CN103351393B - 用于制备阿森那平之还原剂及阿森那平之制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于制备阿森那平之还原剂及阿森那平之制备方法，其实施例之一提供了一种用于制备阿森那平之还原剂，包括：一有机金属，具有化学式(I)或(II)：其中，化学式(I)中，Rl～R3独立地包括-H、-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2OCH2CH3，M包括Li或Na，化学式(II)中，R1～R2独立地包括-H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2；以及酸。本发明另提供一种阿森那平之制备方法。
Description
技术领域
本发明是有关于一种还原剂，特别是有关于一种用于制备阿森那平(Asenapine)之还原剂及阿森那平(Asenapine)之制备方法。
背景技术
反-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3：6,7]氧杂环庚烷并[4,5-c]吡咯为普遍所知的阿森那平(Asenapine)，是一种具有CNS-压抑活性(CNS-depressantactivity)且具有抗组织胺及抗血清素(antiserotonin)活性的化合物。
阿森那平(Asenapine)具有潜在抗精神病活性，且可用于治疗抑郁。过去已述及一种适用于舌下给予的阿森那平顺丁烯二酸盐药学制剂。现今，阿森那平顺丁烯二酸盐已为临床研究重要对象，使得该药物的大规模合成成为必需。
因此，亟待开发一种兼具高产率、安全性、便利性且可应用于工业上大量生产阿森那平(Asenapine)的制程方法。
发明内容
本发明之一实施例提供一种用于制备阿森那平(Asenapine)之还原剂，包括：一有机金属，具有化学式(I)或(II)：
其中，化学式(I)中，R1～R3独立地包括-H、-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2OCH2CH3，M包括Li或Na，化学式(II)中，R1～R2独立地包括-H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2；以及酸。
在一实施例中，该酸包括BF3·Et2O、BF4·Et3O、SOCl2或FeCl3。
在一实施例中，该酸包括H2SO4、CH3COOH、CF3COOH或CH3SO3H。
在一实施例中，该有机金属之重量百分比介于1～10%。
在一实施例中，该酸之重量百分比介于1～15%。
本发明之另一实施例提供一种阿森那平(Asenapine)之制备方法，包括：混合(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)与一上述之还原剂，以进行一还原反应，形成(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole)溶液；以及中和该(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole)溶液，以制备阿森那平。
在一实施例中，该还原反应之温度介于5～25℃。
在一实施例中，该还原反应之温度介于-10～5℃。
在一实施例中，该还原反应之时间为1小时。
在一实施例中，系加入酸，以中和该(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole)溶液。
为让本发明之上述目的、特征及优点能更明显易懂，下文特举一较佳实施例，并配合所附的图式，作详细说明如下。
具体实施方式
根据本发明之一实施例，揭露一种用于制备阿森那平(Asenapine)之还原剂，包括一有机金属以及酸。上述有机金属具有化学式(I)或(II)：
化学式(I)中，R1～R3可独立地包括-H、-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2OCH2CH3，M可包括Li或Na。
化学式(II)中，R1～R2可独立地包括-H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。
在一实施例中，上述酸可包括路易斯酸，例如BF3·Et2O、BF4·Et3O、SOCl2或FeCl3。
在一实施例中，上述酸可包括非路易斯酸，例如H2SO4、CH3COOH、CF3COOH或CH3SO3H。
在一实施例中，上述有机金属之重量百分比大体介于1～10%。
在一实施例中，上述酸之重量百分比大体介于1～15%。
根据本发明之另一实施例，揭露一种阿森那平(Asenapine)之制备方法，包括下列步骤。首先，混合(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)与一还原剂，以进行一还原反应，形成(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole)溶液。上述还原剂包括一有机金属以及酸。上述有机金属具有化学式(I)或(II)：
化学式(I)中，R1～R3可独立地包括-H、-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2OCH2CH3，M可包括Li或Na。
化学式(II)中，R1～R2可独立地包括-H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。
在一实施例中，上述酸可包括路易斯酸，例如BF3·Et2O、BF4·Et3O、SOCl2或FeCl3。
在一实施例中，上述酸可包括非路易斯酸，例如H2SO4、CH3COOH、CF3COOH或CH3SO3H。
在一实施例中，上述有机金属之重量百分比大体介于1～10%。
在一实施例中，上述酸之重量百分比大体介于1～15%。
在一实施例中，上述还原反应之温度大体介于5～25℃。
在一实施例中，上述还原反应之温度大体介于-10～5℃。
在一实施例中，上述还原反应之时间大体为1小时。
于上述还原反应之后，中和上述(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole)溶液，以制备阿森那平。
在一实施例中，可加入酸，例如马来酸(maleicacid)，以中和上述(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole)溶液。
实施例1
阿森那平(Asenapine)之制备(1)(还原剂=LAH+H2SO4)
秤取LAHR1=R2=R3=-H，M=Li)(主触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统，并将反应瓶保持在室温(0～5℃)。抽取无水THF后加入至反应瓶。秤取适量之H2SO4(助触媒)后缓慢滴加入反应瓶中，先搅拌30分钟后，再将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)溶解于无水THF中，利用注射针将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)缓慢打入至反应瓶中，反应温度维持在5～10℃，反应1小时。利用TLC片监测反应。反应完成后利用0.6NNaOH(aq)终止反应。利用乙酸乙酯萃取水层，并收集有机层进行浓缩，得产物。利用管柱色层分析进行纯化即可得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率98%，如表1所示。
实施例2
阿森那平(Asenapine)之制备(2)(还原剂=LAH+H2SO4)
秤取LAHR1=R2=R3=-H，M=Li)(主触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统，并将反应瓶降温至0～5℃。抽取无水THF后加入至反应瓶。秤取适量之H2SO4(助触媒)后缓慢滴加入反应瓶中，先搅拌30分钟后，再将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)溶解于无水THF中，利用注射针将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)缓慢打入至反应瓶中，反应温度维持在0～5℃，反应1小时。利用TLC片监测反应。反应完成后利用0.6NNaOH(aq)终止反应。利用乙酸乙酯萃取水层，并收集有机层进行浓缩，得产物。利用管柱色层分析进行纯化即可得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率90%，如表1所示。
实施例3
阿森那平(Asenapine)之制备(3)(还原剂=DIBAL-H)
取100ml三颈反应瓶，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统，并将反应瓶降温至-7℃。将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)溶解于无水THF中，转移至反应瓶中，秤取适量DIBAL-HR1=R2=-CH2CH(CH3)2)(主触媒)，缓慢打入至反应瓶中，反应温度维持在-7°C，反应1小时。利用TLC片监测反应。反应完成后利用0.6NNaOH(aq)终止反应。利用乙酸乙酯萃取水层，并收集有机层进行浓缩，得产物。利用管柱色层分析进行纯化即可得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率91%，如表1所示。
实施例4
阿森那平(Asenapine)之制备(4)(还原剂=Red-Al+AlCl3)
秤取AlCl3(助触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统，并将反应瓶升温至70℃。抽取无水THF后加入至反应瓶。秤取适量Red-AlR1=R2=-OCH2CH2OCH3，R3=H，M=Na)(主触媒)后置入反应瓶中，先搅拌30分钟后，再将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)溶解于无水THF中，利用注射针将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)缓慢打入至反应瓶中，反应温度维持在70℃，反应20小时以上。利用TLC片监测反应。反应完成后利用0.6NNaOH(aq)终止反应。利用乙酸乙酯萃取水层，并收集有机层进行浓缩，得产物。利用管柱色层分析进行纯化即可得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率25%，如表1所示。
实施例5
阿森那平(Asenapine)之制备(5)(还原剂=LAH+FeCl3)
秤取适量LAHR1=R2=R3=-H，M=Li)(主触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统，并将反应瓶保持在室温(0～5℃)。抽取无水THF后加入至反应瓶。秤取适量FeCl3(助触媒)后置入反应瓶中，先搅拌30分钟后，再将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)溶解于无水THF中，利用注射针将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)缓慢打入至反应瓶中，反应温度维持在5～10℃，反应1小时。利用TLC片监测反应。反应完成后利用0.6NNaOH(aq)终止反应。利用乙酸乙酯萃取水层，并收集有机层进行浓缩，得产物。利用管柱色层分析进行纯化即可得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率0%，如表1所示。
实施例6
阿森那平(Asenapine)之制备(6)(还原剂=LAH+CH3SO3H)
秤取适量LAHR1=R2=R3=-H，M=Li)(主触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统，并将反应瓶保持在室温(0～5℃)。抽取无水THF后加入至反应瓶。秤取CH3SO3H(助触媒)后缓慢滴入至反应瓶中，先搅拌30分钟后，再将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)溶解于无水THF中，利用注射针将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)缓慢打入至反应瓶中，反应温度维持在室温(5～10℃)，反应1小时。利用TLC片监测反应。反应完成后利用0.6NNaOH(aq)终止反应。利用乙酸乙酯萃取水层，并收集有机层进行浓缩，得产物。利用管柱色层分析进行纯化即可得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率99%，如表1所示。
比较实施例1
阿森那平(Asenapine)之制备(1)(还原剂=LAH+AlCl3)
秤取AlCl3(助触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统，并将反应瓶降温至-10～0℃。抽取无水THF后加入至反应瓶。秤取适量LAHR1=R2=R3=-H，M=Li)(主触媒)后置入反应瓶中，先搅拌30分钟后，再将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)溶解于无水THF中，利用注射针将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)缓慢打入至反应瓶中，反应温度维持在-10～0℃，反应1小时。利用TLC片监测反应。反应完成后利用0.6NNaOH(aq)终止反应。利用乙酸乙酯萃取水层，并收集有机层进行浓缩，得产物。利用管柱色层分析进行纯化即可得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率94%，如表1所示。
比较实施例2
阿森那平(Asenapine)之制备(2)(还原剂=NaBH4+AlCl3)
秤取AlCl3(助触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统。秤取适量起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)放置反应瓶中，再加入反应溶剂THF，再秤取适量NaBH4(主触媒)加入至反应瓶中。架设回流装置，将反应瓶置于70℃环境下反应，反应20小时以上。利用TLC片监测反应。反应完成后并未得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率0%，如表1所示。
比较实施例3
阿森那平(Asenapine)之制备(3)(还原剂=NaBH4+CH3COOH)
秤取CH3COOH(助触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统。秤取适量起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)放置反应瓶中，再加入反应溶剂1,4-dioxane，再秤取适量NaBH4(主触媒)加入至反应瓶中。架设回流装置，将反应瓶置于110℃环境下反应，反应20小时以上。利用TLC片监测反应。反应完成后并未得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率0%，如表1所示。
比较实施例4
阿森那平(Asenapine)之制备(4)(还原剂=NaBH4+CF3COOH)
秤取CF3COOH(助触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统。秤取适量起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)放置反应瓶中，再加入反应溶剂1,4-dioxane，再秤取适量NaBH4(主触媒)加入至反应瓶中。架设回流装置，将反应瓶置于110℃环境下反应，反应20小时以上。利用TLC片监测反应。反应完成后并未得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率0%，如表1所示。
比较实施例5
阿森那平(Asenapine)之制备(5)(还原剂=9-BBN+Ti(OiPr)4)
秤取Ti(OiPr)4(助触媒)后置入100ml三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统。秤取适量起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮((3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol-1-one)放置反应瓶中，再加入反应溶剂THF，再秤取适量9-BBN(主触媒)加入至反应瓶中。架设回流装置，将反应瓶置于65℃环境下反应，反应4小时。利用TLC片监测反应。反应完成后得到阿森那平碱(Asenapinebase)，产率70%，如表1所示。
表1
| 实施例/比较例 | 主触媒 | 助触媒 | 反应温度(℃) | 反应时间(小时) | 产率(%) |
| 实施例1 | LAH | H2SO4 | 15～25 | 1 | 98 |
| 实施例2 | LAH | H2SO4 | 0～5 | 1 | 90 |
| 实施例3 | DIBAL-H | - | -7 | 1 | 91 |
| 实施例4 | Red-Al | AlCl3 | 70 | >20 | 25 |
| 实施例5 | LAH | FeCl3 | 15～25 | 1 | 0 |
| 实施例6 | LAH | CH3SO3H | 15～25 | 1 | 99 |
| 比较例1 | LAH | AlCl3 | -10～0 | 1 | 94 |
| 比较例2 | NaBH4 | AlCl3 | 70 | >20 | 0 |
| 比较例3 | NaBH4 | CH3COOH | 110 | >20 | 0 |
| 比较例4 | NaBH4 | CF3COOH | 110 | >20 | 0 |
| 比较例5 | 9-BBN | Ti(OiPr)4 | 65 | 4 | 70 |
由表1可看出，本发明以LAH搭配硫酸(H2SO4)或DIBAL-H的还原剂制备阿森那平(Asenapine)均可达到90%以上的高产率。由于本发明触媒为液体状态，因此，应用于工业上的放大制程时具备便利性，且该等触媒对水的反应性不剧烈，因此，在制程中亦具备高度安全性。此外，本发明所揭露的还原剂可于室温下进行反应，免除过去须降温或升温的繁复制程。
虽然本发明已以数个较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明之精神和范围内，当可作任意之更动与润饰，因此本发明之保护范围当视后附之申请专利范围所界定者为准。
Claims (3)
1.一种用于制备阿森那平的还原剂，其特征是：为有机金属和酸的组合；所述有机金属为LAH，酸为CH3SO3H；所述有机金属之重量：酸重量比为1~10：1~15。
2.一种阿森那平的制备方法，包括如下步骤：秤取主触媒为LAH后置入100mL三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统，并将反应瓶降温至0~5℃；抽取无水THF后加入至反应瓶；秤取适量助触媒H2SO4后缓慢滴加入反应瓶中，先搅拌30分钟后，再将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮溶解于无水THF中，利用注射针将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮缓慢打入至反应瓶中，反应温度维持在0~5℃，反应1小时；利用TLC片监测反应，反应完成后利用0.6NNaOH，aq，终止反应；利用乙酸乙酯萃取水层，并收集有机层进行浓缩，得产物。
3.一种阿森那平的制备方法，包括如下步骤：阿森那平的制备，还原剂为LAH+CH3SO3H；秤取适量主触媒LAH后置入100mL三颈反应瓶中，利用真空系统将反应瓶内置换成氮气系统，并将反应瓶保持在0~5℃，抽取无水THF后加入至反应瓶；秤取助触媒CH3SO3H后缓慢滴入至反应瓶中，先搅拌30分钟后，再将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮溶解于无水THF中，利用注射针将起始物(3aS,12bS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯[2,3:6,7]恶庚[4,5-c]吡咯-1-酮缓慢打入至反应瓶中，反应温度维持在5~10℃，反应1小时，利用TLC片监测反应；反应完成后利用0.6NNaOH，aq，终止反应；利用乙酸乙酯萃取水层，并收集有机层进行浓缩，得产物。
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