CN107721815A - 一种合成2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸的制备方法 - Google Patents

一种合成2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸的制备方法，S1：将3，5‑二(三氟甲基)溴苯溶于有机溶剂中，并滴加到异丙基氯化镁中，得到格式试剂；将吗啉酰胺溶于有机溶剂中，再滴加入格式试剂中，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙基‑1‑酮；S2：将步骤S1中得到的2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙基‑1‑酮溶于有机溶剂中，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑溴‑2‑甲基丙基‑1‑酮；S3：将步骤S2中得到的2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑溴‑2‑甲基丙基‑1‑酮溶于有机溶剂中，加入溴化锌，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯；S4：将步骤S3中得到的2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸甲酯溶于有机溶剂，加入碱的水溶液中，得到2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸。

Description

一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备 方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成的技术领域，具体的说，是指一种合成2-(3,5-二 (三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法。
背景技术
2014年10月10日美国FDA批准Helsinn公司研制的奈妥吡坦(netupitant) 和帕洛诺司琼(palonosetron)的复方药在美国上市，能够有效预防癌症化疗急性 期和延迟期产生的恶心和呕吐。该药是由奈妥吡坦(300mg)和帕洛诺司琼(0.50 mg)组成。可见，奈妥吡坦在医药行业的重要性。但到目前为止，奈妥吡坦的 合成工艺仍然是困扰化学家的一个难题，其中，最主要的一个片段2-(3,5-二 (三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的合成路线存在很大的问题(原料成本贵、反应 安全系数低)。因此，对2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸合成工艺的研 究尤为重要。
2006年，Fabienne Hoffmann-Emery等人用3,5-二(三氟甲基)溴苯为起 始原料采用以下路线经4步反应制得到目标产物(参见“Efficient Synthesis of Novel NK1Receptor Antagonists:Selective 1,4-Addition of Grignard Reagents to 6-Chloronicotinic Acid Derivatives”J.Org.Chem.2006,vol.71,p.2000-2008)。 此方法虽然工艺步骤较少，但条件苛刻。尤其是在第二步通过高压釜，反应危 险系数较高，生产排污量大，易造成环境污染。反应式如下：
2016年，安徽合肥利夫生物科技有限公司同样以3,5-二(三氟甲基)溴苯 为起始原料，通过两步反应得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(“一 种奈妥吡坦中间体2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的合成方法” CN105541594A,2016)。此方法虽然步骤简单，但第一步用到钯配体比较昂贵、 收率较低。反应式如下：
发明内容
本发明提供一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方 法，用于解决现有技术中存在：反应危险系数较高，生产排污量大、易造成环 境污染、辅料价格昂贵，收率较低等技术问题。
为了解决上述技术问题，达到制备成本低、工艺操作方便、安全、总收率 高的有益效果，本发明通过以下技术方案实现：包括以下步骤：
S1：将3，5-二(三氟甲基)溴苯溶于有机溶剂中，并缓慢滴加到异丙基 氯化镁中，滴加完毕后反应2-3h，得到格式试剂；
将吗啉酰胺溶于有机溶剂中，在0～5℃下，再缓慢滴加入格式试剂中，待 滴加完毕后，反应4～5h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二 (三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮；
S2：将步骤S1中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮溶 于有机溶剂中，在0℃下滴加溴素，滴加完毕后，回到室温反应10-12h，待反 应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基 丙基-1-酮；
S3：将步骤S2中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1- 酮溶于有机溶剂中，加入溴化锌，在惰性条件下，将温度升至100℃，反应6 (±0.5)h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯 基)-2-甲基丙酸甲酯；
S4：将步骤S3中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯溶 于有机溶剂，加入碱的水溶液中，将温度升至100℃，反应6(±0.5)h，待反 应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。
化学反应式：(1)：3，5-二(三氟甲基)溴苯、吗啉酰胺、异丙基氯化镁 反应制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮
(2)：通过2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的溴代反应制备 2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮
(3)：2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮通过重排得到 2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
(4)2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯皂化得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯 基)-2-甲基丙酸
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤S1中有机溶剂与3，5-二(三氟 甲基)溴苯的质量比为4～6:1；步骤S1中所述的3，5-二(三氟甲基)溴苯、 吗啉酰胺、异丙基氯化镁的摩尔比为1︰0.7-0.9︰1.2～1.4。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤1)中所述的有机溶剂为四氢呋 喃、乙醚中的一种或两种，优选为经干燥的四氢呋喃。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤S2中有机溶剂与2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的质量比为7～9:1；步骤S2中所述的2-(3,5-二 (三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮、溴素的摩尔比为1︰1.3～1.5。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤2)中所述的有机溶剂为四氯化 碳、三氯甲烷中的一种或两种。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤S3中有机溶剂与2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的质量比为4～6:1；步骤S3中所述的 2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮、溴化锌的摩尔比为1︰ 0.03-0.05。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤3)中所述的有机溶剂为原甲酸 三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种，优选为经干燥的原甲酸三甲酯。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤S4中有机溶剂与2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的质量比为8～10:1；步骤S4中2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯、碱的摩尔比为1︰1.9-2.1。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤4)中所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇中的一种或两种，优选为经干燥的乙醇。
为了更好的实现本发明，进一步的，步骤S4中所述的分离纯化操作为： 反应体系中加甲基叔丁基醚萃取杂质，水相再用盐酸调至Ph＝1-2，有固体析出， 过滤。
为了更好的实现本发明，进一步的，所有的萃取所用萃取剂为甲基叔丁基醚。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
(1)本发明采用制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的方法中 均采用常见试剂，原料成本低，合成工艺短，收率高，无苛刻的反 应条件，安全、操作方便，且对环境友好，适合于大规模工业化生 产。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其他 特征、目的和优点将会变得更为明显：
图1为本发明步骤S1中通过核磁检测后显示的峰图；
图2为本发明步骤S2中通过核磁检测后显示的峰图；
图3为本发明步骤S4中通过核磁检测后显示的峰图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限 于此。
实施例1：
一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，如下化学 反应式所示：
其中S1制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将异丙基氯化镁(42g，1.3eq)加到三口瓶中，在0℃下，滴加3，5-二 (三氟甲基)溴苯(100g，1.0eq)的四氢呋喃(300g)溶液。滴加完毕后， 在0℃下反应体系反应1-1.5h，然后将吗啉酰胺(43g，0.8eq)的四氢呋喃(200 g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0℃下反应3-4h。反应结束后， 将反应体系缓慢加到水中，分离有机相，水相再次用甲基叔丁基醚(500g，) 萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)得到2-(3,5-二(三氟 甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮，收率：70％。
核磁检测：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(2H,s),8.06(1H,s),3.55 (1H,m),1.26(6H,d,J＝8.0Hz)。
S2中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将上述2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq) 溶于四氯化碳(250g，)中，降温至0℃，缓慢滴加溴素(37g，1.3eq)到反 应体系中，滴加完毕，回到室温反应12h，待反应完毕后，将体系缓慢倒入氢 氧化钠(50g)的溶液中，加入甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓 缩至干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮，收率：90％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(2H,s),8.04(1H,s),2.05 (6H,s)。
S3中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的具体参数：
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq)溶于原 甲酸三甲酯(200g)，加入溴化锌(0.9g，0.03eq)。氮气保护下，将体系温度 升至100℃，反应7h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入水淬灭反应， 用甲基叔丁基醚萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，得到2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。收率：90％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.74(2H,s),8.04(1H,s),3.21(3H, s),1.52(6H,s)。
S4中：将2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(20g，1.0eq)溶 于甲醇(200g)，加入氢氧化钠(4g，2.0eq)的水溶液。氮气保护下，将体系 温度升至100℃，回流反应7h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入甲基 叔丁基醚(100g)萃取有机相，水相用浓盐酸调Ph＝1-2，有大量固体析出， 搅拌数分钟，过滤，烘干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。收 率：90％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83(2H,s),7.79(1H,s),1.67(6H, s)。
实施例2：
一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，如下化学 反应式所示：
其中S1制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将异丙基氯化镁(42g，1.2eq)加到三口瓶中，在0℃下，滴加3，5-二 (三氟甲基)溴苯(100g，1.0eq)的四氢呋喃(300g)溶液。滴加完毕后， 在0℃下反应体系反应1-1.5h，然后将吗啉酰胺(43g，0.8eq)的四氢呋喃(200 g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0℃下反应3-4h。反应结束后， 将反应体系缓慢加到水中，分离有机相，水相再次用甲基叔丁基醚(500g，) 萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)得到2-(3,5-二(三氟 甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮，收率：71％。
核磁检测：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(2H,s),8.06(1H,s),3.55 (1H,m),1.26(6H,d,J＝8.0Hz)。
S2中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将上述2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq) 溶于四氯化碳(250g，)中，降温至0℃，缓慢滴加溴素(37g，1.5eq)到反 应体系中，滴加完毕，回到室温反应10h，待反应完毕后，将体系缓慢倒入氢 氧化钠(50g)的溶液中，加入甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓 缩至干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮，收率：91％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(2H,s),8.04(1H,s),2.05 (6H,s)。
S3中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的具体参数：
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq)溶于原 甲酸三甲酯(200g)，加入溴化锌(0.9g，0.03eq)。氮气保护下，将体系温度 升至90℃，反应6h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入水淬灭反应， 用甲基叔丁基醚萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，得到2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。收率：88％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.74(2H,s),8.04(1H,s),3.21(3H, s),1.52(6H,s)。
S4中：将2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(20g，1.0eq)溶 于甲醇(200g)，加入氢氧化钠(4g，2.0eq)的水溶液。氮气保护下，将体系 温度升至100℃，回流反应7h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入甲基 叔丁基醚(100g)萃取有机相，水相用浓盐酸调Ph＝1-2，有大量固体析出， 搅拌数分钟，过滤，烘干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。收 率：90％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83(2H,s),7.79(1H,s),1.67(6H, s)。
实施例3：
一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，如下化学 反应式所示：
其中S1制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将异丙基氯化镁(42g，1.4eq)加到三口瓶中，在0℃下，滴加3，5-二 (三氟甲基)溴苯(100g，1.0eq)的四氢呋喃(300g)溶液。滴加完毕后， 在0℃下反应体系反应1-1.5h，然后将吗啉酰胺(43g，0.8eq)的四氢呋喃(200 g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0℃下反应3-4h。反应结束后， 将反应体系缓慢加到水中，分离有机相，水相再次用甲基叔丁基醚(500g，) 萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)得到2-(3,5-二(三氟 甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮，收率：72％。
核磁检测：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(2H,s),8.06(1H,s),3.55 (1H,m),1.26(6H,d,J＝8.0Hz)。
S2中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将上述2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq) 溶于四氯化碳(250g，)中，降温至0℃，缓慢滴加溴素(37g，1.0eq)到反 应体系中，滴加完毕，回到室温反应12h，待反应完毕后，将体系缓慢倒入氢 氧化钠(50g)的溶液中，加入甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓 缩至干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮，收率：90％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(2H,s),8.04(1H,s),2.05 (6H,s)。
S3中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的具体参数：
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq)溶于原 甲酸三甲酯(200g)，加入溴化锌(0.9g，0.03eq)。氮气保护下，将体系温度 升至100℃，反应7h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入水淬灭反应， 用甲基叔丁基醚萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，得到2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。收率：90％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.74(2H,s),8.04(1H,s),3.21(3H, s),1.52(6H,s)。
S4中：将2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(20g，1.0eq)溶 于甲醇(200g)，加入氢氧化钠(4g，2.0eq)的水溶液。氮气保护下，将体系 温度升至100℃，回流反应6h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入甲基 叔丁基醚(100g)萃取有机相，水相用浓盐酸调Ph＝1-2，有大量固体析出， 搅拌数分钟，过滤，烘干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。收 率：85％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83(2H,s),7.79(1H,s),1.67(6H, s)。
实施例4：
一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，如下化学 反应式所示：
其中S1制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将异丙基氯化镁(42g，1.0eq)加到三口瓶中，在0℃下，滴加3，5-二 (三氟甲基)溴苯(100g，1.0eq)的四氢呋喃(300g)溶液。滴加完毕后， 在0℃下反应体系反应1-1.5h，然后将吗啉酰胺(43g，0.8eq)的四氢呋喃(200 g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0℃下反应3-4h。反应结束后， 将反应体系缓慢加到水中，分离有机相，水相再次用甲基叔丁基醚(500g，) 萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)得到2-(3,5-二(三氟 甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮，收率：62％。
核磁检测：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(2H,s),8.06(1H,s),3.55 (1H,m),1.26(6H,d,J＝8.0Hz)。
S2中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将上述2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq) 溶于四氯化碳(250g，)中，降温至0℃，缓慢滴加溴素(37g，1.2eq)到反 应体系中，滴加完毕，回到室温反应11h，待反应完毕后，将体系缓慢倒入氢 氧化钠(50g)的溶液中，加入甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓 缩至干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮，收率：87％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(2H,s),8.04(1H,s),2.05 (6H,s)。
S3中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的具体参数：
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq)溶于原 甲酸三甲酯(200g)，加入溴化锌(0.9g，0.03eq)。氮气保护下，将体系温度 升至100℃，反应6h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入水淬灭反应， 用甲基叔丁基醚萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，得到2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。收率：87％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.74(2H,s),8.04(1H,s),3.21(3H, s),1.52(6H,s)。
S4中：将2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(20g，1.0eq)溶 于甲醇(200g)，加入氢氧化钠(4g，2.0eq)的水溶液。氮气保护下，将体系 温度升至100℃，回流反应7h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入甲基 叔丁基醚(100g)萃取有机相，水相用浓盐酸调Ph＝1-2，有大量固体析出， 搅拌数分钟，过滤，烘干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。收 率：90％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83(2H,s),7.79(1H,s),1.67(6H, s)。
实施例5：
一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，如下化学 反应式所示：
其中S1制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将异丙基氯化镁(42g，1.0eq)加到三口瓶中，在0℃下，滴加3，5-二 (三氟甲基)溴苯(100g，1.0eq)的四氢呋喃(300g)溶液。滴加完毕后， 在0℃下反应体系反应1-1.5h，然后将吗啉酰胺(43g，0.7eq)的四氢呋喃(200 g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0℃下反应3-4h。反应结束后， 将反应体系缓慢加到水中，分离有机相，水相再次用甲基叔丁基醚(500g，) 萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)得到2-(3,5-二(三氟 甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮，收率：60％。
核磁检测：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(2H,s),8.06(1H,s),3.55 (1H,m),1.26(6H,d,J＝8.0Hz)。
S2中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将上述2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq) 溶于四氯化碳(250g，)中，降温至0℃，缓慢滴加溴素(37g，1.3eq)到反 应体系中，滴加完毕，回到室温反应12h，待反应完毕后，将体系缓慢倒入氢 氧化钠(50g)的溶液中，加入甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓 缩至干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮，收率：90％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(2H,s),8.04(1H,s),2.05 (6H,s)。
S3中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的具体参数：
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq)溶于原 甲酸三甲酯(200g)，加入溴化锌(0.9g，0.03eq)。氮气保护下，将体系温度 升至100℃，反应7h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入水淬灭反应， 用甲基叔丁基醚萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，得到2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。收率：90％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.74(2H,s),8.04(1H,s),3.21(3H, s),1.52(6H,s)。
S4中：将2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(20g，1.0eq)溶 于甲醇(200g)，加入氢氧化钠(4g，2.0eq)的水溶液。氮气保护下，将体系 温度升至100℃，回流反应6h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入甲基 叔丁基醚(100g)萃取有机相，水相用浓盐酸调Ph＝1-2，有大量固体析出， 搅拌数分钟，过滤，烘干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。收 率：85％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83(2H,s),7.79(1H,s),1.67(6H, s)。
对比例1：
一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，如下化学 反应式所示：
其中S1制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将异丙基氯化镁(42g，1.0eq)加到三口瓶中，在0℃下，滴加3，5-二 (三氟甲基)溴苯(100g，1.0eq)的四氢呋喃(300g)溶液。滴加完毕后， 在0℃下反应体系反应1-1.5h，然后将吗啉酰胺(43g，1.0eq)的四氢呋喃(200 g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0℃下反应3-4h。反应结束后， 将反应体系缓慢加到水中，分离有机相，水相再次用甲基叔丁基醚(500g，) 萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)得到2-(3,5-二(三氟 甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮，收率：45％。
核磁检测：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(2H,s),8.06(1H,s),3.55 (1H,m),1.26(6H,d,J＝8.0Hz)。
S2中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将上述2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq) 溶于四氯化碳(250g，)中，降温至0℃，缓慢滴加溴素(37g，0.6eq)到反 应体系中，滴加完毕，回到室温反应15h，待反应完毕后，将体系缓慢倒入氢 氧化钠(50g)的溶液中，加入甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓 缩至干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮，收率：50％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(2H,s),8.04(1H,s),2.05 (6H,s)。
S3中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的具体参数：
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq)溶于原 甲酸三甲酯(200g)，加入溴化锌(0.9g，0.03eq)。氮气保护下，将体系温度 升至20℃，几乎不反应，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入水淬灭反应， 用甲基叔丁基醚萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，得到2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。收率：0％
对比例2：
一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，如下化学 反应式所示：
其中S1制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将异丙基氯化镁(42g，1.0eq)加到三口瓶中，在0℃下，滴加3，5-二 (三氟甲基)溴苯(100g，1.0eq)的四氢呋喃(300g)溶液。滴加完毕后， 在0℃下反应体系反应1-1.5h，然后将吗啉酰胺(43g，0.9eq)的四氢呋喃(200 g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0℃下反应3-4h。反应结束后， 将反应体系缓慢加到水中，分离有机相，水相再次用甲基叔丁基醚(500g，) 萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)得到2-(3,5-二(三氟 甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮，收率：50％。
核磁检测：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(2H,s),8.06(1H,s),3.55 (1H,m),1.26(6H,d,J＝8.0Hz)。
S2中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将上述2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq) 溶于四氯化碳(250g，)中，降温至0℃，缓慢滴加溴素(37g，08eq)到反应 体系中，滴加完毕，回到室温反应13h，待反应完毕后，将体系缓慢倒入氢氧 化钠(50g)的溶液中，加入甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓缩 至干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮，收率：65％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(2H,s),8.04(1H,s),2.05 (6H,s)。
S3中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的具体参数：
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq)溶于原 甲酸三甲酯(200g)，加入溴化锌(0.9g，0.03eq)。氮气保护下，将体系温度 升至50℃，几乎不反应，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入水淬灭反应， 用甲基叔丁基醚萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，得到2-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。收率：0％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.74(2H,s),8.04(1H,s),3.21(3H, s),1.52(6H,s)。
对比例3：
一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，如下化学 反应式所示：
其中S1制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将异丙基氯化镁(42g，1.0eq)加到三口瓶中，在0℃下，滴加3，5-二 (三氟甲基)溴苯(100g，1.0eq)的四氢呋喃(300g)溶液。滴加完毕后， 在0℃下反应体系反应1-1.5h，然后将吗啉酰胺(43g，1.0eq)的四氢呋喃(200 g)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0℃下反应3-4h。反应结束后， 将反应体系缓慢加到水中，分离有机相，水相再次用甲基叔丁基醚(500g，) 萃取产物，浓缩有机相至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)得到2-(3,5-二(三氟 甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮，收率：45％。
核磁检测：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(2H,s),8.06(1H,s),3.55 (1H,m),1.26(6H,d,J＝8.0Hz)。
S2中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的具体参数：
将上述2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq) 溶于四氯化碳(250g，)中，降温至0℃，缓慢滴加溴素(37g，0.6eq)到反 应体系中，滴加完毕，回到室温反应15h，待反应完毕后，将体系缓慢倒入氢 氧化钠(50g)的溶液中，加入甲基叔丁基醚(250g)萃取有机相，有机相浓 缩至干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮，收率：50％。
核磁检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.59(2H,s),8.04(1H,s),2.05 (6H,s)。
S3中制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的具体参数：
2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮(50g，1.0eq)溶于原 甲酸三甲酯(200g)，加入溴化锌(0.9g，0.03eq)。氮气保护下，将体系温度 升至70℃，6h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入水淬灭反应，用甲基 叔丁基醚萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，得到2-(3,5-二(三氟 甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。收率：40％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.74(2H,s),8.04(1H,s),3.21(3H, s),1.52(6H,s)。
S4中：将2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(20g，1.0eq)溶 于甲醇(200g)，加入氢氧化钠(4g，2.0eq)的水溶液。氮气保护下，将体系 温度升至70℃，回流反应9h，原料反应完毕，降至室温，向体系中加入甲基 叔丁基醚(100g)萃取有机相，水相用浓盐酸调Ph＝1-2，有大量固体析出， 搅拌数分钟，过滤，烘干，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。收 率：45％
核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83(2H,s),7.79(1H,s),1.67(6H, s)。
上述实验例和对比例中所使用的试剂来源如下：
本发明所需要的试剂均是常用易得的原料，购买该原料药成本相对于现有 技术而言成本低，在具体制备2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸过程中， 制备步骤少，工艺易操作，在制备工程中也不需要涉及到危险，安全，并且总 收率高，特别适用于工业化生产。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解 为：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、 替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：
S1：将3，5-二(三氟甲基)溴苯溶于有机溶剂中，并滴加到异丙基氯化镁中，滴加完毕后反应2-3h，得到格式试剂；
将吗啉酰胺溶于有机溶剂中，在0～5℃下，再滴加入格式试剂中，待滴加完毕后，反应4～5h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮；
S2：将步骤S1中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮溶于有机溶剂中，在0℃下滴加溴素，滴加完毕后，回到室温反应10-12h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮；
S3：将步骤S2中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮溶于有机溶剂中，加入溴化锌，在惰性条件下，将温度升至100℃，反应6(±0.5)h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯；
S4：将步骤S3中得到的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯溶于有机溶剂，加入碱的水溶液中，将温度升至100℃，反应6(±0.5)h，待反应完毕后，淬灭、分离、纯化，得到2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸。
2.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤S1中有机溶剂与3，5-二(三氟甲基)溴苯的质量比为4～6:1；步骤S1中所述的3，5-二(三氟甲基)溴苯、吗啉酰胺、异丙基氯化镁的摩尔比为1︰0.7-0.9︰1.2～1.4。
3.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤S2中有机溶剂与2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮的质量比为7～9:1；步骤S2中所述的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基-1-酮、溴素的摩尔比为1︰1.3～1.5。
5.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的有机溶剂为四氯化碳、三氯甲烷中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤S3中有机溶剂与2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮的质量比为4～6:1；步骤S3中所述的2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-溴-2-甲基丙基-1-酮、溴化锌的摩尔比为1︰0.03-0.05。
7.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的有机溶剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一种或两种。
8.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤S4中有机溶剂与2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的质量比为8～10:1；步骤S4中2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯、碱的摩尔比为1︰1.9-2.1。
9.根据权利要求1所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤4)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种。
10.根据权利要求1～9任一项所述的合成2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于：步骤S4中所述的分离纯化操作为：反应体系中加甲基叔丁基醚萃取杂质，水相再用盐酸调至Ph＝1-2，有固体析出，过滤。
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