SE461529B - Foerfarande foer framstaellning av nya, optiskt aktiva daunos-aminylderivat av antracyklinoner - Google Patents

Description

461 529 (X1) om (XW) (NU) vari 461 529 F: O OII ' O / OM Nflns . ' mg __OH (XHV ) i a) Rl är väte och R2 och R3 är lika och är väte, metyl, metoxi, klor eller brom, och R5 är väte, eller b) R2 och R3 är bàda väte och Rl är metyl, metoxi, klor eller brom, och R5 är väte vilka är användbara för behandling av maligna sjukdomar, i synnerhet sarkom, bröstcancer, lungkarcinom, maligna lymfom, neuroblastom, akut leukemi och blàscancer. De framställes under användning av nya, optiskt aktiva antracyklinoner med de allmänna formlerna 461 529 4 n, o on n, o on n' I cocn: n I I I _, coon: \/\/\/\/\ \/\/\/\/\, /|\ /|\ /I\ /I\'/ O" /|\()/|\/I\ On n, I II I : n, I I I I n: o on on n! o on on (VHF) (75 z US) (VHF) (7R : QR) n, o on n: o i I I I cocn; n] I II I ', cocna \|/\/\/\/\/ \/\/\/\ \/ / I IÛI Iwmi I \/\/\/\/ \//I\/\/\/ R / H, I I I I I I II I = n! o on on n, o on on (vxnw) (vn = ss; (vIn-M) us ; en) vari Rl-R3 har den ovan angivna betydelsen. Dessa erhålles å sin sida genom användning av nya föreningar med de allmänna formlerna 0 OCH n .- R cocn n ' I ° _cocn x\|/|\/l\/I\/\/ i l\J\/u \/ \x" 3 I\OH //L\//\\//\\/f /Q/I\/I@/I\/Ixx OK ß G I R» I I I I I I n, o ocn] -nz o ocn; (WW. (lv-I vari Rl-R3 har den ovan angivna betydelsen.

De ovan angivna som utgângsföreningar använda, optiskt aktiva antracyklinonerna är nya även om en del av de motsvarande racematerna har beskrivits av C.M. Wong et al, Canad.J.Chem. 49, 2712 (1971) och Canad.J.Chem. 51, 466 (1973). Den före- ' slagna syntesen av racematerna sker enligt följande reaktions-É schema: 461 529 \ / .ha M: 0 l/IW. 0 C/\||/\C ) =|| NJ In <2 U n /Vè 1 ..\ . /- (lll) w/NW \ / H: H...

OI/w .ll O ollwh\ /Ho / \ IL /\\« 0 I/l\ 0 R=l.|@||.w|| n.. l\ / l nn R (Cu om; v* toluensulfonsyra 461 529 COCH: 1\ n nns ,/\/\/\/ \ 2) MCOII 014 AICI, /kfÜl/Ü/ï/ ß > (VU Ni N //l\\ ///(OCH: \/\/\ /\ a I |<:)| l\\ trifluorättiksyra ml ~----~--fi \/ /\_,/ UH “- I u I fi Hz 0 OH OCH: Wu) F: O OH R COCH: wun Ovanstående schema ger antracyklinoner med den allmänna formeln VIII i den racemiska formen medan de naturliga aglykonerna är optiskt aktiva och har 7S:9S-konfigurationen (enligt ncmenkla- turen enligt Cahn, Ingold and Prelog, Experientía, 1956, 12, 81). För erhållande av natruliga antracyklinantibiotika och/ /eller deras analoga substanser substituerade i ring D genom kondensation av aglykonerna med ett lämpligt derivat av dann- osamin skulle det därför vara föredraget att använda optiskt aktiva aglykoner som har 7S:9S-konfiguration snarare än att kondensera daunosaminderivatet ned den racemiska aglykonen och J: " 461 529 efterföljande separation av (-)-daunosaminyl-(+)-antracykli- nonen från (-)-daunosaminyl-(-)-antracyklinonen medelst en besvärlig och tidsödande procedur, såsom fraktionerad kris- tallisation eller kromatografi.

Det är känt (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, sid. 55 - McGraw-Hill, 1962) att den optiska isomeruppdelningen av alkoholer kan genomföras på det'bästa sättet genom en salt- bildning av emiftalaterna med en optiskt aktiv bas. Den dåliga lösligheten för antracyklinoner VIII och deras derivat i de flesta lösningsmedel gör emellertid detta förfaringssätt prak- tiskt taget obrukbart. Ur praktisk och ekonomisk synpunkt skall dessutom isomeruppdelningen utföras vid det tidigaste steget i syntesen för genomförande av det syntetiska förfa- randet på den optiskt aktiva mellanprodukt som har den erfor- derliga konfigurationen. Den första mellanprodukt som har ett chiralcenter är ketolderivatet (II) men före föreliggan- de uppfinning var icke någon metod känd för optisk isomerupp- delning av ett sådant derivat.

För optisk isomeruppdelning av en ketol som har den allmänna formeln (II) omsättes (-)-l-fenyletylamin med racemisk l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin i ett lämpligt lös- ningsmedel, såsom acetonitril, till diastereoisomera Schiffska baser, vilka separeras medelst kristallisation och från vilka de enantiomera ketolerna (II) utvinnes genom syrabehandling.

Separationen är skarp och totalt oväntad eftersom icke i någ- ra tidigare fall av isomeruppdelning av ketener via ketiminer har registrerats (Eliol, se ovan, sid 56) förmodligen efter- som Schiffska baser vanligtvis är tämligen instabila och lätt sönderdelas under kristallisation. Dessutom har det framkommit att de optiskt aktiva ketolerna (II) kan omvandlas på nytt till den racemiska ketolen (II) och det är därför möjligt att omvandla den racemiska ketolen (II) till den erforderliga optiskt aktiva formen i mycket högt utbyte via isomer upp- delning av den racemiska ketolen (II) med (-)-l-fenyl-etyl- amin följt av âtervandling av den icke önskade isomeren till-å 461 529 8 baka till den racemiska formen och upprepning av den optiska = isomeruppdelningen.

Ovanstående reaktionsschema som föreslagits av C.M. Wong et al f utnyttjar för ett flertal av reaktionsstegen starkt sura be- tingelser, vilket skulle gynna racemiseringen av chiralcent- rat via en plan karbo-katjon (Eliel, se ovan, sid. 372); fak- tum är att när den optiskt aktiva föreningen (II) benandlas såsom beskrives av Wong är den resulterande antrakinonen (IV) fullständigt fri från optisk aktivitet. För syntes av de nya optiskt aktiva föreningarna (IV') och (IV") kondenseras en optiskt aktiv ketol (II) med en lämplig ftalsyramonoestermono- klorid med den allmänna formeln I': ll: i I COC] \/\/ IC) /\/ n, R . UU R, Coon( vari Rl, R2 och R3 definieras som tidigare och R4 är en metyl, etyl- eller halogensubstituerad etylgrupp, i närvaro av en Lewis-syra, såsom vattenfri aluminiumklorid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom koldisulfid, diklormetan, tetrakloretan, bensen eller nitrobensen, varvid efter behandling med natrium- hydroxid erhålles en optiskt aktiv bensoylbensoesyra (III), som cykliseras till den motsvarande optiskt aktiva föreningen (IV') eller (IV") med flytande fluorväte eller med metansul~ fonsyra/P2O5. Reaktanten metansulfonsyra/P2O5 beskrives i J.Org.Chem. 38, 4071 (1973).

Med hänsyn till den lätta racemiseringen av ketolchiralcent- rat är isoleringen av föreningarna (IV') och (IV") i optiskt aktiv form utomordentligt överraskande.

De optiskt aktiva föreningarna (IV') och (IV“) kan överraskan- de omvardlas till de optiskt aktiva formerna av ketalen (V) utan rauemisering genom behandling med etylenglykol i närvaro ” ^' 461 529 av p-toluensulfonsyra vid förhöjda temperaturer. Behandling av den optiskt aktiva ketalen (V) med N-bromo-succinimid i koltetraklorid ger en labil 7-bromo-ketal, vilken vid behand- ling med metanol ger en blandning av 7(S)- och 7(R)-metyl- etrar. Dessa metyletrar kan demetyleras vid 6- och ll-ställ- ningarna i närvaro av vattenfri aluminiumklorid varvid deras optiska aktivitet bibehålles, varvid en blandning av 7(S)- och 7(R)-metoxiantracyklinoner erhålles som behandlas med triflu- oroättiksyra och efteråt med natriumbikarbonat för framställ- ning av de motsvarande 7(S)- och 7(R)-hydroxiderivaten. Dessa separeras genom kristallisation eller genom kromatografi på silikagel för framställning av de lämpliga optiskt aktiva rena föreningarna (VIII') (7S:9S-konfiguration),(VIII") (7R:9R-kon- figuration och deras 7-epimerer, dvs. (VIII"') (7R:9S-konfi- guration) och (VIII"") (7S:9R-konfiguration) varvid Rl, R2 och R3 definieras som tidigare.

För framställning av de optiskt aktiva antracyklinonerna (VIII') kondenseras den racemiska ketolen (II) med (-)-l- -fenyletylamin i ett lämpligt aprotiskt lösningsmedel, såsom acetonitril, för framställning av en kristallin Schiffsk bas (IX), Cu, cifls och, |' | C==N-Cu / \/\ \ CH |<:>l I \“~0fl J GX) \/\/ _ - ocn i , r och moderlutar från vilka genom behandling med utspädd syra (-)- resp. (+)-formen av ketolen (II) isoleras. (-)-formen av ketolen (II) kondenseras därefter med en lämp- lig ftalsyramonoestermonoklorid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom koldisulfid, diklorometan, tetrakloroetan, nitrobensen eller bensen i närvaro av aluminiumtriklorid eller andra Lewis-syror för framställning av det motsvarande optiskt akti- va bensoylbensoatet (III). Detta hydrolyseras med alkoholisk 461 529 natriumhydroxid och den resulterande syran behandlas sedan med flytande fluorväte vid en temperatur av OOC till 25OC i 3-10 timmar eller med metansulfonsyra/P O -reaktant vid 25°C 2 5 ”r i 24 timmar. Den resulterande antrakinonen (IV') behandlas därefter med dietylenglykol i bensen eller etylentetraklorid i närvaro av en spârmängd av en stark syra, såsom toluen- sulfonsyra, i en anordning som är försedd med en fälla för uppsamling av det vatten som bildas vid reaktionen, för fram- ställning av den motsvarande optiskt aktiva ketalen (V), vil- ken sedan bestrâlas med en volframlampa vid återflöde i kol- tetraklorid med N-bromosuccinimid i 5 till 15 minuter för framställning av labil 7-bromoketal. Den senare föreningen isolerar icke och behandlas med metanol för erhållande av en blandning av 7(S)- och 7(R)-metyletrar (VI). Denna blandning omsättes utan rening med aluminiumklorid i bensen, nitrobensen eller tetrakloretan mellan 5 och 50OC i 1 till 10 timmar för framställning av en blandning av 7(S)- och 7(R)-metoxi-antra- cyklinon (VII). Genom behandling av föreningarna (VII) med trifluorättiksyra vid 3 till 30OC i 8 till 20 timmar och där- efter med natriumbikarbonat under en kort tid erhålles antra- cyklinoner med formeln (VIII') tillsammans med deras 7(R)- -epimerer som separeras genom kristallisation eller kromato- grafi som ger ren (VIII') (cis-7,9-dioldiastereomer). 7(R)- -epimeren (VIII'") (trans-7,9-dioldiastereomer) isoleras och recirkuleras slutligen med (VII) för trifluoroättiksyrabehand~ lingen. Pâ liknande sätt kan från (+)-formen av ketolen (II), med samma förfaringssätt som ovan, föreningen VIII") (7R:9R- konfiguration) och dess 7(S)-epimer (VIII"") (7S:9R-konfigu- ration) slutligen erhållas.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning omfattar kondensa- tion av 2,3,6-trideoxi-3~trifluor-acetamido-4-O-trifluoroace- tyl-u-L-lyxopyranosylklorid enligt den belgiska patentskrif- ten 826.898 med en lämplig optiskt aktiv antracyklinon (VIII')' ; till (VIII"“) i ett vattenfritt lösningsmedel i närvaro av HgO, HgBr2 och en molekylsil, eller kondensation av l,2,3,6- -tetradeoxi~4-O-trifluoracetyl~3-trifluoroacetamído-L-lyxo- Ü: ~ 461 529 ll -hex-1-enpyranos med en lämplig optiskt aktiv antraoyklinon (VIII') till (VIII“") i ett vattenfritt lösningsmedel, såsom bensen eller nitrometan, i närvaro av p-toluensulfonsyra, och behandling av den resulterande 7-(4'-O-trifluoracetyl-3'- -trifluoroacetamido-L-lyxo-pyranosyl)-mellanprodukterna först med metanol för erhållande av de motsvarande N-trifluo- roacetylderivaten X, X', XI, XI', XII, XII', XIII, XIII': R5= COCF3), viIka isoleras som sådana eller successivt behand- las med O,l N NaOH i 30 minuter vid rumstemperatur för elimi- nering av den sista skyddande gruppen på sockerdelen för att man slutligen skall erhålla de önskade produkterna.

Uppfinningen àskâdliggöres närmare medelst följande exempel.

Hänvisningen till daunomycinoner hänför sig till antracykli- noner som har samma konfiguration (7S:9S) som naturlig dauno- mycinon och hänvisningen till 7,9-bis-epi-daunomycinoner till antracyklinoner med 7R:9R~konfigurationen. Produkerna i exemp- len är nya föreningar enligt föreliggande uppfinning med undantag av antracyklinon själv.

Exempel l a) Isomeruppdelning av l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetra- lin l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (l3,8 g) i acetonit- ril (50 ml) och (-)-1-fenyletylamin (7,4 g) upphettas i 5 minuter vid 80°C; lösningen kyles långsamt vid rumstemperatur och efter 3 timmar uppsamlas den kristallina fällningen (6 g; smp. 19o-192°; [a]š°-3s°, c=1, cncl3) øcn löses i metanol (50 ml) som innehåller 12 ml 2N HCl. Lösningen upphettas vid SOOC i 10 minuter, utspäddes sedan med vatten och extraheras med kloroform. Extrakten indunstas i vakuum och återstoden kristalliseras ur kloroform-etyleter för framställning av (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acyl-tetralin (II) (4,3 g; smp. iso-isf; [a1š°'-so°, c=1, cnc13u Acetonitrilmoderlutarna indunstas i vakuum och återstoden upp-å tages i metanol (50 ml) som innehåller 14 ml 2 N HCl. Lösning-, 461 529 12 en upphettas vid SOOC i 10 minuter, utspädes därefter med vat- ten och extraheras med kloroform. Extrakten indunstas i va- kuum och återstoden kristalliseras ur kloroform-etyleter för framställning av (+)-l,4~dimetoxi-6~hydroxi-6-acetyl-tetralin (4,8 g; smp. l30~l32°; Iulšo +50o, c=l, CHCl3). Från moder- lutarna utvinnes en del racemiska l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6- -acetyl-tetralin (4,5 9) genom koncentration och recirkulerinq. b) 4-demetoxi-7-desoxi-daunomycinondimetyleter (VI '; Rlïgzïgfigg Till (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (5 g) i diklorometan (50 ml) sättes ftalsyrametylestermonoklorid (20 g) och under 1 timma tillsättes långsamt AlCl3 (15 g) under kons- tant omröring vid rumstemperatur. Suspensionen hâlles vid rumstemperatur i 2 timmar och hälles därefter på is. Lösningen extraheras med kloroform och extraktet tvättas med vatten och med en utspädd NaHCO3-lösning. Kloroformextrakten indunstas i vakuum och den oljiga återstoden upptages i 100 ml 60%-ig etanol innehållande Neon (8 g). Lösningen nällee vid 6o°c l l timma, utspädes därefter med vatten och extraheras med klo- roform. Genom indunstning av kloroformextrakten utvinnes och recirkuleras (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin (0,6 g; smp. 130-l32°; [alšo-so°, c=l, cncla). vettenlöeningen surgöres med 2N HCl och extraheras med kloroform. Indunstning =R =R =H; 9 g) l 2 3 som löstes i flytande HF (20 ml). Efter 3 timmar förångas HF av lösningsmedlet ger en oljig återstod (III; R och återstoden upptages i kloroform. Kloroformextraktet tvät- tas med vatten och 2N NaOH och indunstas i vakuum; återstoden kristalliseras från eter för framställning av 4-demetoxi-7- -desoxi- daunomycinondimetyleter (IV', Rl=R O smp. 142-l44°; [a]D° -33 ; c=l, cHcl3).

(Iv"; Rl=R2=R3=H).

Med samma förfaringssätt men med användning av (+)-l,4-dimet- oxi-6-hydroxi-6-acetyl~tetralin erhålles 4-demetox-7-desoxi- -9-epi-daunomycinondimetyleter (smp. 142-l44°; [a]š0 + 340; C=l, CHCI3). ~ 461 529 13 c) 4-demetoxi-7-desoxi-7-metoxi-daunomycinon (VII, konfiguration 9S; R =R2=R =H) 1- -3-- 4-demetoxi-7-desoxi-daunomycinondimetyleter (5 g) löst i bensen (500 ml) innehållande etylenglykol (10 ml) och p-tolu- ensulfonsyra (0,3 g) àterflödas i en Dean-Stark-anordning i timmar. Lösningen kyles, pyridin (0,5 ml) tillsättes och lösningen tvättas med vatten. Indunstning av lösningsmedlet ger en återstod som kristalliseras ur eter för framställning av ketalen (V) (konfiguration 9S; Rl=R2=R3=H; 5 g; smp.l75-IWO [a]š°-29°, c=1, cac13) som löses 1 cc14 (zoo mi) som innehål- ler N-bromosuccinimid (2,5 g). Lösningen upphettas vid åter- flöde i 10 minuter med hjälp av en 500 W-volframlampa. Efter kylning indunstas lösningen i vakuum och återstoden upptages i metanol (200 ml) och återflödesupphettas i 5 timmar. Efter indunstning av lösningsmedlet upptages återstoden i dioxan (l50 ml) som innehåller 60 ml vatten och 20 ml koncentrerad HCl. Lösningen hâlles över natten vid rumstemperatur och kon- centreras därefter i vakuum. Återstoden upptages i kloroform som tvättas med vatten och 5% NaHCl3 och indunstas på nytt i vakuum för framställning av 4,8 g rå (VI) (konfiguration 9S) som en blandning av 7(S)- och 7(R)-epimerer. Denna återstod upplöses i bensen (400 ml): AlCl3 (8 g) tillsättes och suspen- sionen omröres i 2 timmar vid 40oC. Lösningen kyles, 3% oxal- syra tillsättes(l.05O ml) och kloroform tillsättes för full- bördan av lösningen. Det organiska skiktet tvättas med vatten och 5% NaHC03 och indunstas till torrhet. Återstoden kroma- tograferas på silikagel; vid utspädning med kloroform uppsam- las 4-demetoxi-7-desoxi-7-metoxi-daunomycinon (VII, konfigu- ration 9S; R =R2=R3=H), som en blandning av 7(S)- och 7(R)- l -epimerer (2,8 g) och användes som sådan i följande steg. Den rena 7(S)-isomeren kan erhållas genom omsorgsfull kromatografi, smp. 155-157°; [a]š° +14s°, s=o,1, aiøxsn. d) 4-demetoxi-daunomycinon (VIII', Rl=RQ=R3=H) _.¿__J___ En blandning av 7(S)- och 7(R)-epimerer av 4-demetoxi-7-des- oxi-7-metoxi-daunomycinon (VII, konfiguration 9S; Rl=R2=R3=H) (1,5 g) framställd som i exempel 4 löses i trifluoroättik- 461 529 14 syra (60 ml) och lämnas över natten vid rumstemperatur. Lös- ningen indunstas i vakuum, återstoden upptages i aceton (150 ml) och 5% NaHCO3 (60 ml) tillsättes. Lösningen lämnas vid rumstemperatur i 30 minuter, utspädes därefter med vatten och extraheras upprepade gånger med kloroform. Indunstning av lösningsmedlet kvarlämnar en återstod som kromatograferas på silikagel. Vid eluering med kloroform uppsamlas 4-demetoxi- -aaunomycinon (v11I', R1=R2=R3=n; 0,6 g; smp. 185-1s7°; [QJÉO-s6° (c=0,1, aioxan).

När 4-demetoxi-7-epi-daunomycinon behandlas med trifluoro- ättiksyra såsom beskrevs ovan för demetoxi-7-desoxi-7-metoxi- daunomycinon erhålles 4-demetoxi-daunomycinon (VIII', Rl=R2=R3=H) i 48%-igt utbyte.

På analogt sätt men med användning av 4-demetoxi-7-desoxi-9- -epi-daunomycinondimetyleter erhålles 4~demetoxi-7,9-bis-epi- ~daunomycinon (VIII", Rl=R2=H) smp. 185-1870; [u]š0~l67°, c=0,1, dioxan. e) d(-)-daunosaminyl-4-demetoxi-daunomycinon (4-demetoxi- daunomxcin) (Xi Rlf§2§535§==H) och B(-)-daunosaminyl-4- -demetoxi-daunomyçinon (B-4-demetoxi-daunomycin) (X'; Till 4-demetoxidaunomycinon (l g) i bensen (200 ml) sättes l,2,3,6-tetradeoxi-4-0-trifluoroacetyl-3-trifluoroacetamido- -L-lyxo-hex-l-enpyranos (3 g) och p-toluensulfonsyra (30 mg).

Lösningen âterflödas i 8 timmar i mörker. Pyridin (0,1 ml) tillsättes och lösningen förângas i vakuum. Återstoden upp- tages i kloroform, tvättas med vatten och med 5% NaHCO3. Lös- ningsmedlet förângas i vakuum och återstoden löses i metanol (350 ml) och lämnas över natten vid rumstemperatur. Efter förângning av lösningsmedlet kromatograferas återstoden på silikagel (20 g), varvid man först eluerar med kloroform, därefter med kloroform-aceton l9:l varvid man erhåller d(-)- -daunosaminyl-4-demetoxi-daunomycinon-N-trifluoroacetat (X; 2 L Rl=R2=R3=fl; R5=cocF3; 0,6 g; smp.15s-1sa°; [a]D° +2oo°, c=o,1 ~ 461 529 dioxan) och ß(-)daunosaminyl-4-demetoxi-daunomycinon-N-tri- fluoracetat (x'; Rl=R2=R3=H; R5=cocF3; 0,30 g; smp.148-15o°c; [a]š0+l00O, c=0,l dioxan). Föreningen med formel (X) (Rl=R2=R3=H; R5=COCF3) löses i 0,l N NaOH (40 ml) och hâlles vid rumstemperatur i 30 minuter. Lösningen bringas till pH 8 med HCl och extraheras med kloroform. Förångning av lösnings- medlet kvarlämnar en återstod som tages upp i en liten mängd kloroform-metanol; metanolisk 0,1 N HCl tillsättes till pH 4,5, därefter tillräcklig mängd etyleter för utfällning av hydrokloriden av a-(-)-daunosaminyl-4-demetoxi-daunomycinon (4-demetoxi-daunomycin). (X; Rl=R2=R3=R5=H; 0,35 g; smp. 183-1850, tujšo + z1o°, C=0,l meon). Från förening (xw (Rl=R2=R3=H; R5=cocF3) les hydrokloriden av B(T)-daunosaminyl-4-demetoxi-daunomycinon (B-4-demetoxi-daunomycin) (XI'; Rl=R2=R3=R5=H; [a]š0+ 1240, C=0,l EtOII). - och med analogt förfaringssätt erhål- Exemgel 2 Q-(-)-daunosaminyl-4-demetoxi-daunomycinon (4-demetoxidauno- mycin) (X; R =R =R =R =H). l 2 3 5 Till en lösning av 4-demetoxi-daunomycinon (exempel ld) (l g) i vattenfri kloroform sättes under omröring 2,3,6-tridesoxi- ~3-trifluoroacetamido-4-O~trifluoroacetyl-a-L-lyxopyranosyl- klorid (2,2 g), HgO (2g), HgBr2 (0,5 g) och SA molekylsilar (15 g). Suspensionen omröres i mörker i 24 timmar, filtreras, koncentreras i vakuum och återstoden löses i metanol (350 ml) och lösningen lämnas över natten vid rumstemperatur. Efter föràngning av lösningsmedlet kromatograferas återstoden på silikagel (20 g), varvid man först eluerar med kloroform och därefter med kloroform-aceton l9:l varvid man erhåller a(-)- -daunosaminyl-4-demetoxi-daunomycinon-N-trifluoracetat (X; Rl=R2=R3=H; R5=C0CF3) (0,55 g) som därefter upparbetas på samma sätt som i exempel le) varvid man erhåller u,((-)-dau- nosaminyl-4-demetoxi-daunomycinonhydroklorid (X; Rl=R2=R3=R5=HL 46? 529 16 Exemgel 3 u-Q-)-daunosaminyl-4-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon (a-7,9- l=R2=R3=R5=H) och B-(-)- -daunosaminyl-4-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon (ß-7,9-bis- -bis-epi-4-demetoxi-daunomycin) (XI; R -epi-4-demetoxi-daunomycin (XI'; Rl=R2=R3=R5=H).

Kondensation av 4-demetoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon exempel ld) med 1,2,3,6-tetradeoxi-4-O-trifluoracetyl-3-trifluoracetamido- -L-lyxo-hex-l-enpyranos såsom beskrivits i exempel le) ger Q-7,9-bis-epi-4-demetoxidaunomycin-N-trifluoracetat (XI'; Rl= R2=R3=H; R tillsammans med B-7,9-bis-epi-4-demetoxi-daunomycin-N-triflu- . 20 oracetat (XI ; Rl=R2=R3=H; R5=COCF3; smp. 165-1670; fG]D -2700, c=0,l dioxan). Dessa föreningar separeras genom kromato- =COCF3; smp. 210-2150; Ifilšo -910, c=0,l dioxan) grafi på silikagelkolonn med användning av kloroform-aceton (80:20 i volym) som eluent. Den efterföljande hydrolysen av nämnda föreningar med 0,1 NaOH såsom beskrivits i exempel le) ger Q-7,9-bis-epi-4-demetoxi-daunomycinhydroklorid (XI'; Rl=R2=R3=R5=H; smp. 205-2o7°; talšo-so°, c=o,1 cn3on) och B-7,9-bis-epi-4-demetoxi-daunomycinhydroklorid (XI; Rl=R2=R3= =R5=n; smp. 185-1a7°, [alšo-2so°c, c=o,1 cH3oH).

Exemgel 4 a) Daunomycinon (VIII'; Rl=R3=H; R=OCH3) Kondensation av 3-metoxiftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom beskrivits i exempel lb) ger 7-desoxi-daunomycinondimetyleter (IV, kon- figuration 9S; Rl=R3=H; R2=OCH3; [u]š0-370, c=l, CHCl3) som be- handlas pâ samma sätt som i exempel lc) varvid man erhåller 7-(S)-metoxi-7-desoxi-daunomycinondimetyleter som genom be- _handling med AlCl3, ger 7-(S)-metoxi-7-desoxi-daunomycinon som genom behandling med trifluorättiksyra såsom beskrives i ï _exempel ld) ger daunomycinon (VIII'; Rl=R3=H; R2=0CH3; smp. ¿ 210-213°, [a]š° +17s°, c=o,1, diøxan). * ' l Eå analogt sätt men med användning av (+)-l;4-dimetoxi-6- § §-hydroxi-6~acetyl-tetralin erhålles 7,9-bis-epi-daunomycinon É I I §(v1I1"; R =R =H; R2=ocn ; smp. 210-213°, [u]š°-17s°; c=o,1 l 3 3 " 461 529 17 dioxan). b) Genomförande av förfarandet enligt exempel le) men med användning av 7,9-bis-epi-daunomycinon (jmfr. a)) erhålles =H, R =OCH R =H). 7,9-bis-epi-daunomycinon (XI; Rl=R 2 3, 5 3 Exemgel 5 a) l-metoxidaunomycinon (VIII', Rl=H, R2=R3=OCH3) Kondensation av 3,6-dimetoxiftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom besk- revs i exempel 4a) ger l-metoxidaunomycinon (VIII', Rl=H; R2=R3=OCH 3)' b) l-metoxidaunomycin (X; Rl=R5=H; R2=R3=0CH3) Med samma förfaringssätt som beskrevs i exempel le) men med användning av l-metoxi-daunomycinon (jmfr. a)) erhålles l- -metoxi~daunomycinon (X; Rl=R5=H; R2=R3=OCH3).

Exemgel 6 a) l-metoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=H, R2=R3=OCH3) Med samma förfaringssätt som beskrevs i exempel Sa) men med användning av (+)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin er- hàlles l-metoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=H, R2=R3=OCH3). b) l-metoxi-7,9-bis-epi-daünomycin (XI; Rl=R5=H; R2=R3=OCH3) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av l-metoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon (jmfr.a)) erhålles l- -metoxi-7,9-bis-epi-daunomycin (XI; Rl=R5=H; R2=R3=OCH3).

Exemgel 7 a) 4-demetoxi-l,4-dimetyl-daunomycinon (VIII'; Rl=H, R2=R3=CH3) Kondensation av 3,6-dimetylftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-l,4-dimetoxi-6~hydroxi-6~acetyl-tetralin såsom besk- revs i exemplen lb), c) och d) ger 4-demetoxi-1,4-dimetyl~ -daunomycinon (VIII'; Rl=H, R2=R3=CH3). 461 529 18 Med samma förfaringssätt som beskrevs i exempel 7a) men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin er- hålles 4-demetoxi-1,4-dimctyl-7,9-bis-epi-daunomycinon (v1I1"; R =n, R =R =ca3). 1 2 3 b) 4~demetoxi-l,4-dimetyl-daunomycin (X; Rl=R5=H; R2=R3=CH3) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-l,4-dimetyl~daunomycinon (jmfr. a)) erhålles 4-demetoxi-l,4-dimetyl-daunomycin (X; R =R =H; R =R =CH3). l 5 2 3 Exemgel 8 4-demetoxi-l,4-dimetvlf7,9-bis-epi-daunomycin (XI; Rl=R5=H; R2=R3=CH3) Med samma förfaringssätt som i exempel 7b) men med användning av 4-demetoxi-l,4-dimetyl-7,9-bis~epi~daunomycinon erhålles 4-demetoxi-l,4-dimetyl-7,9-bis-epi-daunomycin (XI; Rl=R =H; R2=R3=cH3).

Exemgel 9 a) 4-demetoxi-l,4-dikloro-daunomycínon (VIII', R =H, R =R =Cl) l 2 3 Kondensation av 3,6-dikloroftalsyramonometylestermonoklorid med (-)~l,4~dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin som beskrevs i exemplen lb), c) och d) ger 4-demetoxi-l,4-dikloro-dauno- mycinon (VIII', =H, R2=R3=Cl).

R1 På analogt sätt men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6- -hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-l,4-dikloro- -7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=H; R2=R3=Cl). b) 4-demetoxi-l,4-dikloro-daunomycin (X; Rl=R5=H; R2=R3=Cl) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-l,4-dikloro-daunomycinon (jmfr. a)) erhålles 4-demetoxi-l,4-dikloro-daunomycin (X; Rl=R5=H; R2=R3=Cl).

Exemgel 10 4-demetoxi-l,4-dikloro-7,9-bis-epi-daunomycin (XI; Rl=R5=H; R2=R3=c1) »V *' 461 529 l9 Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4~demetoxi-l,4-dikloro-7,9-bis-epi-daunomycinon (exempel 9a)) erhålles 4-demetoxi-l,4-dikloro-7,9-bis-epi-daunomycin (x1; Rl=R5=a; R2=R3=c1).

Exempel ll a) 4-demetoxi-l,4~dibromo-daunomycinon (Viii', R~=H, R =R =Br) Kondensation av 3,6-dibromoftalsyramonometylesteåmonokloršd med (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom besk- revs i exemplen lb), c) och d) ger 4-demetoxi-l,4-dibromo- -daunomycinon (VIII', Rl=H, R2=R3=Br).

På analogt sätt men med användning av (+)-1,4-dimetoxi-6- -hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi~l,4-dibromo- ~7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=H; R2=R3=Br). b) 4-demetoxi-l,4-dibromo-daunomvcin (X; Rl=R =H; R =R =Br) 2 3 Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi~l,4-dibromo-daunomycinon (jmfr.a)) erhålles 4- -demetoxi-1,4-dibromo~daunomycin (XI; R =R =H; R2=R l 5 =Br). 3 Exempel 12 4-demetoxi-1,4-dibromo-7,9-bis-epi-daunomycin (xI; Rl=R5=H, R2=R3=Br.

Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-l,4-dibromo-7,9-bis-epi-daunomycinon (exempel lla)) erhålles 4~demetoxi-l,4-dibromo-7,9-bis-epi~daunomycin (xI; Rl=R5=H; R2=R3=Br).

Exempel 13 a) 4-demetoxi-2,3-dimetyl-daunomycinon (VIII';Rl=CH3;R2=R3=H) Kondensation av 4,5-dimetylftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin såsom besk- revs i exempel lb) ger 4-demetoxi-2,3-dimetyl-daunomycinon- dimetyieter, smp. 158-1600, [QJÉO-4o° (c=o,1, cHc13) som genom bromering och trifluoroättiksyrabehandling såsom beskrevs i exemplen lc) och d) efter kromatografisk separation på 461 529 silikagel ger 4-demetoxi-2,3-dimetyl-daunomycinon (VIII'; Rl=cH3; R2=R3=n); smp. zos-21o°, §a1š°+1@o°, c=o,1, cficl ; och 4~demetoxi-7-epi-2,3~dimetyl-daunomycinon (VIIl'", R . _ n2=R3=n; [a]D -so°; c=o,i, tHt13.

På analogt sätt men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6- -hydroxi-6-acetyl-tetralin, erhålles 4-dcmctoxi-2,3-dimetyl- -7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; Rl=CH3; R2=R3=H; smp. 209- -21o°; ¿[u1š0-1e2°, c=o,1, cuc13>. b) 4-demetoxi-2,3-dimetyl-daunomycin (X; Rl=CH3; R2=R3=R5=H) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-2,3-dimetyl-daunomycinon (jmfr. a)) isoleras Q-4-demetoxi-2,3-dimetyl-daunomycin-N-trifluoroacetat (X; Rl=cH3; R2=R3=n, R5=cocF3; smp. 233-235°; [a]ä°+1s1°c, c=0,l, dioxan) från vilken genom efterföljande hydrolys med 0,1 N NaOH erhålles Q-4-demetoxi-2,3-dimetyl-daunomycinhydro- _ 20 klorid (x; Rl=cH3; R2=R3=R5=n; smp. 190-192°;[a1D + 1ao°, c=0,l, CH3OH).

Exemgel 14 4-demetoxi-2,3-dimetyl-7,9~bis:gpi-daunomycin (XI; Rl=CH3; R2=R3=R5=H) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-2,3-dimetyl-7,9-bis-epi-daunomycinon (exempel l3a)) erhålles 4-demetoxi-2,3-dimetyl-7,9-bis-epi-daunomycin- hydroklorid (XI; R =CH3; R =R =R5=H). 1 2 3 Exemgel 15 a) 4~demetoxi-2,3-dimetoxi-daunomycinon (VIII', Rl=OCH3, R2=R3=H) Kondensation av 4,5-dimetoxiftalsyramonometylestermonoklorid fmed (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acetyl-tetralin som beskrevs i exempel 4a) ger 4-demetoxi-2,3-dimetoxi-daunomycinon (VIII', Rl=ocH3, R2=R3=H).

På analogt sätt men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6- " 461 529 Zl -hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-2,3-dimetoxi- =OCH R =R3=H). -7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII"; R 3, 2 l b) 4-demetoxi-2,3-dimetoxi-daunomycin (X; R R =R =R5=H) 1=°C“3' 2 3 Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-2,3-dimetoxi-daunomycinon (jmfr. a)) erhålles 4-demetoxi-2,3-dimetoxi-daunomycinhydriklorid (X; Rl=OCH3; R2=R3=R5=H).

Exemgel l6 4-demetoxi-2,3-dimetoxi-7,9-bis-epi-daunomycin (xI; Rl=ocH3, R2=R3=R5=H) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-2,3-dimetoxi-7,9-bis-epi-daunomycinon (exempel l5a) erhålles 4-demetoxi-2,3-dimetoxi~7,9~bis-epi-daunomycin- R =R =R =H). hydroklorid (XL; Rl=OCH3; 2 3 5 Exemgel l7 a) 4-demetoxi-2,3-dikloro-daunomycinon (VIII'; Rl=Cl; R2=R3=H) Kondensation av 4,5-dikloroftalsyramonometylestermonoklorid med (-)-l,4-dimetoxi-6-hydroxi~6-acetyl-tetralin såsom besk- revs i exempel lb) ger 4-demetoxi~2,3-dikloro-daunomycinon- dimetyleter, smp. 168-1700, [a]š0-280 bromering och trifluorättiksyrabehandling som beskrevs i (c=l, dioxan) som genom exemplen lc) och d) ger 4-demetoxi-2,3-diklorodaunomycinon (vIII', R =c1; R =R ån; smp. 138-140°). l 2 3 På analogt sätt men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6- -hydroxi~6~acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-2,3-dikloro- -7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII“; Rl=Cl; R2=R3=H; smp. 137-139°>. b) 4-demetoxi-2,3-dikloro-daunomycinon (X; R1=Cl; R2=R3=R5=H) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-2,3-dikloro-daunomycinon (jmfr.a)) isoleras d-4-demetoxi-2,3-dikloro-daunomycin-N-trifluoroacetat (X; Rl=c1; R2=R3=a; R5=cocF3; smp. 238-24o°; [u]š°+17o°, c=o,1, 461 529 22 dioxan) från vilket genom efterföljande hydrolys med 0,1 N Naofl erhålles a-4-demetoxi-2,3-dikloro-daunomycinhydroklorid . , _ 20 , (x; Rl=t1; R2=R3-R5=n; [a1D +1a0°, e=o,1, cngon).

Exempel l8 4-demetoxi-2,3-dikloro-7,9-bis-epi-daunomycín (XI; Rl=Cl, R2=R3=R5=H) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-2,3-dikloro-7,9-bis~epi-daunomycinon (exempel l7a)) erhålles 4-demetoxi-2,3-dikloro-7,9-bis-epi-daunomycin- hydroklorid (XI; Rl=Cl, R2=R3=R5=H).

Exempel 19 a) 4-demetoxi-2,3-dibromo-daunomycinon (Vlll', Rl=Br, R2=R3=H) Kondensation av 4,5-dibromftalsyramonome:ylestermonoklorid med (-)-1,4-dimetoxi-6-hydroxi-6-acotyl-tetralin såsom besk- revs i exemplen lb), c), d) ger 4-dcmctoxi-2,3-dibromo- -daunomycinon (VIII', Rl=Br, R2=R3=H).

På analogt sätt men med användning av (+)-l,4-dimetoxi-6- -hydroxi-6-acetyl-tetralin erhålles 4-demetoxi-2,3-dibromo- 7,9-bis-epi-daunomycinon (VIII“; R =Br, R =R =H). l 2 3 b) 4-demetoxi~2,3-dibromo-daunomycin (X; Rl=Br, R2=R3=R5=H) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-2,3-dibromo-daunomycinon (jmfr. a)) erhålles 4-demetoxi-2,3-dibromo-daunomycinhydroklorid (X; R :Rszf-I) _ =Br, R =R = l 2 3 Exempel 20 4-demetoxi-2,3-dibromo-7,9-bis-epi-daunomycín (xI; Rl=Br, R2=R3=R5=n) Med samma förfaringssätt som i exempel le) men med användning av 4-demetoxi-2,3-dibromo-7,9-bis-epi-daunomycinon (exempel l9a)) erhålles 4-demetoxi~2,3-dibromo-7,9-bis-epi-daunomycin- hydroklorid (XI; Rl=Br; R2=R3=R5=H).

Claims (1)

1. 461 529 23 PATENTKRAV Förfarande för framställning av ett optiskt aktivt antracykli- nondaunosalninylderívat med den allmänna formeln X, X',- XI, XI'; XII, XII'; XIII eller XIII' n, o on n: 0 On n! I I Cocn: n! I i Com: \\íšäïf/\\ííïn//\T// \\f/\ï//\Å//\í/'\ï// Rx/I\|/\"/I\l/\:/ O" Rl/\|/\I/\|/\š/ O” n: o on n, 0 OH I 0 if m1/ IO/ \\ o . I Nmz \ ÉNHQ on CH, (X) -on WW n o on F, 0 OH R ,.cocn R I JCOCH l\/l\/n\/l\/\x' 3 x\/l\/\/\/\,' I O I l I\OH Û OH // \\// // n, I H l /|\/\/\/\/ _ _ n, I I i l ' n: o on n, o on ° o own 461 529 24 Il If: Q? ()]x <:ca = I n 1\/\\/t~\I/ï\_/\. J 1\/I\/l\/l\\/\/C0C1í; <:> ._ \\ Il//L\//\\í/lä¿¿L\ I -ou /J\\í/L\ïJÅ%¿U\\/l O" R ' nl o on 0 ' nl o ou I (Ill: //“\~ na o on , I H cocn n CO \ I | u x f ííïïf/\\F/\¶z/\\F\ \\//\\,/\\//\\//\\, )VV\^/ m, /rvfvlgzvuofl n! I! I 5 n, | | | ¿ W ° 0” ¿ R, o on å ío/ \ eg - o OH m2 \ m2 _ og Om” (xIIP ) _01; Vafi a) R 1 är väte och R2 och R3 är lika och är väte, metyl, metoxí, klor eller brom, b) R2 och R3 är båda väte och Rl är metyl, metoxi,klor ellertxom " 461 529 25 k ä n n e t e c k n a t därav, att en optiskt aktiv antracyk- linon med den allmänna formeln VIII', VIII", VIII"' eller VIII““, n o ou R 0 0 R' I: I I COCH: nu ' J I ~|H COCU \|©\1^|^|^/ \^/VV\ ' 1»_L,Is~e~\l\0.. = I I n; 0 on on ilil o on (Im (vlH')(1s 195) (VH1"J(1R =9n) R, o ou R O on Bl I " I cocn, n I' : | IICOCHS I \\//\\//\\,/\\// “= | N l 11./ I I l s R, o on on R: 0 OH Du (vmr) (vn 1 es; (VW. ) Us z gm vari Rl, R2 och R3 definieras som ovan, kondenseras med en 2,3,6-trideoxi-3-trifluoroacetamido-4-O-trifluoroacetyl-L-lyxo- -hexopyranosylklorid i ett vattenfritt lösningsmedel och i närvaro av kvicksilverbromid och en molekylsil eller, alter- nativt, med en l,2,3,6-tetradeoxi-3-trifluoracetamido-4-O-tri- f1uoroacetyl-L-lyxo-hex-l-enpyranos i bensen eller nitrometan, i närvaro av p~toluensulfonsyra, behandling av kondensations- produkterna med metanol för erhållande av de N-trifluoracetyl- skyddade derivaten och utsättning av de sistnämnda för en mild alkalísk hydrolys med 0,lN natriumhydroxid för eliminering av den sista skyddande gruppen pà sockerdelen varigenom de önska- de optiskt aktiva föreningarna med de allmänna formlerna X, XI, XII och XIII erhålles tillsammans med deras motsvarande B-anomerer X', XI', XII' och XIII'.