CN109942406A - 一种2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑(3,5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑2‑甲基‑丙酸的制备方法。具体地,使用3,5‑双‑三氟甲基溴苯为原料,经过格氏‑硼酸化反应、Suzuki偶联反应,得到2‑(3,5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑2‑甲基‑丙酸。该方法合成路线短,原料易得成本低廉,反应条件温和,产品易纯化,且收率高,适宜工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种奈妥吡坦关键中间体2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法。
背景技术
2014年10月10日美国FDA批准Helsinn公司研制的奈妥吡坦(netupitant)和帕洛诺司琼(palonosetron)的复方药在美国上市,能够有效预防癌症化疗急性期和延迟期产生的恶心和呕吐。该药由奈妥吡坦(300mg)和帕洛诺司琼(0.5mg)组成。可见奈妥吡坦在肿瘤化疗过程中的重要性。但到目前为止,奈妥吡坦的合成工艺依然困扰着广大合成化学家们,其中,最重要的一个片段中间体2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸(式I化合物)的合成路线存在原料贵、反应安全系数低等问题。
2006年,Fabienne Hoffmann-Emery等人用3,5-双-三氟甲基溴苯为起始原料,一步得到2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸。反应式如下:
该路线起始原料3,5-双-三氟甲基苯乙酸价格昂贵,且放大生产时容易产生大量单甲基产物影响产物纯度。
US2002156313中公开了方法:
该方法第二步需要在高压下反应,还需要使用一氧化碳和三氟甲磺酸,废酸多,安全性差,设备要求高。
2016年,安徽合肥利夫生物科技有限公司在CN105541594A中,同样以3,5-双-三氟甲基溴苯为起始原料,经两步反应得到2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸,反应式如下:
该方法中使用的原料和钯配体较为稀有昂贵,没有大规模工业化产品且总收率较低,难以大规模生产。
US6395921提供的方法,反应式如下:
该方法合成路线长,中间体难以纯化,第一步收率较低。
因此,提供一种原料价格低、合成路线短、反应条件温和的2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸制备方法显得尤为重要。
发明内容
本发明提供一种合成路线短,原料易得成本低廉,反应条件温和,产品易纯化,且收率高的奈妥吡坦关键中间体2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸(式I)的制备方法。
本发明第一方面,提供了一种式I化合物2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法,所述方法包括步骤:
(1)在第一溶剂中,式III化合物与式IV化合物发生格氏-硼酸化反应,经酸化后得到式Ⅱ化合物;和
(2)式II化合物与式V化合物发生Suzuki偶联反应,得到式Ⅰ化合物;
其中,式IV化合物中的R基团为C1-6烷基;
式III化合物和式VI化合物中X各自独立的为溴、氯或碘。
在另一优选例中,R基团为C1-4烷基。
在另一优选例中,R基团选自甲基、乙基或异丙基。
在另一优选例中,式III化合物中X为溴或氯。
在另一优选例中,式VI化合物中X为溴。
在另一优选例中,所述式Ⅲ化合物由式A化合物和镁新制得到:
其中,式A化合物中的X选自溴、氯或碘。
在另一优选例中,所述制备式Ⅲ化合物的反应具有下述一个或多个特征:
所述反应的温度为-10-30℃,较佳地,-5-20℃,较佳地,0-10℃;
所述反应的时间为0.5-3h,较佳地,0.5-2h,更佳地,1-2h;
所述反应的溶剂选自下组:四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃,或其组合;
所述式A化合物与Mg的摩尔比为1:1-2,较佳地1:1.2-1.8,更佳地1:1.4-1.6。
在另一优选例中,所述制备式Ⅲ化合物的反应加入碘单质作为引发剂。
在另一优选例中,所述格氏-硼酸化反应具有以下一个或多个特征:
所述反应的温度为0-40℃,较佳地,10-30℃,更佳地,20-30℃;
所述反应的时间为8-24h,较佳地,12-22h,更佳地,15-18h;
所述第一溶剂选自下组:四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃,或其组合。
在另一优选例中,所述式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0.8-2,较佳地,1:0.9-1.5,更佳地,1:1-1.2。
在另一优选例中,步骤(1)中,所述酸化使用的酸选自:盐酸、硫酸、磷酸,或其组合,较佳地,盐酸。
在另一优选例中,步骤(1)中,所述酸化的pH为1-3,较佳地,1-2。
在另一优选例中,步骤(2)为在第二溶剂中,在碱和钯催化剂的存在下,式II化合物与式V化合物发生Suzuki偶联反应,再酸化,得到式Ⅰ化合物。
在另一优选例中,所述Suzuki偶联反应具有下述一个或多个特征:
所述第二溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、水,或其组合;
所述碱选自下组:碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其组合;
所述碱与式IV化合物的用量的摩尔比为1.2-2:1,较佳地,1.4-1.8:1,更佳地,1.4-1.6:1;
所述反应的温度为50-90℃,较佳的,60-80℃,更佳地,60-70℃;
所述反应的时间为1-6h,较佳地,2-5h,更佳地,3-4h;
所述酸化使用的酸选自:盐酸、硫酸、磷酸,或其组合,较佳地,盐酸;
所述酸化的pH为0-3,较佳地,0-2,更佳地,0-1。
在另一优选例中,式II化合物和式V化合物的用量的摩尔比为1:0.5-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5。
在另一优选例中,所述钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯,或其组合,较佳地,1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。
在另一优选例中,所述钯催化剂与式II化合物的用量的质量比为0.001-0.1:1,较佳地,0.001-0.05:1,更佳地,0.002-0.02:1,最佳地,0.003-0.01。
在另一优选例中,所述方法在氮气条件下进行。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究,通过大量筛选和测试,开发了一种使用工业化基础较好的3,5-双-三氟甲基溴苯作为起始原料,经格氏-硼酸化反应,Suzuki偶联反应,制备2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的新方法,本发明的制备方法合成路线短,原料易得成本低廉,反应条件温和,产品易纯化,且收率高(总收率可达76.5%),适宜工业化大生产。在此基础上完成本发明。
术语
如本文所述的“格氏-硼酸化反应”,是指底物先形成格氏试剂,再和硼酸酯发生反应。
如本文所述的“Suzuki偶联反应”是指在钯配合物催化下,芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。
制备方法
一种式I化合物2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法,所述方法包括步骤:
(1)在第一溶剂中,式III化合物与式IV化合物发生格氏-硼酸化反应,经酸化后得到式Ⅱ化合物;和
(2)式II化合物与式V化合物发生Suzuki偶联反应,得到式Ⅰ化合物;
其中,式IV化合物中的R基团为C1-6烷基;
式III化合物和式VI化合物中X各自独立的为溴、氯或碘。
在另一优选例中,R基团为C1-4烷基。
在另一优选例中,所述式Ⅲ化合物由式A化合物和镁新制得到:
其中,式A化合物中的X选自溴、氯或碘。
在另一优选例中,式II化合物和式V化合物的用量的摩尔比为1:0.5-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5。
在另一优选例中,所述钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯,或其组合,较佳地,1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。
在另一优选例中,所述钯催化剂与式II化合物的用量的质量比为0.001-0.1:1,较佳地,0.001-0.05:1,更佳地,0.002-0.02:1,最佳地,0.003-0.01。
附图简要说明
图1为实施例2制备的2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的1H-NMR谱图。
本发明的主要优点包括:
(1)本发明的制备方法合成路线短,原料易得成本低廉,操作简便,反应条件温和,适合工业化生产。
(2)本发明方法中Suzuki反应中使用的催化剂用量少,节约成本。
(3)本发明涉及的中间产物便于处理和纯化,存储方便。
(4)本发明方法的收率高(总收率可达76.5%)。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
试剂
1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯98%可购自萨恩化学技术(上海)有限公司;氯化钯98%可购自萨恩化学技术(上海)有限公司。
实施例1
3,5-双-三氟甲基苯硼酸(Ⅱ)的制备
向1L加入20g镁粉和400ml四氢呋喃,搅拌加入1-2粒单质碘,通入氮气保护,并滴加约5ml 3,5-双-三氟甲基溴苯,使反应引发,待反应引发完成后,缓慢滴加另外的85ml 3,5-双-三氟甲基溴苯,保持温度为0-10℃,滴加完成,搅拌约1小时,格氏试剂转移至另一1L反应瓶,以分离未反应的镁粉。氮气保护下,控制温度为0-10℃,缓慢滴加60ml硼酸三甲酯,滴毕,缓缓升温至20℃,保持16h,使反应完成,缓慢滴加4M盐酸250ml,过滤所得固体。所得固体物以水重结晶,过滤,真空干燥,得到白色固体121.2g,摩尔收率90%,MS(ESI):[M+1]+=259.06。
实施例2
2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸(I)的制备
向1L反应瓶加入100g(0.38mol)式II化合物3,5-双-三氟甲基苯硼酸,80g(0.48mol)式V化合物2-溴代异丁酸,400ml 1,4-二氧六环,100ml水,63g(0.59mol)碳酸钠,1g 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯,搅拌使之溶解,氮气保护下升温到60℃反应3h,反应完成,滴加浓盐酸调节pH值至1,过滤除去不溶物,减压浓缩除去1,4-二氧六环,过滤,水洗,烘干,正己烷重结晶,得到类白色晶体99.2g,摩尔收率85%。产品1H-NMR谱图如图1所示,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.81(1H,s),8.02(1H,s),7.96(2H,s),1.25(6H,s)。
实施例3
向1L反应瓶加入100g(0.38mol)式II化合物3,5-双-三氟甲基苯硼酸,80g(0.48mol)式V化合物2-溴代异丁酸,400ml 1,4-二氧六环,100ml水,63g(0.59mol)碳酸钠,1g氯化钯(PdCl2),搅拌使之溶解,氮气保护下升温到60℃反应3h,反应完成,滴加浓盐酸调节pH值至1,过滤除去不溶物,回收氯化钯,减压浓缩除去1,4-二氧六环,过滤,水洗,烘干,正己烷重结晶,得到类白色晶体80.6g,摩尔收率69.1%。
综上,本发明的2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸制备方法,合成路线短,反应条件温和,操作简便,产品易纯化,收率高(总收率可达76.5%),其中所使用的钯催化剂用量少,成本低。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤:
(1)在第一溶剂中,式III化合物与式IV化合物发生格氏-硼酸化反应,经酸化后得到式Ⅱ化合物;和
(2)式II化合物与式V化合物发生Suzuki偶联反应,得到式Ⅰ化合物;
其中,式IV化合物中的R基团为C1-6烷基;
式III化合物和式VI化合物中X各自独立的为溴、氯或碘。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,R基团选自甲基、乙基或异丙基。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述格氏-硼酸化反应具有以下一个或多个特征:
所述反应的温度为0-40℃,较佳地,10-30℃,更佳地,20-30℃;
所述反应的时间为8-24h,较佳地,12-22h,更佳地,15-18h;
所述第一溶剂选自下组:四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃,或其组合。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0.8-2,较佳地,1:0.9-1.5,更佳地,1:1-1.2。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述酸化使用的酸选自:盐酸、硫酸、磷酸,或其组合,较佳地,盐酸。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)为在第二溶剂中,在碱和钯催化剂的存在下,式II化合物与式V化合物发生Suzuki偶联反应,再酸化,得到式Ⅰ化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述Suzuki偶联反应具有下述一个或多个特征:
所述第二溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、水,或其组合;
所述碱选自下组:碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其组合;
所述碱与式IV化合物的用量的摩尔比为1.2-2:1,较佳地,1.4-1.8:1,更佳地,1.4-1.6:1;
所述反应的温度为50-90℃,较佳的,60-80℃,更佳地,60-70℃;
所述反应的时间为1-6h,较佳地,2-5h,更佳地,3-4h;
所述酸化使用的酸选自:盐酸、硫酸、磷酸,或其组合,较佳地,盐酸;
所述酸化的pH为0-3,较佳地,0-2,更佳地,0-1。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,式II化合物和式V化合物的用量的摩尔比为1:0.5-3,较佳地,1:1-2;更佳地,1:1.2-1.5。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯,或其组合,较佳地,1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。
10.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述钯催化剂与式II化合物的用量的质量比为0.001-0.1:1,较佳地,0.001-0.05:1,更佳地,0.002-0.02:1,最佳地,0.003-0.01。
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CN (1) | CN109942406B (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010116363A (ja) * | 2008-11-14 | 2010-05-27 | Sagami Chem Res Center | 2−アリール−2,2−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法 |
KR20150112649A (ko) * | 2014-03-28 | 2015-10-07 | 에스케이씨코오롱피아이 주식회사 | 불소화된 피로멜리트산 이무수물의 신규한 제조방법 |
CN105601495A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-05-25 | 合肥利夫生物科技有限公司 | 一种奈妥吡坦中间体的合成方法 |
CN106146459A (zh) * | 2016-07-18 | 2016-11-23 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
CN106946924A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-07-14 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种3‑羧基苯硼酸的制备方法 |
CN106986887A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-07-28 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种制备4‑环丙亚甲基苯硼酸的方法 |
CN107721815A (zh) * | 2017-09-21 | 2018-02-23 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 一种合成2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸的制备方法 |
-
2019
- 2019-04-30 CN CN201910364770.7A patent/CN109942406B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010116363A (ja) * | 2008-11-14 | 2010-05-27 | Sagami Chem Res Center | 2−アリール−2,2−ジフルオロ酢酸エステルの製造方法 |
KR20150112649A (ko) * | 2014-03-28 | 2015-10-07 | 에스케이씨코오롱피아이 주식회사 | 불소화된 피로멜리트산 이무수물의 신규한 제조방법 |
CN105601495A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-05-25 | 合肥利夫生物科技有限公司 | 一种奈妥吡坦中间体的合成方法 |
CN106146459A (zh) * | 2016-07-18 | 2016-11-23 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
CN106946924A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-07-14 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种3‑羧基苯硼酸的制备方法 |
CN106986887A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-07-28 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种制备4‑环丙亚甲基苯硼酸的方法 |
CN107721815A (zh) * | 2017-09-21 | 2018-02-23 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 一种合成2‑(3,5‑二(三氟甲基)苯基)‑2‑甲基丙酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
B. Y. MYUNG等: "《Synthesis and characterization of novel 3,6-Di[3",5"-bis (trifluoromethyl) phenyl] pyromellitic dianhydride for polyimide synthesis》", 《JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, PART A: POLYMER CHEMISTRY》 * |
CHEN GUO等: "《Palladium-catalyzed cross-coupling of ethyl α-bromo-α-fluoroacetate with arylboronic acids: facile synthesis of α-aryl-α-fluoroacetates》", 《SYNTHESIS》 * |
FLORIAN BERTHIOL等: "《Synthesis of polysubstituted alkenes by Heck vinylation or Suzuki cross-coupling reactions in the presence of a tetraphosphane-palladium catalyst》", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
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Publication number | Publication date |
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CN109942406B (zh) | 2022-11-01 |
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