CN107382697A - 一种高效拆分制备(s)‑四氢‑1‑萘甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式（I）所示的盐酸帕洛诺司琼关键中间体(S)‑1,2,3,4‑四氢‑1‑萘甲酸的制备方法，该方法包括以下步骤：以1,2,3,4‑四氢萘甲酸消旋体为原料加入拆分剂拆分，得到（S）‑1,2,3,4‑四氢萘甲酸与拆分剂形成的盐（III）和（R）‑1,2,3,4‑四氢萘甲酸与拆分剂形成的盐（IV）；再对化合物III和化合物IV分别进行解盐，得到化合物（I）和（II）；将化合物（II）在碱性条件下进行消旋，得到起始原料1,2,3,4‑四氢萘甲酸消旋体，继续按上述步骤拆分。如此循环，可以大大提高总体收率，降低生产成本，更有利于环境保护。本发明提供了一种与现有技术不同的，安全环保、操作简单、收率高、具有较大实用价值的盐酸帕洛诺司琼关键中间体的制备工艺。

Description

一种高效拆分制备(S)-四氢-1-萘甲酸的方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼关键中间体(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法。
背景技术
(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸（化合物I）为手性分子，是制备手性药物盐酸帕洛诺司琼的关键中间体。盐酸帕洛诺司琼（Palonosetron HCl）注射剂是用于预防和治疗化疗引起的急性或延迟性恶心、呕吐的一种安全、有效、疗效持久的止吐剂。目前已在全球十多个国家上市，商品名为Aloxi。盐酸帕洛诺司琼的化学名称为：（3aS）2-[（3S）-1-氮杂双环(2.2.2)辛烷基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯肼[de]异喹啉酮盐酸盐，其结构式如下：
化学拆分法是手性药物制备最主要的方法，其与其它制备方法相比，具有经济省时、操作简便的优点。目前报道制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的文献不多，通过拆分法制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法则更少。专利US5510486报道了一种通过加入拆分剂奎宁拆分1,2,3,4-四氢萘甲酸消旋体，再用盐酸酸化形成目标化合物(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸（化合物I）的方法，具体路线如下所示：
该拆分方法总收率较低，不足30%，且拆分后产生的异构体(R)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸被视为副产物被弃除，这不仅导致资源浪费、增加生产成本，而且造成环境污染。因此，若能将此副产物回收再利用，转化为可供利用的中间体或需要的化合物I，则不仅会提高整体收率、降低生产成本，更有利于环境保护。
为了解决上述技术缺陷，发明人通过研究，开发了一种高效拆分制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的新方法，该方法可循环利用其异构体（R）-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸，使得总体收率大大提高，超过80%，同时原料循环利用，节约了生产成本，减少了环境污染；该方法反应条件温和，操作简单，易于规模化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种循环拆分制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，高效环保。
为了实现该发明目的，采用如下技术方案。
一种高效拆分制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸（化合物I）的方法， 其特征在于包括以下步骤：
（1）1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于合适的溶剂中与拆分剂作用，生成（S）-1,2,3,4-四氢萘甲酸与拆分剂形成的盐（化合物III）和（R）-1,2,3,4-四氢萘甲酸与拆分剂形成的盐（化合物IV）；
（2）化合物III在合适的有机溶剂中解盐，得到化合物I；
（3）化合物IV在合适的溶剂中解盐生成化合物II；
（4）化合物II在碱性条件下消旋，得到1,2,3,4-四氢萘甲酸；
重复上述步骤（1）至（4）。
所述的制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，反应步骤（1）中，所述溶剂为醇或酮，或二者之一与水的混合溶剂，其中醇为甲醇、乙醇或异丙醇；酮为丙酮或丁酮。所述拆分剂为奎宁或辛可尼丁，化合物1,2,3,4-四氢萘甲酸和拆分剂的摩尔比为1:0.5-2.0。
所述的制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，反应步骤（2）和（3）中，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。
反应步骤（4）中，所述碱为氢氧化物水溶液，具体为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化钙水溶液，浓度为1mol/L~5mol/L。反应温度为50-80℃。
本发明的优势之处是：将拆分后的副产物通过消旋再拆分，进行循环利用，从而大大提高了总的拆分收率，降低了生产成本和减少了对环境的污染。
附图说明
图1为本发明实施例1的1,2,3,4-四氢萘甲酸的纯度HPLC图谱。
图2为本发明实施例1的（S）-1,2,3,4-四氢萘甲酸的纯度HPLC图谱。
图3为本发明实施例1的（S）-1,2,3,4-四氢萘甲酸的氢谱图谱。
具体实施方式
下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，这些实例只是进一步详细说明本发明的特征，而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备
（1）在10L三口瓶中加入4500ml乙醇和750ml水，分批加入250g 1,2,3,4-四氢萘甲酸和462g奎宁。升温至回流搅拌2h。后降温至0℃左右搅拌12h。过滤，滤液收集待用。滤饼于烘箱60℃鼓风干燥至干，得到325g白色固体，即为化合物III。
（2）向上述得到的白色固体化合物III中加入1250ml乙酸乙酯，再加入625ml2mol/L盐酸水溶液，搅拌30min，静置分层。上层有机相加入100g无水硫酸钠干燥，后置于水浴50度浓缩至干，得110g白色粉末状固体，即为化合物I。
（3）将上述反应中收集待用的滤液置于60℃水浴减压浓缩至500ml左右，用2mol/L盐酸水溶液调节pH=1-2，加入1500ml乙酸乙酯萃取，将萃取后的乙酸乙酯相于50℃水浴减压浓缩至干，得到化合物II 130g。
（4）将化合物II加入到300ml 2mol/L氢氧化钠水溶液中，升温至70℃搅拌12h。降温至10℃以下，用2mol/L盐酸水溶液调节pH=1-2，加入1000ml乙酸乙酯萃取，再加入500ml乙酸乙酯萃取。将萃取后的乙酸乙酯相于50℃水浴减压浓缩至干，得125g克白色固体，即为化合物1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸，HPLC见附图1。
再将上述得到的化合物1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸继续拆分，重复上述步骤（1）至步骤（4）3次，最终共计得205g白色粉末状固体(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸（化合物I），HPLC纯度99.9%，HPLC色谱图见图2，总收率82%。熔点：54~58℃，旋光值：-12~-15°，1HNMR（400MHz,DMSO-d6）：δ12.36(s,1H)，7.02~7.20（m,4H），3.71（t,J=5.6Hz，1H），2.65~2.78（m,2H），1.97~2.06（m,1H），1.80~1.96（m,2H），1.63~1.75（m,1H）。1HNMR图见图3。

Claims (8)

1.一种高效拆分制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸（化合物I）的方法， 其特征在于包括以下步骤：
（1）1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于合适的溶剂中与拆分剂作用，生成（S）-1,2,3,4-四氢萘甲酸与拆分剂形成的盐（化合物III）和（R）-1,2,3,4-四氢萘甲酸与拆分剂形成的盐（化合物IV）；
（2）化合物III在合适的有机溶剂中解盐，得到化合物I；
（3）化合物IV在合适的溶剂中解盐生成化合物II；
（4）化合物II在碱性条件下消旋，得到1,2,3,4-四氢萘甲酸；
重复上述步骤（1）至（4）。
2.根据权利要求1所述的制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述溶剂为醇或酮，或二者之一与水的混合溶剂，其中醇为甲醇、乙醇或异丙醇；酮为丙酮或丁酮。
3.根据权利要求1所述的制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述拆分剂为奎宁或辛可尼丁。
4.根据权利要求1所述的制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，化合物1,2,3,4-四氢萘甲酸和拆分剂的摩尔比为1:0.5-2.0。
5.根据权利要求1所述的制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，反应步骤（2）和（3）中，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，反应步骤（4）中，所述碱为氢氧化物水溶液，浓度为1mol/L~5mol/L。
7.根据权利要求6所述的制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，反应步骤（4）中，所述碱为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化钙水溶液。
8.根据权利要求1所述的制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，反应步骤（4）中，反应温度为50-80℃。
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