CN103923104A - 7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法,属于化工医药领域。制备步骤为:7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液在二氯甲烷、丙酮和水混合体系中,同时发生季膦化和乙烯基化反应,得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯;按照已知的方法脱除7-氨基和4-羧基保护基,可制备头孢克肟和头孢地尼母核7-AVCA。分离得到的含有碘化钠和过量甲醛的水相可以重复套用,明显提高碘化钠利用率,降低生产成本,减少甲醛对环境的污染。本发明制备过程原料易得,生产成本低,操作方法简单,适用于工业化生产。

Description

7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药中间体7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法,属于医药化工领域。
背景技术
[0002] 7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸(7-AVCA)是生产头孢克肟和头孢地尼的母核。文献报道的制备方法包括:1、以青霉素G钾盐为起始原料,通过开环、扩环等系列反应制备;
2、从7-氨基-3-乙酰氧甲基头孢烯酸(7-ACA)出发,经过有机硅试剂处理,在强碱无水条件下与甲醛反应制备;3、以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,经季膦化、乙烯基化,分别脱除4-羧基和7-氨基保护基制备。第I条制备路线尽管原料易得,但反应步骤长,收率低,难于实现产业化。第2条路线需要昂贵的六甲硅基二硅烷胺和三甲基碘硅烷等有机硅试剂和有机強碱,反应过程需要在绝对无水条件下完成,生产条件要求苛刻,不易控制,同样难于产业化。工业化生产7-AVCA多采用第3条路线,以GCLE为起始原料,通过季膦化、乙烯基化引入3-乙烯基,再脱除4-对甲氧基苄基和7-苯乙酰氨基,获得7-AVCA。
[0003] 在以GCLE为起始原料制备7-AVCA过程中,首先需要GCLE和碘化钠反应,将3_氯甲基转化成3-碘甲基,引入三苯基膦得到季膦化物;在碱存在下与甲醛水溶液缩合发生乙烯基化,得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。该过程是从GCLE出发,制备7-AVCA的关键过程。按已知的方法,用苯酚处理7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯,脱除4-对甲氧基苄基,用青霉素酰化酶脱除7-苯乙酰氨基,制得7-AVCA ;或用五氯化磷吡啶处理7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯,脱除7-苯乙酸氨基,用二氟乙酸等脱除4-对甲氧基苄基,获得7-AVCA。
[0004] 在《中国药物化学杂志》(2006年第2期,85-87页)中,报道了以四氢呋喃为反应溶剂,GCLE先与碘化钠、三苯基膦反应,再与过量甲醛溶液缩合,制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。该过程使用易燃溶剂四氢呋喃,产物中易混入无机盐和三苯氧膦,产物质量难于保证;碘化钠和四氢呋喃回收困难,过量甲醛难于处理,引起环境污染。季膦化和乙烯基化分步进行。在《Antibiotics》(1985,38:1738-51)中,报道了以二氯甲烷和丙酮混合物为反应溶剂,GCLE与碘化钠、三苯基膦发生季膦化反应,再与过量甲醛溶液缩合引入乙烯基,制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。在该制备过程中季膦化和乙烯基化同样分步进行,也一样面临碘化钠回收困难,过量甲醛造成环境污染。在《合成化学》(2010,18:134-136)中,报道了改进方法,用二氯甲烷和水代替二氯甲烷和丙酮混合物,GCLE与碘化钠、三苯基膦发生季膦化反应,再与过量甲醛溶液发生乙烯基化反应,制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。该改进方法季膦化和乙烯基化也是分步进行,同样无法解决碘化钠回收再用和过量甲醛溶液引起的环境污染问题。[0005] 综上所述,已知的从GCLE出发制备7-苯乙酰氨基_3_乙烯基_4_头孢烯酸对甲氧基苄酯过程中均存在昂贵的碘化钠回收困难,不利于循环使用,造成生产成本高;过量甲醛溶液无法回收,引起生产环境污染。为了克服从GCLE出发制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯过程中所存在的问题,有必要对其进行深入研究。
发明内容
[0006] 在研究7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯制备方法过程中,我们意外发现:将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液加入到二氯甲烷、丙酮和水的混合体系中,滴加碱液,季膦化反应和乙烯基化反应可以同时发生。另外还发现反应结束后,分离出的水相可以循环套用于下次反应,只需补加定量的甲醛溶液,不必再加入另外的碘化钠。实验结果表明,水相套用5次,对产品的收率和质量没有明显影响。这与现有已知的GCLE首先和碘化钠和三苯基膦发生季膦化反应,再加入过量甲醛溶液发生乙烯基化反应,制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的方法不同;有效利用碘化钠,减少过量甲醛对环境的污染,明显降低生产成本。
[0007] 本发明提供了一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备
方法,操作简便、生产成本低、环境污染少,反应方程式如下。
[0008]
Figure CN103923104AD00041
7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法为:将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液加入到二氯甲烷、丙酮和水的混合液中,滴加碱液进行反应,反应结束后加入二氯甲烷,溶解析出的产物,静置分层;有机相浓缩回收二氯甲烷和丙酮,剩余物加入甲醇和水混合物析出固体,制得7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯;分离得到的水相中含有碘化钠和甲醛,循环使用。
[0009] 具体过程为:将GCLE、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液加入到适当比例的二氯甲烷、丙酮、水体系中,O~_40°C搅拌,滴加碱液,控制pH值为7-9,HPLC监测有机相中GCLE的变化。当GCLE降低为1%以下时,加入适量二氯甲烷,溶解析出的产物,静止分层。分离得到的有机相浓缩,回收二氯甲烷和丙酮,剩余物中加入甲醇,搅拌分散,部分浓缩,除去残存的二氯甲烷和丙酮,加入适量水,搅拌降温,使7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯析出完全,过滤,用甲醇、水混合液洗涤,干燥,得到产品。分离得到的水相中含有碘化钠和甲醛,保存备用。
[0010] 本发明制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的过程还包括:向分离得到的含有碘化钠和甲醛水相中,补加首次甲醛溶液用量的10%-20%甲醛溶液,再加入首次用量的二氯甲烷、丙酮、三苯基膦,滴加碱液,控制PH值为7-9,继续搅拌反应,经过首次相同的后处理过程,同样得到产品7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。完成水相的套用过程。在套用过程中,水相颜色加深或出现少量固体,可以通过加入少量保险粉或过滤出固体的方法解决。
[0011] 本发明所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法中,GCLE、碘化钠、三苯基膦、甲醛物质量之比为1:0.6-1:1.05-1.1:10_15,优选1:1:
1.05:12o GVNE质量与二氯甲烷体积比为Ig:2_8 mL,优选Ig:3_5mL。
[0012] 本发明所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法中,反应溶媒为二氯甲烷、丙酮和水的混合液;二氯甲烷、丙酮、水三者的体积比为0.5-4:
I:0.5-3,优选 1-2:1:2o
[0013] 本发明所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GVNE) 制备方法中,所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾,碱液质量浓度为
2%-15%,优选氢氧化钠,质量浓度为5%。反应过程的pH为6.5-9,优选7_8。
[0014] 本发明所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法中,反应温度为0-40°C,优选周边温度。周边温度即环境温度。
[0015] 本发明所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法中,后处理包括加入二氯甲烷溶解生成物,静置分层。有机相用食盐水洗涤后浓缩,回收二氯甲烷和丙酮。向残余物加入甲醇,搅拌分散固体,减压浓缩除去残余的二氯甲烷和丙酮。当蒸馏至甲醇的质量为所加的反应物GCLE质量的5-8倍时,停止浓缩。室温搅拌下加入水,慢速搅拌,降温0-5°C,使产物析出完全,用体积比1:1的甲醇溶液洗涤,过滤,烘干得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。
[0016] 本发明所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法中,后处理过程得到的水相含有碘化钠和甲醛,套用于下次反应。补加首次甲醛溶液用量的10%-20%甲醛溶液,再加入首次用量的二氯甲烷、丙酮、三苯基膦,滴加碱液,控制pH值为7-9反应。
[0017] 本发明制备方法不同于现有已知的生产方法,在二氯甲烷、丙酮、水混合液中,季膦化和乙烯基化同步发生,含有碘化钠和甲醛的水相可以套用于下次反应过程,充分利用昂贵的碘化钠,降低了生产成本,同时减少甲醛对环境的污染。反应条件温和,产物纯度高,操作工艺简单,后处理方便,环境污染小,适合工业化生产。
具体实施方式
[0018] 为了更好地理解本发明的技术方案,下面结合具体实施例作进一步的说明,但本领域的普通技术人员应当认识到,本发明并不限于这些实施例。
[0019]实施例1:
将24.5g(0.05mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、7.5g(0.05mol)碘化钠、14.4g(0.055mol)三苯基膦依次加入到75mL 二氯甲烷、75mL丙酮、75mL水混合液中,搅拌均匀;加入35-40%甲醛溶液45g。室温滴加5%氢氧化钠溶液,控制pH为7-9,用HPLC监测反应进程。IOh后反应基本结束。加入二氯甲烷IOOmL,搅拌溶解生成的固体。分层,上层保留套用;下层用10%氯化钠溶液洗涤,浓缩,回收二氯甲烷和丙酮。向残余物中加入甲醇300mL,搅拌分散,减压浓缩至甲醇质量为120-130g,室温搅拌,缓慢滴加60g水,加毕后继续搅拌30min,降温0_5°C,保温2h,过滤,用体积比50%甲醇IOOmL洗涤,40°C通风干燥,得到白色固体18.3g,收率78.9%,纯度97.5% (HPLC)0 实施例2:
实施例1中得到的水相中加入10mL35-40%甲醛溶液和0.5g保险粉,再加入75mL二氯甲烷、75mL丙酮,搅拌得到混合液;室温下,依次加入24.5g(0.05mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、14.4g(0.055mol)三苯基膦。室温滴加5%氢氧化钠溶液,控制PH为7-9,用HPLC监测反应进程。IOh后反应基本结束。按实施例1的方法进行后处理,得到白色固体18.5g,收率79.7%,纯度98.2% (HPLC)0
[0020] 实施例3:
按实施例1和2投料比例和操作方法,分别对水相套用过程进行考察。每次得到的水相加入少量保险粉、活性炭脱色过滤处理,套用5次。实验结果见下表:
Figure CN103923104AD00061
实施例4:
将24.5g(0.05mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、
6.0g(0.04mol)碘化钠、14.4g(0.055mol)三苯基膦依次加入到IOOmL 二氯甲烷、75mL丙酮80mL水混合液中,搅拌均匀;加入35-40%甲醛溶液45g。室温滴加5%碳酸钠溶液,控制pH为7-9,用HPLC监测反应进程。12h后反应基本结束。加入二氯甲烷IOOmL,搅拌溶解生成的固体。分层,下层用10%氯化钠溶液洗涤,浓缩,回收二氯甲烷和丙酮。向残余物中加入甲醇300mL,搅拌分散,减压浓缩至甲醇质量为120-130g,室温搅拌,缓慢滴加60g水,加毕后继续搅拌30min,降温0_5°C,保温2h,过滤,用体积比50%甲醇IOOmL洗涤,40°C通风干燥,得到白色固体17.6g,收率75.8%,纯度98.8% (HPLC)0实施例5:
将24.5g(0.05mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、
4.5g(0.03mol)碘化钠、14.4g(0.055mol)三苯基膦依次加入到150mL 二氯甲烷、50mL丙酮80mL水混合液中,搅拌均匀;加入35-40%甲醛溶液45g。室温滴加5%碳酸钠溶液,控制pH为7-9,用HPLC监测反应进程。16h后反应基本结束。分层,下层用10%氯化钠溶液洗涤,浓缩,回收二氯甲烷和丙酮。向残余物中加入甲醇300mL,搅拌分散,减压浓缩至甲醇质量为120-130g,室温搅拌,缓慢滴加60g水,加毕后继续搅拌30min,降温0_5°C,保温2h,过滤,用体积比50%甲醇IOOmL洗涤,40°C通风干燥,得到白色固体16.8g,收率72.4%,纯度98.4%(HPLC)0
[0021] 由7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯出发制备7-AVCA过程。
[0022] 参考例1:
35 g (0.075mol) 7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、100 g苯酚加入1000mL反应瓶中,加入85%磷酸ImL,于40_50°C搅拌反应2h。加入乙酸乙酯350mL,搅拌。再加入水400mL,室温下滴加10%氢氧化钠溶液,充分搅拌,控制水相pH值为7-7.5。分离出水相,用10%盐酸精密调控pH为6.5-7.0,150mL乙酸丁酯反萃,2g活性炭脱色30min,过滤。加入青霉素酰化酶40g,30-32°C酶解,用5%氢氧化钠溶液调节pH为6.8-7.5。HPLC监测至反应结束。过滤出青霉素酰化酶,用50mL去离子水洗涤。用10%盐酸调节pH为
3.8-4.0。0-5°C析晶4h,过滤,依次用80mL冷水和50mL丙酮洗涤。40°C真空干燥,得到白色固体 7-AVCA15.0g,含量 99.2% (HPLC)0
[0023] 参考例2:
180mL 二氯甲烷、7.5g五氯化磷加入500mL反应瓶中,搅拌溶解,降温_20°C,滴加
2.4mL吡唆,-10°C搅拌反应lh。加入IOg 7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯,0-5°C继续搅拌反应3h。降温-20°C,缓慢滴加甲醇50mL,于_15°C以下反应2h。自然升至室温,加入间甲酚50mL,于30-35°C反应3h。加入水IOOmL,搅拌,分层;有机相分别用1.5 mo I/L盐酸25mL萃取2次,合并水相,0.5g活性炭脱色过滤,用4mol/L氢氧化钠溶液调节PH值为3,析晶,过滤,得到 白色固体3.2g,含量98.0% (HPLC)0
[0024] 需要说明的是,在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考,如同每一篇文献被单独应用作为参考那样;此外应理解,以上所述是本发明的具体实施例及所运用的技术原理,在阅读了本发明的上述内容之后,本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围,这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法,其特征在于:将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液加入到二氯甲烷、丙酮和水的混合液中,滴加碱液进行反应,反应结束后加入二氯甲烷,溶解析出的产物,静置分层;有机相浓缩回收二氯甲烷和丙酮,剩余物加入甲醇和水混合物析出固体,制得7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯;分离得到的水相中含有碘化钠和甲醛,循环使用。
2.如权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法,其特征在于:7_苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、碘化钠、三苯基膦、甲醛物质量之比为1:0.6-1:1.05-1.1:10-15,7_苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯质量与二氯甲烷体积比为Ig:2-8 mL。
3.如权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法,其特征在于:二氯甲烷、丙酮和水的混合液中二氯甲烷、丙酮、水三者的体积比为0.5_4: 1:0.5_3。
4.如权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法,其特征在于:分离得到含有碘化钠和甲醛的水相中,补加首次甲醛溶液用量的10%-20%甲醛溶液,再加入首次用量的二氯甲烷、丙酮、三苯基膦,滴加碱液,搅拌反应,经过首次相同的后处理过程,分离得到产品。
5.如权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法,其特征在于:碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾溶液,碱液质量浓度为2%-15% ;反应过程的pH为6.5-9,优选7-8。
6.如权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法,其特征在于:反应温度为0-40°C。
7.如权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法,其特征在于:反应物7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液,反应溶媒二氯甲烷、丙酮、水混合液以任何次序加入。
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