DE2625671A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven indolochinolizinen - Google Patents

Description

DR. IXG. F. WUKSTHOFF

DR. E. ν. PECHMAXX DR. IXCi. D. BEHREXS DIP!,. IXG. R. GOETZ

PATENTANWÄLTE Beschreibung

zu der Patentanmeldung

8 MÜNCHEN SCHWEIGERSTHASSE TEJ-EFON (08Θ) 66 20 TKLEX 5 24 070

TKLEGKAMMS : PIiOTECTPATEKT MÜNCHEN

1A-48 079

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT, 21 Gyömröi u., Budapest X. Ungarn

betreffend

"Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Indolochinolizinen"

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-Äthyl-1-(ö-hydroxy-ß-alkoxycarbonyläthyl )-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2*, 3-a7chinolizidinen der allgemeinen Formel I

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2625S71

UOT

R¹O-C-CH-CH₂.!

worin R eine Alkylgruppe, besonders eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen₍bedeutet. Diese Yerbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte der Synthese von Vincamin und von therapeutisch aktiven analogen Indolochinolizinderivaten.

Razemische Verbindungen der allgemeinen Formel I, z.B. die an der Stelle von R eine Methylgruppe enthaltende Verbindung, können nach der ungarischen Patentschrift Ur. 163 143 aus dem l-Athyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo/2, 3-ij7chinolizin der Formel II

durch Umsetzen mit oc-Acetoxy-acrylsaure-methylester, Reduktion des erhaltenen l-( (h -Acetoxy- β -methoxycarbonyl- -äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydroindolo^,3-?^chinolizidins und Desacety^lierung der erhaltenen 1,2,3,4,6,7_f!2,12b-öetahyd-! raverbindung hergestellt werden.

Da aber bei derartigen Verbindungen die pharmakologische Aktivität oft nur bei einer der optisch aktiven Antipoden vorhanden ist, müssen solche Verbindungen meistens in optisch aktiver Form hergestellt werden. Um solche optisch

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aktive* Produkte zu erhalten, pflegt man die- bei der Synthese in razemisoher Form anfallenden Verbindungen nach den üblichen chemischen oder mikrobiologischen Resolvierungsmethoderi. in die optischen Antipoden zu zerlegen. Diese Methoden haben aber den Nachteil, dass die gewünschte optisch aktive Form auch theoretisch nur in höchstens 50%-iger, praktisch meistens in noch niedrigerer Ausbeute erhalten werden kann.

Deshalb sind die sogenannten asymmetrischen Synthesemethoden, die die wertvolle Endprodukte unmittelbar in der gewünschten optisch aktiven Form liefern, von grosser praktischer Bedeutung.

Die vorliegende Erfindung betrifft einen derartigen

n asymmetrischen Syntheseweg, nach welchem die l-Athyl-l-(^ -hydroxy- /b -alkoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroijndolo^,3-a7chinolizidine der allgemeinen Formel I unmittelbar in optisch aktiver Form hergestellt werden können. Dieses Ziel wird erfindungsgemäss so erreicht, dass man 1- -Äthyl-l^^jA^jT-hexahydroindolo/ä^-a/chinolizin der Formel II

(H)

mit einem optisch aktiven «-Acyloxy-acrylsäureester der allgemeinen Formel III

CH,

C - COOR'

Ac

(in)

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worin Ac für eine Acylgruppe und R² für eine optisch aktive Kohlenwasserstoff gruppe stehen, umsetzt, das erhaltene optisch aktive Ester der allgemeinen Formel IV

/IV/

worin R₂ u'dg Ac die obigen Bedeutungen haben, reduziert und die erhaltene optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V

/V/

R²O-C-CH O OM

worin R die obige Bedeutung hat, hydrolysiert und/oder zum Alkylester der allgemeinen Formel I verestert, bzw. umestert.

Das als Ausgangsverbindung des erfindungsgemässen Verfahrens dienende l-Athyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo/£,3-a7 chinolizin der Formel II kann nach E. Wenkert u. Mitarb· J.Am.

Chem.Soc. 87, 1580 (1965) so hergestellt werden, dass man den

η
aus Malonester leicht herstellbaren Äthyl- Y -brompropyl-malonsäure-diäthylester durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure hyd-

It ^x

rolysiert und deearboxyliert, die erhaltene 2-Athyl-5-brom- -valeriansäure mit Diazomethan verestert, den 2-Athyl-5-brom- -valeriansäure-methylester mit Tryptamin kondenziert und das

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so erhaltene l-(3-Indolyläthyl)-3-äthyl-piperidin-2-on mit Phosphoroxychlorid behandelt. Dieselbe Ausgangsverbindung der Formel II kann aber auch aus einem oc-Alkyl- cT-hydroxy-pentanoyl-tryptamid ebenfalls durch Behandlung mit Miosphoroxychlorid hergestellt werden. Da diese Ausgangsverbindung der Formel II in der Form von Säureadditionssalzen stabiler und besser haltbar ist, wird sie im allgemeinen in solcher Form, z.B. als Perchlorat, hergestellt und aufbewahrt; aus diesem Salz kann dann die Base der Formel II unmittelbar vor der Verwendung in üblicher Weise freigesetzt werden. Dabei wird zweckmässig so gearbeitet, dass man das Salz in einem inerten organischen Lösungsmittel _t z.B. in Dichlormethan, mit einer Base, z.B. mit wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt. Die so gewonnene organische Lösung der Base der Formel II wird dann getrocknet und das Lösungsmittel verdampft; gegebenenfalls kann die erhaltene Lösung der freien Base auch unmittelbar zu der weiteren Umsetzung eingesetzt werden.

Der andere Ausgangsstoff des erfindungsgemässen Verfahrens, der mit einem optisch aktiven Alkohol gebildete Ester einer «.-Acyloxyacrylsäure wird durch O-Acylieren eines entsprechenden optisch aktiven Brenztraubensäureesters hergestellt. Eine solche optisch aktive Brenztraubensäureester, z.B. der Brenztraubensaure-C-j-menthylester ^ Brenztraubensäure-Z-Z-bornylester, sind, schon bekannt /J. Org. Chem. JSl, 1956 (1966), bzw. Biol. Z. 2124, 242 (193O)Z, weitere solche Ester, z.B. der Brenztraubensäure-Z-Z-cholesterylester^ können an sich bekannter Weise durch die Veresterung von Brenztraubensäure mit dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird z.B. ein etwa äquimolekulares Gemisch der Brenztraubensäure und. des optisch aktiven Alkoholin Gegenwart von einer Säure, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure ecsw. gekocht. Diese Reaktion kann

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vorteilhaft in einem mit dem während der Reaktion frei werdenden Wasser ein ateotropes Gemisch bildenden organischen Lösungsmittel ausgeführt werden; unter solchen Umständen wX das frei werdende Wasser durch azeotrop*fce«ke Destillation laufend entfernt, wodurch das Gleichgewicht der Reaktion in die Richtung der Esterbildung verschoben wird; durch die Messung der Menge des gebildeten und abdestillierten Wassers kann auch das Fortschreiten der Reaktion verfolgt werden.

Als optisch aktive Alkohole können beliebige in der organischen Chemie üblicheH optisch aktive Alkohole, z.B. aliphatische optisch aktive Monoalkohole, wie 2-Methyl-butan -l-ol, optisch aktive Diole, Triole, aromatische Alkohole, optisch aktive monocyclische Terpenalkohole, wie besonders ("-^-Menthol, optisch aktive bicyclische Terpenalkohole, wie besonders (-,^-Borneol, optisch aktive Steroidalkohole, wie {-^-Cholesterin, optisch aktive Zuckeralkohole, wie D-Sorbit -tetramethylätherj i*ew·. zur Herstellung der optisch aktiven Brentraubensäureester verwendet werden.

Das Überführen der so erhaltenen optisch aktiven Brenztraubensäureester in die entsprechenden optisch aktiven" «x-Aoyloxy-acrylsäureester der allgemeinen Formel III wird nach den üblichen Acylierungsmethoden, also durch Umsetzen des Brenztraubensäureesters mit einem Acylhalogenid, Carbonsäureanhydrid oder einer Carbonsäure durchgeführt. Bei dem Acylieren mit Säurehalogeniden können übliche Kondensationsmittel und bei der Acylierung mit Säurehalogeniden basische Säurebindemittel verwendet werden.

Da die so eingeführte Acylgruppe Ac des optisch . aktiven (X-Acyloxy-acrylsäureesters der allgemeinen Formel III in einer späteren Stufe der Synthese durch Hydrolyse wieder entfernt wird, ist ihre JTatur von untergeordneten Be-

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deutung. Prinzipiell kann die Verbindung der allgemeinen Formel III eine beliebige, bei den weiteren Reaktionsschritten keine störenden Hebenreaktionen'verursachende, z.B. aliphatiache oder aromatische, gegebenenfalls substituierte Acylgruppe enthalten. Zweckmässig kann diese Acylgruppe eine Acetylgruppe seinj in diesem Fall kann der optisch aktive Brenztraubensäureester vorteilhaft in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit Essigsäureanhydrid acyliert werden. Diese Reaktion wird zweckmässig durch 5 bis 30-stündiges Kochen des Reaktionsgemische s in Stickstoffatmosphäre, unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit _f ausgeführt.

Die Ausgangs Verbindung der Formel II des erfind mässen Verfahrens, also das zweckmässig frisch freigesetzte l-Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo/2,3-^7chinolizin wird ziweckmftssig mit einem Überschuss, etwa einer 1,5 bis 4 molarer· Menge der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt; diese Reaktion kann in einem inerten organischen lösungsmittel, z.B. in tert.-Butanol oder Dichl■-»»■· methan, bei Raumtemperatur, vorteilhaft in einer inerten Atmosphäre, mit Reaktionszeiten ven 1 bis 10 Tagen durchgeführt werden. Es wurde beobachtet, dass die" Natur des Reaktiomimödiums einen gewissen Einfluss auf die optische Reinheit den Reaktionsprodukt hat; bei der Verwendung von tert.-Butanol als Lösungsmittel erhält man die Verbindung der allgemeinen -Formel IV in höherer optischen Reinheit, als z.B. bei der Ver wendung von Dichlormethan.

Das Produkt dieser Reaktion, die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel IV_fwird im allgemeinen in ^_0r Form eines inneren Salzes erhalten, kann aber i» der üblichen Welse auch in ein Säureadditionasali UbergefiLirt werden.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann nach beliebigen Methoden durchgeführt werden, welche

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zum Sättigen der in dem Indolo-chinolizin-Ringsystem anwesenden Doppelbindung und zum gleichzeitig Abspalten der Acylgruppe geeignet sind. Die Reduktion wird zweckmässig mit einem chemischen Reduktionsmittel oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt.

Als chemische Reduktionsmittel können besonders die komplexen Metallhydride, vor allem die Borhydride, z.B. Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Hatriumborhydrid.angewendet werden.

JDie Reduktion mit komplexen Borhydriden wird in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel bzw. Suspendierungsmittel, vorteilhaft in einem aliphatischen AIt kohol, wie in Methanol oder in einem wässrigem Alkohol, wie in wässrigem Methanol durchgeführt.

Wird die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt, so werden als Hydrierungskatalysatoren besonders Metalle, wie Palladium, Nickel usw. _t verwendet; diese Metalle können gegebenenfalls in der Form von auf Träger, z.B. auf Aktivkohle,aufgetragenen Katalysatoren eingesetzt werden. Besonders Palladium/Aktivkohle kann vorteilhaft als Katalysator verwendet werden. Die katalytisch^ Hydrierung wird zweck-

massig in einem aliphatischen Alkohol, z.B. in Methanol, Ätha nol, Propanol oder Isopropanol,durchgeführt. Die Reaktionstemperatur der katalytischen Hydrierung sowie der angewendete Druck und die Reaktionszeit können in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen in weiten Grenzen variieren, im allgemeinen kann aber die Hydrierung bei Raumtemperatur und normalem Druck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme durchgeführt werden. Das Reaktionegemisch wird in an sich bekannter Weise, z.B. durch Filtrieren und Eindampfen des Piltrats_/aufgearbeitet. Wird das Hydrieren in Gegenwart von Wasser durchgeführt, so kann

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der Eindampfungsrückstand durch azeotropische Destillation mit absolutem Benzol von dem zurückgebliebenen Wasser befreit werden.

Die in obiger Weise als Reduktionsprodukt erhaltene optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V wird dann durch Hydrolyse und/oder Veresterung bzw. Umesterung in das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel I, worin R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, übergeführt.

Soll das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel I an der Stelle von R eine Alkylgruppe enthalten, so kann man die optisch aktive Kohlenwasserstoffgruppe R das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V vorteilhaft durch direkte Umesterung auf die gewünschte Alkylgruppe R des Endprodukts der allgemeinen Formel I austauschen. Diese Umesterung wird zweckmässig so durchgeführt, dass man die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V in einem der einzuführenden Estergruppe entsprechenden wasserfreien Alkohol, in welchem zuvor eine entsprechende Menge von Uat^· riummetall gelöst wurde, löst und dann das Gemisch unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit unter Rückfluss kocht. Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit ^oa. den Ausgangsstoffen 1 bis 10 Stunden. Das Reaktionsgemisch kann z.B. so aufgearbeitet werden, dass man es mit ein^r organischen oder anorganischen Säure ansäuert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, den Rückstand wieder mit Säure behandelt, dann den bei

2 der Umesterung freigesetzten optisch aktiven Alkohol R OH durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z.B.mit Äther.entfernt und das als Extraktionsrückstand zurückbleibende Säureadditionssalz des Esters der allgemeinen Formel I mit einer wässrigen Base, z.B. mit Ammoniakjbehandelt, die so freigesetzte Esterbase mit einem organischen Lösungsmittel, ZvB. mit Dichlormethan extrahiert und den Extrakt eindampft,

ORIGINAL INSPECTED

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wobei der gewünschte rohe optisch. atftWe ßster der allgemeinen Formel I (worin R¹ eine A Lk^i gruppe ist) als Rückstand erhalten wird. Der bei der ersten Extraktion abgetrennte, optisch aktive Alkohol S²OH kann aus der Lösung in bekannter Weise zurückgewonnen und wieder zur Veresterung von Brenztraubensäure verwendet werden.

Wenn man bei der obigen Umesterung den als Reaktionopartner und zugleich als Reaktionsmedium dienenden Alkohol R OH in verhältniomässig geringem öberschuss verwendet, dann kann ·« erreicht werden, dass der neben dem gewünschten optisch aktiven Ester der allgemeinen Formel I gebildete razemioche Ester der gleichen Formel sich bei dem Abkühlen des Urne s te rungs-Reaktionsgemi aches in kristalliner Form ausscheidet und durch Filtrieren abgetrennt werden kann, übrigens kani bei der Umesterungsreaktion als Reaktionsmedium anstatt des Überschusses vom als Reaktionspartner eingesetzten Alkohol auch ein anderes wasserfreies organisches Lösungsmittel, z.B. absolutes Benzol verwendet werden.

Die ale Reduktionsprodukt erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel V können gewünschteafallo auch durch Hydrolyse in die entsprechende optisch aktive Säure der Formel VI

/VI/

d.h. in die an der Stelle von R¹ ein WasserstoffatoB enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I,übergeführt werden. Diese Hydrolyse kann »it einer Base, zweckmässig mit einer an-

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ORiGiNAL INSPECTED

organischen Base, z.B. mit wässriger Natriumhydroxydlösun»; durchgeführt werden.

Gewünschtenfalls kann die in obiger Weise erhaltene freie Carbonsäure der Formel VI durch Veresterung mit dem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel R OH oder mit einem reaktionsfähigen Derivat desselben in eine*! entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I (R¹ = Alkyl) übergefllhrt werden. Die Veresterung kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die optisch aktive Säure der Formel VI, vorteilhaft in Gegenwart einer anorganischen Säure, mit dem entsprechenden Alkohol kocht. Als anorganische Säure kann z.B.

ae/t

konzentrierte Schwefelsäure Slkzsäure twrw. verwendet werden.

Der Methylester kann auch durch die Umsetzung einer Suspen-

H Il

sion der optisch aktiven Säure VI in abs. Äther mit in Äther gelöstem Diazomethan hergestellt werden.

Die durch das erfindungsgemässe Verfahren erzielbare Ausbeute und die optische Reinheit des erhaltenen Produkts sind auch von der Natur der optisch aktiven Kohlenwasserstoffgruppe R abhängig. Nimmt man z.B. den (-^-Menthylester der cv-Acetyloxy-acrylsäure als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III, dann kann die gewünschte optisch aktive, linksdrehende und an der Stelle von R eine Methylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I, also das (~)-l-(ß -Hydroxy-^-methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydro-indoio^^-aZ-chinolizidin, ein wichtiger Ausgangsstoff der Synthese von (+^-Vincamin^in 40^-iger optischer Ausbeute hergestellt werden.

Das erfindungsge»*äBse Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.

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Beispiel 1

°^-Acetoxyacr;ylsäure-(-)-mentii.ylester (Ausgangsstoff.

38 g Brenztraubensäure-/-)-menthyleeier fjOC "1, 1956 (1966)J werden in Gegenwart von 1,4 g p-Toluolsulfonsäure unter Argonatmosphäre und *ws Ausschluss der Luftfeuchtigkeit in 78 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid 20 Stunden lend gekocht. Das Essigsäureanhydrid-Essigsäure-Gemisch wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Bei 2 Torr Druck geht das Produkt bei 118-120 ⁰C über. Ausbeute: 34,0 g (79 %)\ n^⁵: 1,4570 IR-Spektrum (in KBr): 2960, 2930, 2880 (starke -CH₂- Bande);

1760, 1720 (Ester =C0); 1642 (=C=C=) cm"¹.

Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform): = 6,08 (d, IH, I- 3 cps, Olefin H); 5,50 (d, IH, I= 3 cps, Olefin H); 4,90 (m, IH); 2,25 (3, 3H, -COOl

Beispiel 2

-/fl -methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-

-I_<,2,3_<4_<6_<7q2,12b-octahydro-indolor2_<3-a]chinolizidin

Die aus 3,2 g (9,1 mMol) l-Athyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat in üblicher Weise freigesetzte (JACS 8£, 1580) Base wird in 30 ml tert.-Butanol gelöst, die Lösung mit 8,0 g (30 mMol) (X-Acetoxyacrylsäure- -.^-.J-nienthylester versetzt und das Reaktionsgemiech unter Argonatmosphäre 3 Tage lang stehen gelassen. Die Reaktion verläuft praktisch vollständig. Das Lösungsmittel wird auf einem 45-50 ⁰C warmen Wasserbad mit einem Filmverdampfer entfernt und der Rückstand mit 200 ml Petroläther versetzt. Das nicht

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lösliche l-£/2> -Acetoxy-/^ -(-)-menthyloxyoarbonyl-äthyljf-J -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a]chinolizid in wird mit Petroläther mehrmals gewaschen. IR-Spektrum (in KBr): 1850 (starke -CH₂- Bande); 1730 (Ester +CO) cm"¹. TR-Spektrum des in wässrig-methanolischer Lösung gebildeten Peichlorates (in KBr): 3300 (-NH-): 1730 (Ester =00); 1620 C=C=W) cm"¹.

Die vereinigten Petrolätherlösungen werden gekühlt und dann mit 5%-iger kalter Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Phase, in der sich Salz abscheidet, wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichiοrmethan-Phasen werden mit im Verhältnis 1:1 verdünntem, wässrigem Ammoniak ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird mit der in Petroläther nicht löslichen Kristallinen Substanz vereinigt, die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 5,3 g (lOO %) rohes l-£# -Acetoxy-äthyl- β -(-J-methyloxycarbonyl- -äthylj-l-äthyl-l ,2,3,4,6, 7-h3xahydro-indolo £2,3-aJ chinolizine

Die mit 140 ml Methanol bereitete Lösung der erhaltenen Substanz wird in Gegenwart von 5,0 g Palladiumkohle hydriert. Innerhalb von 90 Minuten werden 170 ml Wasserstoff methanolische Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,80 g l-£/6-Hydroxy-/3-(-j-menthyloxycarbonyl-äthyl J-I- -äthyl-1, 2,3,4, 6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] chinolizidin.

IR-Spektrum (in KBr): 3300 (-NH-); 2850 (starke -CH₂- Bande);

1720, 1730 (breite Ester =C0-Bande) cm"

0,4 g metallisches Natrium werden in 400 ml absolutem Methanol gelöst und in dieser Lösung 4,8 g l-£73 -Hydroxy-β- -C-)-menthyloxycarbonyl-äthylj-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo(2,3-a)chinolizidin unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit 6 Stunden lang gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Essigsäure angesäuert und das Lösungsmittel

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im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 60 ml 5%-igerj gekühlter Schwefelsäure behandelt. Das sich während der Umesterung bildende .(-.^-Menthol wird durch Extrahieren mit Äther entfernt und auf diese Weise zurückgewonnen. Die schwefelsaure Lösung wird unter Kühlen mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht (pH =9) und mit Dichlormethan mehrmals extrahiert. Nach Trocknen der Lösung und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2,2 g (68 %) (-)-i-(fi-Hydroxy- -/ü-methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octaliydro-indolojT2,3-aJchinolizidin.

0,2 g der erhaltenen Verbindung werden an einem Kiese Ige ladsorbens (^KG~^?i*254+366^ ^*^{1 einem aus} Benzol und Methanol im Verhältnis 14:3 bestehenden Lösungsmittelgemisch mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, wobei als eluierendes Lösungsmittel Aceton verwendet wird. 70 mg der gereinigten Verbindung werden erhalten, deren spezifisches Drehvermögen /cx7 = -36° (c=l, Chloroform) beträgt. Optische

^L D
Ausbeute: 40,5 %·

Zur Berechnung der optischen Ausbeute wird racemes !-.(/$ -Hydroxy- ß-methoxycarbonyl-äthyj^l-äthyl-l^^^, 6,7,-12,12b-octahydr.o-indolo£2,3-ajchinolizidin (ungarische Patentschrift Nr. 163 164) in üblicher Weise mit Dibenzoylweinsäure in einem Dichlormethan-Methanol- Gemisch in die optischen Antipoden zerlegt und auf diese Weise das maximale Drehvermögen mit /psjip = -89° (c=l» Chloroform) bestimmt.

. Beispiel 3

(_)-X-f /3 -Hydroxy-/^-methoxycarbonyl-äthyll-1-äthyl- -1.2_<3,4_<6,7_<12,12b-octahydro-indoloE2_t3~a3chinolizidin

Es wird auf die im Beispiel 2 beschj]rebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass als lösungsmittel statt

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tert ..-Butanol Methylenchlorid verwendet wird. Die obige Verbindung wird in ihrer optisch aktiven, linksdrehenden Form in um 10 % schwächerer optischer und chemischer Ausbeute erhalten, als dies nach Beispiel 2 der Fall ist.

Beispiel 4

.(-)-!-( A -Hydroxy- /3 -methoxycarbonyl-äthylKl-äthyl- -l,2,3.4.6.7,12,12b-octahydro-indoloC2,3-a3chinolizidin

Es wird auf die im Beispiel 2 bescbj^ebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass das erhaltene Rohprodukt nicht chromatographisch gereinigt wird, sondern auf folgende Weise: 2 g des Rohproduktes werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung werden 1,8 g Dibenzoyl-(d)-weinsäure in 2,5 ml Methanol gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Dichlormethan gewaschen. Man erhält 0,8 g (-)-!-( |i>-Hydroxy- f>-methoxycarbonyl-äthyl)-

din-dibenzoyltartrat. Aus diesem kann auf Übliche Weise in praktisch quantitativer Ausbeute die Base freigesetzt werden, deren spezifisches Drehmögen (ixj^ = -89° (c^l, Chloroform) beträgt.

Beispiel 5

f.)■!-( β -Hydroxy- /ß -methoxycarbonyl-äthyl)~l-äthyl- -1.2.3.4.6.7.12.12b-octahydro-indoloΓ2.3-aJchinolizidin

Es wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise gearbeitet, das nach der Reduktion erhaltene l-f/5-Hydroxy-/5- -(-j-inenthyloxyoapbonyl-äthylj-l-ätliyl-l, 2,3,4i 6,7,12,12b- -octahydro-indoloCa^-aJchinolizidin wird jedoch in 2 η wässriger Hatronlauge 2 Stunden lang gekocht, dann die Lösung mit Salzsäure neutralisiert und 1 g des auf diese Weise hergestellten i-)-l-(Ä-Hydroxy-/i-carboxyäthyl)-l-äthyl-l, 2,3,4,6,7,12,-

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-12b-octahydro-indolo£2,3-ajehinolizidine in 50 ml absolutem · Äther suspendiert« In die Suspension wird unter Rühren ätherische Diazomethanesung eingetropft, bis die gelbe Farbe dc^ Diazomethane nicht mehr verschwindet, sondern für wenigsten" 5 Minuten bleibt. Danach wird der Äther abgedampft, der Rückstand mit Methanol verrieben und filtriert. Man erhält 0,9 g (-)-l-( & -Hydroxy-^ -methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-l,2,3,4,- -6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-aJchinolizidin, dessen physikalische Eigenschaften mit denen des in Beispiel 2 beschriebenen Produktes übereinstimmen.

Beispiel 6

(-)-!-( ß) -Hydroxy- β -methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl- -1.2.3.4.6,7.12,12b-O3tahydro-indolof2.3-a3chinolizidin

Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene'Weise mit dem Unterschied, dass das 1,0 g erhaltenes Gemisch, welches aus racemem und aus potisch aktivem 1-(/#-Hydroxy-/3-carboyaäthyl)-l-äthyl-l,2,3,4,6_}7,12,12b-octahydro-indolof2,3-a3-chinolizidin besteht, in einem Gemisch aus 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml Methanol 2 Stunden lang kocht. Das Gemisch wird auf 50 ml Eiswasser gegossen, der pH-Wert mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf 9 eingestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Eindampfrückstand mit wenig Methanol verrieben. Auf diese Weise werden 0,8 g des obigen Produktes erhalten, dessen Eigenschaften mit denen des gemäss Beispiel 2 beschriebenen Produktes übereinstimmen.

Beispiel 7

1-fft -Acetoxv-ß -('-J-menthyloxycarbonyl-äthyLl-l-räthyl-67hhdroindolor23aJchinolizidin

1.2.3.4.6.7-hexahydro-indolor2.3-aJchinolizidin

Aus 5,00 g (14,2 mMol) 1
■indolo[2,3-ajchinolizinium-perchlorat wird in Dichlormethan

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gemäss der in Beispiel 2 angegebenen Literaturstelle das 1- -Athyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-aJchinolizin freigesetzt. Die Lösung wird getrocknet und. das lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in 45 ml tert --TJutanol gelöst, die Lösung mit 8,6 ml (32 mMol) a-Acetoxyacrylsäure-.i-^-methylester versetzt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur unter Argonatmosphäre drei Tage lang stehen gelassen. Danach wird das Lösungsmittel im "Vakuum auf einem 45-50 C warmen Wasserbad entfernt und der Rückstand in 200 ml Petroläther aufgenommen. Ein Teil der Substanz geht in Lösung, ein Teil ist jedoch in Petroläther unlöslich. Der unlösliche Anteil wird mit Petroläther gewaschen, um das im Überschuss angewendete Reagens zu entfernen. Die Petroläther-Phase wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und. diese Lösung mit kalter 5 %-iger Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Phase, in der eine Salzabscheidung zu beobachten ist, wird mehrmals mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Bei diesem Arbeitsgang bleibt das

Il

eventuell nicht umgesetzte 1-Athy1-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo ^2,3-aJchinolizin in Form seines Hydrochloride in der wässrigen Phase und nur das l-jTp-Acetoxy- /$-(-J~menthyloxycarbonyl-äthyl] -1-äthyl-l, 2,3,4,6,7-hexahydro-indolo \2,3-aJchinolizidin-hydrochlorid geht in die Dichlormethan-Phase über. Die beim Ausschütteln erhaltenen Dichlormethan-Phasen werden vereinigt, mit im Verhältnis 1:1 verdünnten*Ammoniak ausgeschüttelt und dann dem in Petroläther nicht löslichen Produkt zugesetzt. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 7,7 g 1- Γ/5 -Acetoxy-fl -.(-.)-methyloxycarbonyl-äthyl J-l-äthyl-1,2,3,4,-6,7-hexaliydro-iüdolo£2,3-a3chinolizidin,

Beispiel 8

1-f/fl -Hydroxy-/3 -C-j-menthyloxyearbonyl-äthyll-l-äthyl- -1,2.3,4.5,7,12.12b-oct ahydro-indolo C2,3-a7chinolizidin

Das gemäss Beispiel 7 hergestellte l-f4 -Acetoxy-yS -(-)- -menthyloxycarbonyl-äthylj-l-äthyl-l ,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo-

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[2,3-a~}chinolizidin werden in 150 ml Methanol in Gegenwart' von 5,0 g Palladiumkohle hydriert (wasserstoffverbrauchj
195 ml). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird da;?
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Falls der Katalysator Was ser enthielt, so kann das Produkt durch azeotrope Destillation mit wasserfreiem Benzol entwässert werden. Ausbeuten
8,1 g der obigen Verbindung.

Beispiel 9

.f-)-l-( A -Hydroxy- A -methoxycarbonyl-ätliyl)-l-ätli.vl -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo fe,3-aj chinolizidin

0,35 g Natrium werden in 150 ml absolutem Methanoi gelöst und in dieser Lösung die gemäss Beispiel 8 erhaltenen 8,1 g 1-£ß-hydroxy-/$ -(-jl-menthyloxycarbonyl-äthylj-l-

d±n\ unter Ausschluss der Feuchtigkeit (Calciumchloridrohr) 5-6 Stunden lang gekocht. Die Kristallisation des racemischen 1- (pt -Hydroxy-/^ -methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-l, 2,3,4,6,7,-12,12b-octahydro-indolo[2,3-aJchinolizidins beginnt meistens bereits in der Wärme. Falls keine Kristallisation eintritt, wird die Lösung zweckmässig geimpft. Das Reaktifonsgemisch wird in Eiswasser gekühlt, die ausgefallene raceme Verbindung abgesaugt und erst mit Methanol, dann mit Wasser und schiiess-IiCh wieder mit Methanol gewaschen.
Ausbeute: 1,20 g.

Die methanolische Uatriummethylat-Mutterlauge wird mit 1,5 ml Eisessig angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zur Entfernung des Methols- wird der Rückstand mit Petroläther gewaschen, dann in Dichlormethan gelöst und mit 5 S6-iger liatriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 70 Sß-iger Perchlorsäure auf 5 eingestellt,

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Das ausgeschiedene (-.)-!-( #-Hydroxy~/$ -methoxycarbonyl-äthyi)-

-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-ocfcahydro-indolo[2,3-ajchinolizidinium-perchlorat wird abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen. Die auf diese Weise gewonnenen 0,80 g Perchlorat Werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, die lösung wird mit im Verhältnis 1:1 verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,60 g (-)-l-(ib -Hydroxy- ß-methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-l,2,3,4,-6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-aJ chinolizidin. r<xj2° ₌ _₈₀o (_{c=1> Cnloroform}).

^r

Das ^aremische l-(/$ -Hydroxy-/3 -methoxycarbonyl-äthyl) -l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydrd-indolo[2,3-a.]chinolizidin wird mit Dibenzoylweinaäure in seine optischen Antipoden zerlegt. Auf diese Weise werden weiter 0,50 g optisch aktives Produkt erhalten.

Gesamtausbeute: 1,1 g (ä)-l-(ß-Hydroxy-ß -methoxycarbonyl- -äthyl)-l-äthyl-l, 2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a] chinolizidin (das entspricht, auf die Ausgangssubstanz 1-Athyl- -2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizium-perchlorat (s. Beispiel 7) bezogen, einer Ausbeute von 22 %).

Beispiel 10

(-)-(A -Hydroxy-/3 -äthoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-, 6,7,12,12b-octahydro-indoloL2,3-a_J chinolizidin

Es wird auf die in den Beispielen 8 und 9 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass das nach der Reduktion rehaltene l-£/3 -Hydroxy- h -(-)-methyloxycarbonyl- -äthyl]-l-äthyl-l,2,3,4,6,'7,12,12b-octahydro-indolor2,3-a]-chinolizidin in 150 ml 0,35 g Natrium enthaltendem Äthanol (abs.) gekocht wird. Das sich aus der kochenden Lösung ausscheidende 1-(β -Hydroxy-ß> -äthoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-aJchinolizidin wird r.bgesaugt und zuerst mit Äthanol, dann mit Wasser und schliess-

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lieh wiedsr mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 1,30 g. Das Produkt schmilzt bei 243-244 ⁰O₉
Analyse für O₂₂H₃₀Ii₂O₃ (M = 370,48):

Berechnet: ö 71,32 % H 8,16 % Έ 6,79 %

gefunden: C 71,18 % H 8,09 % N 6,88 %.

IR-Spektrum (in KBr) χ 3220 (-0H, -NH-), 1742 (-COOC₂H₅) cm"¹.

Die äthanolische Mutterlauge wird auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise aufgearbeitet.' Auf diese Weise werden 0,90 g .(-J-C£ -Hydroxy-/4 -sthoxyearbonyl-äthylJ-l-äthyl-1,2,3,4,6,7,-12,12b-octahydro-indolo£2,3-a3chinolizidin-perchlorat erhalten, aus lern die freie Base in einer Ausbeute von 0,65 g hergestellt wird, Schmelzpunktί 220-222 ⁰C.

M^⁰ = -74° (c=i, Chloroform).
IR-Spektrum (in KBr); 36ΟΟ (-0H, -NH-); I76O (-COOC₂H₅) cm"¹.

Die raceme Verbindung wird mit Dibenzoylweisäure in ihre optischen Antipoden zerlegt. Auf diese Weise werden weitere 0,60 g der optisch aktiven Verbindung erhalten. Ge samt ausbeute: 1,25 g (das entspricht, auf die Ausgangssubstana l-Athyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizidin bezogen, einer Ausbeute von 23,5 %) ·

Beispiel 11

{-).-( /i -Hydroxy-^ -äthoxycarbon?/l-äthyl)-l-äthyl- -l_?2,3«4_<6_t7«12_t12b-octanydro-indoloC2,3-aIchinolizin

Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Wei-. se mit dem Unterschied, dass dnn -rinVrTSrnmTn Gemisch aus racemem und optisch aktivem l-(/3-Hydroxy-/!-carboxyäthyl)-l- -äthyl-X»2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a]chinolizidin in 20 ml salzsaurem Äthanol 3 Stunden lang gekocht wird.

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_ 2625871

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml Eiswasser versetzt, mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 9 eingestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und defr Eindamnfrückstand mit Äthanol verrieben. Man erhält 0,85 g der obigen Verbindung.

Wp⁰ = -30° (c=l, Chloroform).

Beispiel 12
Ol-Aoetoxyacrylsäure-C-j-bernylester

Ein Gemisch aus 40,0 g (0,178 Mol) Brenztraubensäure- -(-^-bornylester [McKenzie, Biol. Z. 224, 244 .(193O)] , 78 ml Essigsäureanhydrid und 1,4 g p-Toluolsulfonsäure wird 20 Stunden lang gekocht. Das Essigsäure-Essigsäureanhydrid-Gemisch wird durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird fraktioniert. Bei 5 Torr Druck geht das Produkt bei 122-124 °C über. Ausbeute: 30,0 g (74 %)* ηψ: 1,4720

IR-Spektrum (in KBr): 2820 (-CH₂-); 1760, 1730 (=C0);

1658 (=C=C=) cm"¹.

Beispiel 13

1-Lß -Acetoxy-yS -jf-jl-bornyloxycarbonyl-äthylj- -1.2.3.4.6« 7-hexahydro-indoloC2,3-alchinolisidin

Aus 5,0 g (14,2 mMol) l-Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexah,7droindolo£2,3-a]chinolizinium-perchlorat wird gemäss der in Beispiel 2 genannten Literaturstelle die Base freigesetzt und deren mit 45 ml tert.-Butanol bereitete Lösung mit 8,5 g (32 mMol) oCrAcetoxyacryl-säure-f-J-bornylester versetzt.

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i>as Reaktionsgeinisch wird unter Argonatmosphäre 5 Tage l oai Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und zu dem Rückstand werden 200 au. Petroläther gegeben. Ein Teil der Substanz geht in Lösung, ein Teil bleibt jedoch ungelöst. Der unlösliche Anteil wird mit Petroläther gewaschen, um das im Überschuss angewendete Reagens zu entfernen. Die Petroläther-Phase wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und mit 5 %-iger kalter Salzsäure axtrahiert. Die salzsaure Phase, in der eine Salzabecheidung wahrgenommen werden kann, wird mit Dichlormethan wiederholt ausgisöchiittelt. Bei diesem Arbeitsgang bleibt das eventuell nicht umgesetzte l-Athyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolof2,3-aje£.ino» i-xzin in Form seines Hydrochloride in der wässrigen Phase llecj nur das 1-jT/b -Acetoxy-/5 -/-,)-bornyloxycarbonyl-äthylJ-i,2,3,- 4i 6,7-hexahydro-indoloj[2,3-aJchinolizidin-hydrochlorid geht in die Dichlormethan-Phase über. Die beim Ausschütteln erhaltenen Dichlormethan-Phasen werden vereinigt, mit im Verhältnis 1:1 verdünntem Ammoniak ausgeschüttelt und dann zu dem in Petroläther nicht löslichen Produkt gegeben* Die Lösung wird getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ist l-Q3-Acetoxy-/?-{-.)-bornylcxycarbonyl-äthyl7-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolof2,3-a]chinolizidin.

Beispiel 14

-Hydroxy-- ή -f-^-bornyloxycarbonyl-athyJ-l-fcthyl-

-l_<2.3.4.6.7.12a2b-octahydro-indoloL2.3-aJchinolizidin

Das gemäss Beispiel 13 hergestellte l-C/3-Acetoxy«4 -(^-bornyloxycarbonyl-äthyfj-l-äthyl-l ,2,3,4,6,7-hexahyar o- -indolo£2,3-a']chinolizidin wird in 100 ml Methanol in Gegenwart von 5,0 g Palladiumkohle hydriert. Hach der Aufnahme von 180 ml Wasserstoff wird der Katalysator aus dem Gemisch ab-

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filtriert, das Lösungsmittel aus dem Piltrat entfernt und das zurückbleibende Produkt durch azeotrope Destillation mit absolutem Benzol wasserfrei gemacht. Man erhält 6,8 g der obigen Verbindung.

Beispiel 15

.(-)-l-(/? -Hydroxy-/? -methoxycarbonyl-äthyl^l-äthyl- -I_t2_t3_<4,6_<7,12_<12b-octahydro-indolo[2,3-a3chinolizidin

Die gemäss Beispiel 14 erhaltenen 6,8 g 1-£#-Hydroxy™ -/Ä-(-)-bornyloxycarbonyl-äthyl]-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydro-indolo^^-ajcliinolizidin werden in 0,4 g Natrium enthaltenden 100 ml absolute« Methanol 3 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden dem Reaktionsgemisch 2,2 ml 70 %-ige Perchlorsäure zugesetzt und die Lösung wird im Vakuum auf 30 ml eingeengt. Man erhält 0,7 g racemes l-(/3 -Hydroxy-/? -methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-l, 2,3,4,6,712,12b-octahydro- -indolo^2,3-a]chinolizidin-perchlorat, aus dem die Base in der üblichen Weise freigesetzt wird. Auf diese Weise wird die oben genannte optisch aktive Verbindung erhalten.

0*3D^{5 =} ~³²° (^{c=ls Chloroform})*
Beispiel 16
Brenztraubensäure-^-)-cholesterylester

Eine Lösung von 10,8 g (0,123 Mol) Brenztraubensäure und 51,0 g (0,136 Mol) Cholesterin in 80 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 0,55 g p-Toluolsulfonsäure unter einem Veresterungsaüfsatz 2 Stunden lang gekocht. Dabei destillieren 3 ml Wasser azeotrop ab. Anschliessend wird die benzoli« sehe Lösung mit .5 %-iger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und dann aus der benzolischen Phase* das Lösungsmittel nach dem Trocknen im Vakuum durch Destillation entfernt. Der

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Brenztranbenaäure-(-)cholesteryIester wird, durch Yerreiban. ' mit Methanol gereinigt.

Ausbeute: 51,0 g (92 %).

Schmelzpunkt: 93-94 ⁰C. -

IR-Spektrum (in KBr): 2850 (-CH₂-); 1718 (=00) cm'¹.

Analyse für C₃₀H₄₈O₃ (vsq= 456,68) Berechnet: C 78,90 % H 10,16 % gefunden: C 79,21 % H 10,45 %.

Beispiel 17

<x-Acetoxyacr;ylsäure-(-)cholester.vlester

Die Lösung von 48,5 g (0,106 Mol) Brenztraubensäure- -(-.)-choiesterylester in 100 ml Essigsäureanhydrid wird in Gegenwart von 0,9 g-Toluolsulfonsäure 20 Stunden lang gekocht. Das sich bildende Essigsäure-Essigsäureanhydrid-Gemisch wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 5 %-iger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die Lösung wird getrocknet, das Lösungs mittel abdestilliert und der ölartige (X-Acetoxyacrylsäure- -(-)-cholesterylester ohne jede weitere Reinigung in der folgenden Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 47,Og /92 %). IR-Spektrum (in KBr): 2880 (-CH₂-); 1758, 1728 (=C0) und

I64O (=C=C=) cm"¹.

Beispiel 18

1-U/fl -Acetoxy-^ -{-j-cholester^/losycarbonyl-äthylJ.- -1-äthyl-T ,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo Γ2,3-aj chinolizin

Aus 3,00 g (8,5 mMol) l-Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro- -ind9lo£2,3-a3chinolizinium-perchlorat wird gemäss der in Beispiel 2 angegebenen Literaturstelle die Base freigesetzt und deren mit 26 ml Dichlormethan bereitete Lösung mit 8,8 g {18 mMol) rohem oc-Acetoxyacrylsaure-^-.j-cholesterylester

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versetzt. Das Reaktionsgemisch, wird bei Zimmertemperatur 7 Tage lang stehen gelassen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und zwecks Entfernung dea im Überschuss angewendeten Reagens der Rückstand mit Petrolätaer verrieben. 4,5 g (70 %) der oben genannten Verbindung werden erhalten und in Form ihres Perchlorates identifiziert. Schmelzpunkt: 125-128 ⁰C (unter Zersetzung). IR-Spektrum (in KBr): 3300 (inaol -NH)\ l?40 (=00); 1620,

1540 C=O=Ii)₅

— ι 1595 (airomäu.j cm *"%

Beispiel 19

.C-.}-!-,( to -Hydroxy-/* -methoxycarbonyl-äthylj-l-äthyl- -1,2,3,4 ♦ 6,7«12,12b-ocathydro-indoloC2,3-ajfchinolizidin

Das gemäss Beispiel 18 hergestellt l~[y3-Acetoxy-/3 - (-jf-cholesteryloxycarbony 1-äthylJ-l-äthyl-l ,2,3,4*6,7-hexahydro-indoloj[2,3-ajchinolizin wird in 120 ml Isopropanol in Gegenwart von 5,0 g Palladiumkohle hydriert. Wach Verbrauch von 90 ml Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und aus dem Piltrat das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Die zurückbleibenden 4,3 g l-£" Λ -Hydroxy-/ -/■-J-cholesteryloxycarbonyl-äthylJ-l-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,-12,b-octahydro-indolor2,3-ajchinolizin werden in 20 ml absolutem Benzol gelöst. Die lösung wird zu. 0,50 g Natriummethylat enthaltendem Methanol gegeben und das Gemisch 4 Stunden lang gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlomethan gelöst und mit verdünntem Ammoniak ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Die 4,Ü g Produkt werden mittels Schicht Chromatographie gereinigt (Absorbens KG-PP₂₅₄₊₃66' ¹^⁵"" sungsmittelgemisch Benzol !Methanol = 14s3, eluieren mit Aceton).

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0,3 g (IO %) ί-)-!-(/§-Hydroxy-^-methoxycar

chinolisidifi.
W^{5 =} ~³° ^^c=1» Chloroform).

Beispiel 20 Brenztraubenaäure~tetraiaethyl-D-sorbitester

Die Lösung von 6,6 g (28 mMol) D-Sorbit-tetraaie thy leather, 3»0 g (34 aMol) Brenztraubensäure und 0,15 g p~Tolttöi-Sdlfon8lure in 25 ml absolutem Benzol wird unter einem V^röoterungsaufaatz 3 Stunden lang gekocht. Dann wird dis mn- £uÜ8che Lösung mit 2_t5 36-iger Natriuranydrogencarbonat.i8Rs.mg ausgeschüttelt· Die wässrige Phase wird mehrmals mit Moiiior- »ethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phaser werden Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und ά?,ε lösungsmittel wird im Vakuum durch Destillation entfernt. Man erhält 4|5 g (53 %) Brenztraubensäure-tetraaie*hyl~D-sorbiteater.

IR-Spektrum (in KBr): 3350 (-0H) j 1730, 1720 (Ester und Keton-

=00) cm"¹.

Beispiel 21

6C, -4ie thoxy acrylsäure ~t e t rame thy 1-D-sor bites t ar

Die gemäss Beispiel 20 hergestellten 4,5 g Breoztraubensäure-tetraeöthyl-D-sorbitester werden in 20 al Essigsäureaiihydrid gelöst und die Lösung wird in Gegenwart von 0_f2f p-ToluolsulfonsMure 15 Stunden lang gekocht. Das Essigaäureanhydrid wird aus den Gemisch im Vakuum abdestilliert ite.s Rückstand wird in 50 el Petrolather aufgenomeen und der unlösliche Anteil abfiltriert. Das PiItrat wird eingedampft* Auf diese Weise erhält man 3,5 g a-MethoxyacrylsÄure-tetramethyl-

609853/10 8-8 BAD ORtCINAL

-D-sorbitester, der ohne jede weitere Reinigung fllr die folgende Reaktion verwendet wird.
IR-Spektrum (in KBr): 1730 (=C0); 1640 (=C=C=) cm""¹.

Beispiel 22

f-)-l-( /&-Hydroxy-ß -methoxycarbonyl-athyj^-l-athyl-"■1.2,3.4«6«7 _f 12.12b-oct ahydro-indoloL2.3-ai chinolizidin

Der gemäss Beispiel 21 hergestellt ot-Acetoxyacrylsäuretetramethyl-D-sorbitester wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise mit l-

(2,3-a)chinolizinium-perchlorat umgesetzt. Bei Beendigung der Synthese wurden etwa 6-7 % asymmetrische Induktion beobachtet, Ausbeute: 5,6 %·

Patentansprüche;

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Claims (1)

1. FATJLA ϊ -X

   Vi Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven l-Athyl-i-.(/9 -hydroxy-/3 -alküxycarbonyl-äthylj-l, 2,3,4, 6 _s 7,i2-l2b-octahydroir.d.olo^2_?3-ajchinolizidinen der allgemei nen formel I

   woriii R" eine Alkylgruppe ₉ besonders eine Alkylgruppe mit

   a 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von den Säureadditiorusalsen dieser verbindungen, dadurch gskennzeichnet, dass man l-Athyl-l^'jSjA^ßjT
   zin ier Formel II

   .(II)

   mit ainem optisch aktivaii fx-Acyloxy-ac^jlsaureeater der allgemeinen Formal III

   CH₂ * Ο - COOR² ;

   6 (ill)

   Ae

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   -S-

   worin Ac für eint> Acylgruppe und R² für -ine opiiscfc aktive Kohlenwasserstoffgruppe stehen, umsetzt, das erhaltene optisch aktive Ester der allgemeinen Formel IV

   iiv)

   worin R₂ und Ac die obigen Bedeutungen haben, reduziert, und die erhaltene optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V

   R²O-C-CN-CHj 0 OH

   worin R die obige Bedeutung hat, hydrolysiert und/oder zum Alkylester der allgemeinen Formel I verestert, bzw« umestert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssals überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in der Form eines Säure- add it ions s al ze s verwendet und daraus die Base der Formel II in situ freisetzt.

   j. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, •i.-.cs man oie Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem c:>i-i3ch aktiven o^-Acyloxy-acrylsäureester der allgemeinen" Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, vc-risilhaft mit tert.-Butanol durchführt <,

   4« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Ul:o man aen optisch aktiven Ester der allgemeinen Formel I? iL.^tJ einem komplexen Metallhydrid, vorteilhaft mit Natrium^v >"L-'driß.. reduziert.

   5« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, c--^¹- man d°n optisch aktiven Ester der allgemeinen Formel Z^ dm,--'ili katalytisch« Hydrierung reduziert.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, aase man Palladium-Aktivkohlen als Katalysator verwendete

   7· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeleimet, άώ,^ο man Methanol oder Isop^panol als Lösungsmittel verwen

   8. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, dass man die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart von einer Base, vorteilhaft von wässriger Natriumhydroxydlösungj hydrolysiert.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die durch Hydrolyse der optisch aktiven Verbindung ά, ι allgemeinen Formel V, gegebenenfalls durch razemisches Produkt verunreinigte freie Carbonsäure mit ätherischer Diaz oaethanlö sung verestert,

   IC, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die durch Hydrolyse der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel V, gegebenenfalls durch razemisches

   66985 3/106-8

   262567

   3t

   Produkt verunreinigte freie Garbonsäure mit einem vorzugsweise aliphatischen Alkohol in Gegenwart einer Säure verestert.

   11. Verfahren nach Anspruch^ 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umesterung des optisch aktiven Esters der allgemeinen Formel V mit dem der einzuführenden Alkylgruppe entsprechenden wasserfreien Alkohol in Gegenwart von Hatriummetall durchfuhrt.

   12· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich net, dass man als Reaktionsmedium den Überschuss des zur Umr esterling verwendeten Alkohols oder absolutes Benzol verwendet.

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