CH633536A5 - Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer piperidin- oder pyrrolidinderivate. - Google Patents

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CH633536A5 CH626477A CH626477A CH633536A5 CH 633536 A5 CH633536 A5 CH 633536A5 CH 626477 A CH626477 A CH 626477A CH 626477 A CH626477 A CH 626477A CH 633536 A5 CH633536 A5 CH 633536A5
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dibenzo
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Description

633536
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen tetracyclischen Piperidin- oder Pyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I
R
1
in welcher
Rj, R2, R3 und R.j jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, CrCa-Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-oder eine Trifluormethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Cj-Q-Alkyl- oder C7-C10--Aralkylgruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH2- oder =NR6, in welcher
Re ein Wasserstoffatom oder eine Cj-Q-Alkylgruppe ist und m 1 oder 2 bedeuten,
sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
I
in welcher die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung und Q Methylen, Äthylen oder Vinylen bedeutet, reduziert und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R5=H ist entsprechend alkyliert oder aralkyliert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomeren oder optischen Isomeren aufteilt.
4. Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 tertiäre Amine der Formel I herstellt und diese mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Stickstoffoxiden der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die Verbindung der Formel I in Form der freien Base herstellt und diese mit einem Peroxid oder einer Persäure oxidiert.
Es hat sich gezeigt, dass neue tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
R
1
R
2
I
R
in welcher
Rj, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Cr bis C6-AIkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder eine Trifluormethylgruppe,
R5 ein Waserstoffatom oder eine Cx- bis C6-Alkylgruppe oder eine C7- bis C10-Aralkylgruppe,
m 1 oder 2,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe =NR6 oder -CH2- und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cr bis C4-Alkylgruppe bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und Stickstoffoxide überraschende wertvolle biologische Aktivität besitzen.
Die angegebenen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine deutliche ZNS-dämpfende Aktivität, die ausgenutzt werden kann zur Behandlung von Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen sowie zur Behandlung psychotischer und schizophrener Zustände. Ausserdem zeigen die neuen Verbindungen ausgezeichnete Antihistamin- und Antiserotoninwir-kung.
Bestimmte tetracyclische Verbindungen, die mit den neuen Verbindungen verwandt sind, sind bereits in der Literatur beschrieben. Einige den Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen, bei denen die Bindung zwischen dem Ring B und dem Ring D ungesättigt ist und m den Wert 5 besitzt, sind in der US-PS 3 636 045 beschrieben. Sie zeigen ein ähnliches biologisches Muster wie die Verbindungen der Formel I. Allgemein sind die neuen Verbindungen jedoch überraschend aktiver und zeigen darüber hinaus in einigen Fällen eine stärkere neuroleptische Wirkung.
Verbindungen der Formel I, bei denen die Ringbindung zwischen den Ringen B und D ungesättigt ist und m den Wert 6 besitzt, sind in der US-PS 4 002 632 angegeben. Diese bekannten Verbindungen zeigen jedoch einen gegensätzlichen
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
633536
Effekt, nämlich eine ZNS-Stimulierung, die im allgemeinen angewandt wird zur Behandlung von depressiven Zuständen.
Die neuen Verbindungen werden durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Fliessschema Herstellung der Ausgangssubstanz U
TEA/DMF
in welcher die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung angibt, Q eine Methylen-, Äthylen- oder Viny-lengruppe bedeutet und X, R1; R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt.
Eine derartige Reduktion kann auf eine Weise durchgeführt werden, wie sie für die Reduktion einer Amidogruppe üblich ist. Geeignete Reduktionsmittel für dieses Verfahren sind besonders die komplexen Metallhydride, wie Diisobutyl-aluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtrimethoxybor-hydrid und besonders Lithiumaluminiumhydrid.
Wenn neben der Ketogruppe eine oder mehrere in einer Verbindung der Formel II vorhandenen Doppelbindungen ebenfalls reduziert werden sollen, ist es zu empfehlen, dass diese Doppelbindungen zunächst reduziert werden, da nach dem oben angegebenen Reduktionsverfahren diese Doppelbindungen und besonders die gegebenenfalls zwischen den Ringen B und D vorhandene Doppelbindung nur teilweise reduziert wurden. Geeignete Verfahren, um diese Doppelbindungen zuerst zu reduzieren, sind die katalytische Hydrierung, z.B. mit Pt02/H2, Behandlung mit Magnesium in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol oder eine Birch-Reduktion (ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise Natrium in flüssigem Ammoniak).
Um eine Reduktion durchzuführen, bei der sowohl die Ketogruppe als auch gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen) gleichzeitig praktisch quantitativ reduziert werden, werden vorzugsweise Diboran, ein Alkalimetall, z.B. Natrium in Alkohol oder ein Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumhalogenid, z.B. A1C13 angewandt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangssubstanzen angewandt werden, können nach einem der üblichen Verfahren zur Bildung derartiger Verbindungen hergestellt werden. Eines dieser Verfahren zur Herstellung ist schematisch im folgenden Fliessschema angegeben.
30
<fH2V
C00R
55
60
65
R5NH(CH2)m C00R
t■BuOK(Toluol)
Ire
16 h
P.P.A.
1 25°C
4 h
[II]
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4
Die neuen Verbindungen können in zwei diastereoisome-ren Formen vorliegen, nämlich als eis- oder trans-Verbindung. Bei der cis-Verbindung befinden sich die Wasserstoffatome in der Brücke zwischen dem Ring B und D der Verbindung der Formel I in cis-Stellung zueinander. Bei der trans-Verbindung befinden sich die beiden Wa&erstoffatome auf entgegengesetzten Seiten der Verbindung.
Sowohl die Herstellung der eis- als auch der trans-Ver-bindungen sowie eines Gemisches der beiden Diastereoisomeren fallen unter die Erfindung.
Die eis- bzw. trans-Isomeren können aus dem Gemisch mit Hilfe physikalisch-chemischer Trennverfahren, wie fraktionierter Kristallisation, Säulenchromatographie, präpara-tiver Dünnschichtchrom^tographie oder Gegenstromverteilung isoliert werden.
Die getrennten eis- und trans-Isomeren können jedoch auch direkt mit Hilfe der oben angegebenen chemischen Methoden hergestellt werden, wenn die Trennung breits in einer früheren Synthesestufe durchgeführt worden ist und getrennte eis- oder trans-Ausgangsmaterialien angewandt werden.
Die getrennten eis- bzw. trans-Isomeren der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in Form eines Racemates erhalten. Das Racemat kann jedoch, wenn das gewünscht ist, in die getrennten optischen Antipoden aufgetrennt werden mit Hilfe einer optisc 1 aktiven Säure. Es ist jedoch auch möglich, die optisch aktiven Verbindungen in bestürmten Fällen direkt herzustellen unter Verwendung eines optisch-aktiven Ausgangsmaterials; z.B. ist die Verbindung II mit einem gesättigten D-Ring ausserordentlich gut geeignet für diese direkte Synthese.
Die getrennte cis-Form einer Verbindung der Formel I, bei der m = 1 ist und bei der die beiden Benzolringe auf gleiche Weise substituiert sind (Spiegel-Symmetrie) ergeben die optisch inaktive Meso-Form. In diesem Falle sind keine getrennten optisch-aktiven Antipoden möglich.
Bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutet eine Cr bis C6-Alkylgruppe eine gerad- oder ver-zweigtkettige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Neopentyl- bzw. Hexylgruppe.
Unter einer Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Phenyl-alkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Ben-zyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder 1-Methylphenyläthyl-gruppe zu verstehen.
Unter Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze zu verstehen.
Die Säureadditionssalze werden auf entsprechende Weise hergestellt, indem man die freie Base I mit einer vorzugsweise pharmakologisch verträglichen Säure umsetzt. Die üblichen Säuren in diesem Zusammenhang sind Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicyisäure und Benzoesäure.
Die quaternären Ammoniumsalze, besonders die Cr bis C4-quaternären Ammoniumverbindungen werden erhalten durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid, Methylbromid oder Methylchlorid.
Die Stickstoffoxide der Verbindungen der Formel I werden erhalten durch Oxidation der freien Base I mit Hilfe von Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.
Es ist natürlich auch möglich, Substituenten in einem oder in beiden Phenylringen einzuführen oder auszutauschen im Anschluss an die Kondensationsreaktion, wie sie oben beschrieben ist. Z.B. kann eine vorhandene Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Methoxygruppe in eine Hydroxy-gruppe umgewandelt werden.
Das nicht-substituierte Amin der allgemeinen Formel I (R5 = H) kann auf übliche Weise entsprechend alkyliert wer-5 den, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkyl-halogenid. Für diesen Zweck ist es jedoch üblicher, das betreffende Stickstoffatom mit beispielsweise einem Säurechlorid oder -anhydrid zu aeylieren und anschliessend die Ketogruppe des erhaltenen N-Acylderivats zu reduzieren. Zur io Einführung einer Methylgruppe an dem Stickstoffatom wird vorzugsweise das Eschweiler-Clarke-Verfahren angewandt (Verwendung eines Gemisches von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reduktion mit Formaldehyd und Natrium-eyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceto-15 nitrii.
Es ist auch möglich, das N-substituierte Amin der Formel I in ein entsprechendes unsubstituiertes Amin (R5 = H) umzuwandeln. Ein häufig für diesen Zweck angewandtes Verfahren besteht in der Umsetzung des alkyl- oder aralkylsub-20 stituierten Amins I mit einem Ester von Chlorameisensäure oder mit BrCN und anschliessende Hydrolyse des so erhaltenen Produktes.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können oral, rektal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise 25 in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
Wenn sie mit geeigneten Excipientien vermischt werden, können die aktiven Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Suppositori en oder Dragees verarbeitet 30 werden. Gegebenenfalls im Gemisch mit Excipientien können sie in Kapseln eingefüllt werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen auch für Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewandt werden.
35 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorzugsweise angewandt werden, sind diejenigen, bei denen X ein Sauerstoff atom oder eine -CH2-Gruppe bedeutet.
Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Benzolringe gar nicht substi-40 tuiert sind (R15 R2, Rs und R4 jeweils Wasserstoff) oder bei denen einer oder beide Benzolringe durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind.
Von diesen bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen mit ein oder zwei Substituenten (an einem 45 oder beiden Benzolringen) in Form eines Halogenatoms oder einer Methyl- oder Methoxygruppe, besonders in den Stellungen 6 und/oder 12 bevorzugt, wenn der D-Ring ein öglied-riger Ring ist und in den Stellungen 5 und/oder 11, wenn der D-Ring ein 5gliedriger Ring ist.
so Vom pharmakologischen Standpunkt aus sind die interessantesten Verbindungen der Formel I die eis- und trans-Isomeren, wenn der D-Ring 5gliedrig ist (m = 1) und die trans-Isomeren, wenn der D-Ring ögliedrig ist (m = 2).
Bevorzugte Verbindungen in dieser Beziehung sind die cis-55 und trans-Isomeren der Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom ist, m den Wert 1 besitzt und R5 eine Methylgruppe ist und die Benzolringe nicht substituiert sind oder einen Methylsubstituen-ten, vorzugsweise in den Stellungen 5 und/oder 11 besitzen 60 und die trans-Isomeren der entsprechenden Verbindungen I, bei denen m den Wert 2 hat.
Die folgende Nomenklatur und Numerierung wird in den folgenden Beispielen angewandt.
5
633536
1 1 12
2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-1 -dibenzo- [1,2; 5,6]-cycIo-hepta- [3,4-c] -pyridin io
15
20
10
11
l,2,3,3a,8,12b-Hexahydrodibenzo-[l,2; 5,6]-cyclohepta--[3,4-c]-pyrrol
11
12
N
25
30
35
40
X = O oder S
1,2,3,4,4a,13b-Hexahydrodibenzo-[2,3; 6,7]-oxepino-oder 45 -thiepino- [4,5-c] -pyridin
1>
2
Ï
X = O oder S
2,3,3a, 12b-Tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3; 6,7]-oxepino-- [4,5-c]-pyrrol- oder -thiepino-[4,5-c]-pyrrol
2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-l H-dibenzo-[b,f] -pyrido--[2,4-d]-azepin
1,2,3,3a, 8,12b-Hexahydrodibenzo- [b,f] -pyrrolo- [3,4-d] --azepin.
633536
6
Beispiel 1
2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydrodibenzo[2,3; 6,7Joxepino-[4,5-c]pyridinmaleat
A. Eine Lösung von 35 g 2-Methyl-3,4-dihydrodibenzo--[2,3; 6,7]-oxepino[4,5-c]pyridin-l(2H)-on (Fp 172 bis 174°C) in 2500 ml trockenem Methanol wurde auf den Siedepunkt erhitzt, anschliessend 140 g Magnesium in zwei Anteilen von je 70 g zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde anschliessend eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Dann wurden 1100 ml 6n Salzsäure zu dem Rückstand langsam unter Kühlung zugegeben und das Gemisch eine Zeitlang gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 36,2 g eines Gemisches von eis- und trans-2-Me-thyl-3,4,4a, 13b-tetrahydrodibenzo [2,3; 6,7] oxepino [4,5-c]-pyridin- l(2H)-on, das anschliessend mit Hilfe der Säulenchromatographie über Si02 abgetrennt und gereinigt wurde, wobei Äthylacetat als Eluens verwendet wurde.
Ausbeute:
3,6 g trans-Verbindung, Fp 149 bis 151°C,
Rf in Äthylacetat = 0,43 (SiOz) und 22,4 g cis-Verbindung, Fp 155 bis 157°C,
Rf in Äthylacetat = 0,31 (Si02).
B. Eine Lösung von 3,6 g der unter A erhaltenen transVerbindung in 160 ml trockenem Äther wurde langsam innerhalb von ungefähr 10 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 4 g Li A1H4 in 400 ml trockenem Äther gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ungefähr 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von 16 ml Wasser wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 45 ml Äthanol gelöst und 1,6 g Maleinsäure zu der Lösung zugegeben. Die Maleinsäure löste sich nach kurzem Erwärmen. Nach dem Abkühlen und Zugabe von Äther entstand ein Niederschlag, der abfiltriert und weiter durch Umkristallisieren oder Säulenchroma-toraphie gereinigt wurde.
Ausbeute: 3,9 g trans-2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahy-drodibenzo[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat; Fp 175°C, Rf in Methanol : Aceton (9:1) = 0,40 (Si02).
Die entsprechende cis-Verbindung wurde auf analoge Weise erhalten ausgehend von der unter A erhaltenen cis-Verbindung. Fp des Maleatsalzes 189 bis 192°C.
Bei Behandlung der freien trans-Base mit Methyljodid erhielt man das entsprechende Jodmethylat.
Beispiel 2
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden entsprechend Beispiel 1 hergestellt.
cis-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo[l,2; 5,6]-
cyclopenta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 209°C; trans-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo[l,2;
5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 177°C; cis-2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-lH-dibenzo[l,2; 5,6]eycIo-hepta[3,4-c]pyridin, Öl, Rf in Methylenchlorid/Methanol (7:3) = 0,14 auf Si02; trans-2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-lH-dibenzo[l,2; 5,6]cyclo-
hepta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 171 bis 173°C;
eis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-12-methoxy-2,3,4,4a,9,-13b-hexahydro-1 H-dibenzo [1,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c] pyridin (Öl);
cis-2,6-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo-[1,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin, Fp 142 bis 145°C;
trans-2,6-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo-
[1,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin-maleat, Fp 182°C; eis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-10,ll-dimethoxy--1,2,3,4,4a, 13b-hexahydrodibenzo [2,3; 6,7] oxepino-[4,5-c]pyridin (Öl);
eis- und trans-Gemisch von 2,12-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-
-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridin (Öl); cis-2,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]-
oxepino [4,5-c] pyridinmaleat, Fp 177 bis 179°C; trans-2,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;
6,7] oxepino [4,5-c] pyridinmaleat, Fp 180°C; cis-2,12-Dimethyl-l ,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo [2,3; 6,7] -
oxepino [4,5-c]pyridinmaleat, Fp 181 bis 183°C; trans-2,12-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo-
[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 146 bis 149°C; cis-2-Methyl-12-chlor-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo-
[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 185°C; trans-2-Methyl-12-chlor-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo-[2,3; 6,7] oxepino [4,5-c] pyridin (&1), Rf in Methylenchlorid/Methanol (9:1) = 0,65 auf Si02;
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-6-trifluormethyl-l,2,3,-4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo [2,3; 6,7] oxepino [4,5-c] -pyridin (Öl);
cis-2-Methyl-1,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo [2,3 ; 6,7]-thiepino[4,5-c]pyridin (Öl), Rt in Methanol/Aceton (9:1) = 0,45 auf Si02; trans-2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]-
thiepino [4,5-c]pyridinmaleat, Fp 181 bis 183°C; cis-2,9-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo[b,f]-
pyrido[3,4-d]azepin (Öl); trans-2,9-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo-
[b,f]pyrido[3,4-d]azepin (Öl);
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-12-tert.-butyI-l,2,3,4,-4a, 13b-hexahydro-dibenzo [2,3; 6,7]oxepino [4,5-c]pyridin (Öl);
Gemisch von eis- undtrans-2-Propyl-l,2,3,4,4a,13b-hexa-
hydro-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridin (Öl); cis-2,12-Dimethyl-l,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]-
thiepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 150°C und das entsprechende trans-Isomer (Maleat) Fp 170°C; cis-2-Methyl-12-isopropyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydrodibenzo-
[2,3; 6,7]oxepino [4,5-c]pyridinmaleat, Fp 136°C und das entsprechende trans-Isomer (Maleat) Fp 183°C.
Beispiel 3
cis-2-Methyl-l,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[l,2; 5,6]-cyclohepta[3,4-c Jpyrrol
0,7 g cis-2-Methyl-3,3a,8,12b-tetrahydro-dibenzo[l,2; 5,6]-cyclohepta[3,4-c]pyrrol-l(2H)-on wurden in 25 ml trockenem Äther/Tetrahydrofuran(l:l) gelöst. Diese Lösung wurde langsam bei 0°C zu einer Suspension von 0,35 g LiAlH4 in 20 ml Äther/Tetrahydrofuran (1:1) gegeben. Nach 15 min langem Rühren wurde Wasser zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde anschliessend unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt einen öligen Rückstand von ungefähr 0,7 g. Weitere 8 ml Äthanol wurden zu diesem Rückstand gegeben, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert wurde [das so erhaltene kristalline Produkt wurde umkristallisiert; man erhielt 0,25 g 2-Methyl-2,3,3a,8-tetra-hydro-dibenzo[l,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp 128 bis 131°C (= Enamin der Formel III)].
5
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
633536
Das Filtrat wurde anschliessend zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Silicagelsäule mit Methanol/ Aceton (9:1) als Eluens chromatographiert. Man erhielt 0,3 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 97 bis 98°C; R, in Toluol/ Äthanol (8:2) = 0,43 auf SiOa.
Bei Behandlung dieser zuletzt genannten Verbindung mit Methyljodid erhielt man das entsprechende Jodmethylat, Fp 287 bis 291°C.
Beispiel 4
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden entsprechend dem Beispiel 3 hergestellt. In jedem Falle wurden neben den angegebenen Verbindungen das entsprechende Enamin (entsprechend der Formel III) ebenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
trans-2-Methyl-l,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[l,2; 5,6]-
cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp 82 bis 84°C;
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-5-methoxy-l,2,3,3a,8,-12b-hexahydro-dibenzo [1,2; 5,6] cyclohepta[3,4-c]pyrrol (Öl);
cis-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3; 6,7]-oxepino [4,5-c] pyrrolmaleat, Fp 142 bis 144°Cund das entsprechende Chlormethylat, Fp 297 bis 308°C; trans-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3; 6,7]-oxepino [4,5-c] pyrrolfumarat, Fp 199 bis 200°C und das entsprechende Maleat, Fp 189°C;
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-6,7-dimethoxy-2,3,3a,-12b-tetrahydro-lH-dibenzo [2,3; 6,7] oxepino [4,5-c] -pyrrol, (Öl);
cis-2-Methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo-5 [2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp 168°C; trans-2-MethyI-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo-
[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp 141°C; cis-2,5-Dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3; 6,7]-oxepino [4,5-c]pyrrol, Fp 99 bis 101°C; io trans-2,5-DimethyI-2,2,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, Fp 61 bis 62°C;
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-5-chlor-l,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[l,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol (Öl); Gemische von eis- und trans-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-15 -lH-dibenzo[2,3; 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol (Öl).
Beispiel 5
20 2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]-oxepino[4,5-c]pyridin
380 mg 2-MethyI-3,4-dihydro-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino-[4,5-c]pyridin-l(2H)-on wurden in 40 ml trockenem Tetra-25 hydrofuran gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt, wobei Diboran (Gas) 30 Minuten durch die Lösung geleitet wurde.
Diboran wurde erhalten aus der Umsetzung von 1,8 ml BF3-Ätherat und 450 mg Natriumborhydrid in 5 ml Diäthy-30 lenglykoldimethyläther. Es wurde weitere 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend die Lösung abgekühlt und das überschüssige Diboran mit Äthanol entfernt. Das Gemisch wurde dann auf ein kleineres Volumen eingedampft. Zum Rückstand wurde ein Gemisch aus konzentrierter Salz-35 säure und Wasser (1:1) gegeben und erhitzt, bis eine Lösung entstanden war. Nach dem Abkühlen wurde die wässerige Schicht alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 280 mg eines Gemisches von cis-40 und trans-2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridin in einem Verhältnis von ungefähr 1:1.
Rf der cis-Verbindung in Methanol : Aceton (9:1) = 0,30 auf Si02 und Rf der trans-Verbindung 0,36 im gleichen 45 System.
Das gleiche Gemisch der eis- und trans-Isomeren wurde erhalten, ausgehend von 2-Methyl-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino-[4,5-c] pyridin-1 (2H)-on.
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