１、４−ジメチル−７、
９−ビスーエビーダウノマイシノｙ（　Ｖ，Ｒ１：Ｈ，
Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ３　）　カｍ　ラｉｚｆｃ。

笑施ｆＨ１１０ ４−デメトキシ−１，４−ジクロロ−ダウノマイシノン
（ｖｉｔｌ’、Ｒ１−Ｔ−ｉ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＡ　）前
記実施例１（ｂ）、（Ｃ）および（ａ）に記載のように
３、６−シクロロフクル藪モノメチルエステルモノクロ
ライドを（−１　−　１．４　−　’）メトキシ−６−
ビトロキシ−６−アセチル−テトラリンと縮合させると
４−デメトキシ−１，４−ジクロロ−ダウノマイシノン
（■′、Ｒ１＝Ｈ，　Ｒ２＝Ｒ３　＝ｃｔ）が得られた
。

実施例　１１ ＣＺ，） （＋）−１．４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−ア
セチル−テトラリンを用いる以外は実施例１０に記載の
ように操作すると４−デメトキシ−１，４−シクロロー
フ、９−ビスーエビーダウノ？　イ’／　／　７　（　
ｖ，　Ｒ　１　：Ｈ，Ｒ２＝Ｒ．３＝ＣＡ）　カＫＭら
レタ，、実施例　１２ ４−デメトキシ−Ｌ４−：）プロモーダウノマイシノン
（■′、Ｒ１＝Ｈ，　Ｒ２＝＝Ｒｓ＝Ｂｒ　）前記実施
例１（ｂ）、（ｃ）および（ａ）に記載のように６、６
−ジブロモフタル酸モノメチルエステルモノクロライド
４（−）−１．４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−
アセテルーテトラリンと縮合させると４−デメトキシ−
１，４−プロモーダウノマイシノン（■′、Ｒ１＝Ｈ，
　Ｒ２：＝Ｒ３＝Ｂｒ　）が得られた。。

実施例　１３ −エビ−ダウン−フィシノア（ＶＷ’、Ｒ１＝＝Ｈ，Ｒ
２＝：Ｒ５＝Ｂｒ）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−
ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は
実施例１２に記載のように操作すると４−デメトキシ−
１，４−ジブロモ−７，９−ビスーエビータウノマイシ
ノン（■“、１ｈ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｂｒ）が得ら′ｉ
′Ｌだ。

実施例　１４ ４−テメトキシー２．３−　’、；メチル−ダウノマイ
シノン（■′、Ｒ１：ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）実施例
１（ｂ）に記載のように４，５−ジメチルレフタル醒モ
ノメチルエステルモノクロライドを（−）−１，４−ジ
メトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセテルーテトラリン
と１１６合させて４−デメトキシ−２，３−ジメチル−
ダウノマイシノンジメチルエーテル〔融点１５８〜１６
００、〔α：］Ｄ−４０゜（ｃ＝０．１、ＣＨＣＡ３）
）を得、こ几を実施例１（Ｃ）および（ｄｌに記載のよ
うに臭素化しぞしてトリフルオロ酢酸で処理し、シリカ
ケ゛ル上でクロマトグラフィーにより分離後、４−デメ
トキシ−２，３−ジメチルダウノマイシノン〔■′、Ｒ
１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ３二Ｈ，融点　２０８〜２１０°
、　〔α］Ｄ＋１６０°（ｃ＝０．１、ｃＨｃｔｓ　）
　〕および〕４−デメトキシー７−ニビー２６−シメチ
ルーダウノマイシノンい１、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ２二Ｒ３
：Ｈｌ〔αＩＩ）−８ｏ°（Ｃ二０．１、ＣＨＣＬ３）
］がイυられた。

実施例　１５ Ｈ） （→−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセ
チル−テトラリンを用いた以外は実施例１４に記載のよ
うに操作すると４−デメトキシ−２，６−シメチルー７
．９−ビスｍ＝ビーダウノマイシノン〔〜イ′、Ｒ１＝
ＣＨ５、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ１融点２０９〜２１０°、〔α
〕Ｄ−１６２°（Ｃ二０．１、ＣＨＣ！７３）　）が得
られた。

実施例　１６ ４−デメトキシ−２，６−シメトキシーダウノマイシノ
ンい、Ｂ／、Ｒ１−０ＣＨ５、Ｒ２＝Ｒ５：Ｈ）実施例
４に記載のように４，５−ジメトキシフタル酸モノメチ
ルエステルモノクロライドを（−）−１，４−ジメトキ
シ−６−ヒドロキシ−６−アセテルーテトラリンと縮合
させると４−デメトキシ−２，３−ジメトキシ−ダウノ
マイシノン（■′、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒｘ＝ＦＩ　
）がイξｔられた。、実施例　１７ Ｒ２：Ｒ３二Ｈ） （＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−ア
セチル−テトラリンを用い／ヒ以外は実施例１６のよう
に操作すると４−デメトキシ−２，３−シメトキシ−７
＋　９−ビヌーエピーダウノマイシノン（Ｎ□Ｉｉｉ“
、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）が得られた。。

実施例　１Ｂ ジノン（■′、Ｒ＋＝Ｃｔ、　Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）実施例
１（ｂ）に記載のように４，５−ジクロロフタル酸モノ
メチルエステルモノクロライドを（−）−１，４−ジメ
トキシ−６−ヒＦロキシ−６−アセチル−テトラリンと
縮・ａさせると４−デメトキシ−２，６−ジクロローダ
ウノマイシノンジメチルエーテル〔融点１６８〜１７０
°、〔α］Ｄ−２８゜（Ｃ二１、ジオキサン）〕が得ら
れ、これを実施例１（Ｃ）および（ａ）に記載のように
臭素化しついでトリフルオロ酢酸処理して４−デメトキ
シ−２，３−ジクロロダウノマイシノン（■′、Ｒ１＝
Ｃｔ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ。

融点１６８〜１４０°）が得られた。

実施例　１９ （＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−ア
セチル−テトラリンを用いた以外は実施例１８のように
操作すると４−デメトキシ−２，６−シクロローフ、９
−ビス−エビ−ダウノマイシノン（■“、Ｒ１＝Ｃ１，
Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ１融点１６７〜１６９°）が得られた。

実施例　２０ ジノン（■′、Ｒ１＝Ｂｒ、　Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）前記実
施例１（ｂ）、（Ｃ）および（ａ）に記載のように４．
５−ジブロモフタル酸モノメチルエステルモノクロライ
ドを（−）　−１＋　４−　’；メトキシ−６−ヒトロ
キシー６−アセチルーテトラリンと酪合させると４−デ
メトキシ−２，３−ジブロモーダウノマイシノン（■′
、Ｒ１＝Ｂｒ、　Ｒ２：Ｒ３：Ｈ）が得られた１゜実施
例　２１ （＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒＩＳロキシー６−
アセチルーテトラリンを用い／Ｃ以外は実施例２０のよ
うに操作すると４−デメトキシ−２，３−）プロモーフ
、９−ビスーエビーグウノマイシノン（■（’、’　Ｒ
１＝＝Ｂｒ、　Ｒ２＝Ｒ３−Ｈ）が得られた。

特許出願人　　ファーミタリア・カル口・エルバ・ソシ
エタ・はル・アツイオーニ ・・；１・ 代　埋　人　　弁理士　　山　　　下　　　　　白　（
１、占

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式■′、■″、■”′または／および１′Ｍ’
   　（７ｓ：９ｓ）　　　　　　　■“（７Ｒ：　９Ｒ）
   ■”’（７Ｒ：９８）　　　　　　■“”（７８：９Ｌ
   （）（式中、Ｒ１は水素を表わしそしてＲ２およびＲ３
   は水素、メチル、メトキシ、塩素または臭素から構成さ
   れる装置換基を表わすかあるいはＲ２およびＲ３は共に
   水素を衣わしそしてＲ１はメチル、メトキシ、塩素また
   は臭素を表わすかちるいはＲ１シよひＲ３は共に水素を
   表わしそしてＲ２はメトキシを衣わず）で表わされる光
   学活性アントラサイクリノン。 ２）一般式■′または／およびｙ／（ （ＩＶ’）　　　　　　　　　（ＩＶ“）（式中、Ｒ１
   は水素を表わしそしてＲ２およびＲ６は水素、メチル、
   メトキシ、塩素または臭素から選択される同−懺換基を
   表わすかあるいはＲ２およびＲ３は共に水素を表わしそ
   してＲ１はメチル、メトキシ、塩素または臭素を表わす
   かあるいはＲ１お↓びＲ３は共に水素を表わしそしてＲ
   ２はメトキシを表わす）で表わされる光学活性化合物の
   各々をアルキレングリコールと反応させて光学活性ケタ
   ールを得、これを適当な有機溶媒中において最初はＮ−
   ブロモスクシンイミドそしてついでアルカノールで処理
   して７（Ｓ）および７（９）のアルキルエーテルの混合
   物を得、６ば置および１１位置を脱アルキル化した後に
   光学活性の７（Ｓ）および７（６）のメトキシアントラ
   ザイクリノン混合物を得、これを対応する７（Ｓ）およ
   び７（ロ）のヒドロキシ誘導体混合物と変換しそしてこ
   れらを分離することを特徴とする、一般式〜・■′、■
   “、■０および／または■” ■’　（７ｓ：９０）　　　　　　　ｖ（７Ｒ：９Ｒ）
   ■“’（７Ｒ：９Ｂ）　　　　　　　■”“（７Ｂ　＋
   　９Ｒ）（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の定義を有
   する）で表わされる光学活性アントラサイクリノンの製
   法。