CN110372493B - 一种一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，该方法为在铁盐、配体及钛酸酯共同催化下，2,4‑二氟苯基卤化镁与5‑卤代水杨酸或5‑卤代水杨酸衍生物在溶剂中混合加热偶联而获得二氟尼柳及其衍生物。本发明的优点在于：(1)无需采用价格高的钯或毒性大的镍做催化金属，仅需使用低毒、富产且价廉的铁盐和钛酸酯，成本低且环境友好；(2)无需使用锌盐或分步制备硼试剂，直接使用格氏试剂，制备步骤少，原料和能源消耗低；(3)操作简便，条件温和，易于放大，适合工业化生产。

Description

一种一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及药物及衍生物的制备以及催化合成领域，具体涉及一种一步法合成二氟尼柳及其衍生物的铁催化合成方法。
背景技术
二氟尼柳(diflunisal)，又称氟苯水杨酸，化学名为5-(2,4-二氟苯基)水杨酸(见下列结构式所示结构)，是一种重要非甾体消炎镇痛临床药，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及镇痛等[孙德本，中国新药杂志，2000，9：494]。该药品由美国Merck公司于开发上市，已在全球70多个国家上市，并已被多个国家及我国药典等所收载。值得注意的是，随着人们对二氟尼柳的不断深入研究，不少二氟尼柳衍生物也表现出很好的生物活性和开发前景。例如下列结构式所示的二氟尼柳与苯胺类化合物衍生的化合物有望成为一种破骨细胞抑制剂[Lee,C.C.；Liu,F.L.；Chen,C.L.；Chen,T.C.；Chang,D.M.；Huang,H.S.Eur.J.Med.Chem.2015,98,115]；而碘代二氟尼柳在治疗与Transthyretjn(TTR)有关的淀粉样变性病方面表现出很好的潜力[Cotrina,E.Y.；Pinto,M.；Bosch,L.；Vilà,M.；Blasi,D.；Quintana,J.；Centeno,N.B.；Arsequell,G.；Planas,A.；Valencia,G.J.Med.Chem.2013,56,9110]。
Figure BDA0001626423370000011
基于上述二氟尼柳及衍生物的重要性，方便、快捷、廉价且绿色环保地高效制备二氟尼柳及衍生物一直是一个重要的课题。目前，已知的合成路线可分为两大类：(1)2,4-二氟苯胺的Gomberg-Baehmann偶联法；(2)2,4-二氟苯基金属试剂的过渡金属催化偶联法。1980年的美国专利[Jones,H.；Houser,R.W.US Patent 4,225,730,1980]报道的工艺就是采用第一类路线的典型示例(如下列反应式所示)。在该合成中，2,4-二氟苯胺与苯偶联制备出二氟联苯，随后通过四步反应，合成出二氟尼柳。不难看出，这一合成路线是一典型的线性路线，不符合有机合成的收敛性要求；而且步骤长达五步。此外，付氏酰基化反应会产生大量的含铝废酸，在排放方面有很大环保压力。此外，碱性水解，强碱条件下的羧基化反应，均会带来大量的酸碱中和操作，同样也会产生大量废水。另外，最后一步的羧基化反应在搅拌和加压等方面均有不同程度的操作不便，由此可见，第一类路线从几个方面来看都不是一个理想的合成方法。
第一类路线：
Figure BDA0001626423370000021
采用过渡金属催化的第二类路线目前主要有两种方法(见下列反应式所示)，一是钯催化的2,4-二氟苯基格氏试剂与对溴苯甲醚偶联，之后进行脱甲基和羧基化[Giordano,C.；Coppi,L.；Minisci,F.US Patent 5,312,975,1994]。二是采用2,4-二氟苯硼酸与5-溴水杨酸进行Suzuki偶联获得产物[
Figure BDA0001626423370000023
T.；Tois,J.；Xu,Y.；Franzén,R.Cent.Eur.J.Chem.2009,7,818；Guo,M.；Liu,S.CN 104072364(2014)；Wu,Z.；Qu,Y.；Shen,Y.；Liu,Y.；Pan,L.；Li,Y.CN 105254485(2016)]。不难看出，这两种方法都采用了贵金属钯催化，一方面由于钯的高昂价格使成本显著增加，另一方面，由于钯催化剂都为均相催化剂，使得Pd很难回收并可能造成Pd残留而给药品使用带来安全隐患。
第二类路线：
Figure BDA0001626423370000022
此外，在第一种方法中，使用贵金属催化的反应放在第一步，后续仍需要两步反应，显然很难降低成本。这一方法虽然直接采用了格氏试剂，但由于格氏试剂较活泼，无法耐受羧基等官能团，所以将羧基化反应放在最后一步，使制备仍然为线性路线。第二种方法从步骤上来看，具有明显的优势，为一步反应。但除了无法避免的钯催化剂的高昂费用，硼酸的使用也给成本和环境带来了不小的压力。因为硼酸的制备一般通过格氏试剂与硼酸酯在低温下作用，随后进行酸水解和纯化，不但产生大量的酸性废水，而且耗能较大。
综上所述，已有的二氟尼柳的制备方法均存在明显的不足。
发明内容
本发明采用毒性小、价格低的铁元素和钛元素协同催化，建立了一种成本低，原料易得且环境友好型的一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法。
为达到上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，所述方法为：
在铁盐、配体及钛酸酯共同催化下，2,4-二氟苯基卤化镁与5-卤代水杨酸或5-卤代水杨酸衍生物在溶剂中混合加热偶联而获得二氟尼柳及其衍生物。
本发明所述的方法的反应机理如下式所示：
Figure BDA0001626423370000031
优选的，所述的铁盐包括溴化铁、氯化铁、氟化铁、溴化亚铁、氯化亚铁、氟化亚铁、醋酸亚铁、乙酰丙酮铁或乙酰丙酮亚铁中的任一种或多种。
优选的，所述的配体包括四甲基乙二胺、1,2-四甲基环己二胺、三烃基膦或氮杂卡宾(NHC)，三烃基膦包括三甲膦、三丁基膦、三环己膦、三叔丁基膦、1,3二(二乙基膦)丙烷、1,3二(二环己基膦)丙烷、三苯基膦、1,3二(二苯基膦)丙烷中的任一种或多种；氮杂卡宾(NHC)包括N,N′-二烃基咪唑
Figure BDA0001626423370000032
盐或二氢咪唑
Figure BDA0001626423370000033
盐，其中烃基包括异丙基、环己基、叔丁基、2,4,6-三甲苯基、2,6-二异丙基苯基的一种或两种。
优选的，所述的钛酸酯具有Ti(OR)4或Ti(OR)2(OR′)2的通式，其中-OR的来源醇ROH包括C1至C6各种饱和醇；-OR′的来源醇R′OH为二醇，包括乙二醇、1,3-丙二醇、频哪醇、二缩乙二醇、二乙醇胺，N-甲基二乙醇胺。
优选的，2,4-二氟苯基卤化镁包括2,4-二氟苯基溴化镁、2,4-二氟苯基碘化镁中的任一种；
或包括在2,4-二氟苯基溴化镁、2,4-二氟苯基碘化镁中的任一种中添加无水氯化锂所形成的衍生型格氏试剂，添加无水氯化锂的衍生型格氏试剂【示性式为：RMgX·LiCl】具体操作中，可在制备时添加，如Mg+LiCl+RX→RMgX·LiCl，也可在制备后添加，如RMgX+LiCl→RMgX·LiCl。
优选的，5-卤代水杨酸或5-卤代水杨酸衍生物中的卤代元素为氯、溴或碘；
5-卤代水杨酸衍生物为5-卤代水杨酸的酚羟基和羧基均成盐或成酯，或为5-卤代水杨酸的酚羟基和羧基中任选一个成盐或成酯；或为5-卤代水杨酸的酚羟基和羧基中一个成盐，另一个成酯；
当5-卤代水杨酸衍生物为盐类衍生物时，具体盐为锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、镁盐或钙盐。
优选的，所述溶剂为溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯、二甲苯、氯苯中一种或几种的混合溶剂。
优选的，加热温度为35～110℃。所述铁盐及配体的使用量为：5mol％～30mol％。所述钛酸酯的使用量为：20mol％～100mol％。
本发明通过对铁催化性能和反应机制的突破，建立了一种成本低且环境友好型的制备工艺路线。如在发明背景中所述，已知的制备二氟尼柳的方法在反应步骤、原料制备、废物排放、催化剂的价格、回收与残留等多方面存在明显的不足。本发明经过反复的探索，提出了新的机制和措施，即铁钛的协同催化偶联，对二氟尼柳的制备方法而言，采用铁催化及铁钛协同催化，均属首次报道。
本发明创建了一条全新的合成工艺，即在毒性小、地壳含量高、价格低的铁元素和钛元素协同作用下，2,4-二氟苯基格氏试剂与5-卤代水杨酸钠盐或5-卤代水杨酸酯进行反应，一步高效获得二氟尼柳或其衍生物。值得注意的是，在本发明的一步法制备中，通常情况下无法耐受格氏试剂的酯基或羧基在本法中也未受破坏。显然，本发明所提供的制备方法从成本、反应步骤和环境友好等都具有已有方法无法比拟的突出优势。
本发明提供的二氟尼柳及衍生物的新合成方法，是以廉价且低毒的铁盐和钛酸酯为催化金属，与适当配体构成催化体系，催化2,4-二氟苯基卤化镁直接与5-卤代水杨酸或盐以及5-卤代水杨酸酯或盐偶联，一步合成出目标产物，其具有如下的优点：
1)不需要价格高的贵金属Pd镍做催化元素。
2)催化金属铁和钛均为廉价、低毒且环境友好型过渡元素。
3)直接使用格氏试剂，不需要制备硼酸或转化为锌试剂。
4)操作简单，且条件温和，易于放大，特别适合工业化生产。
具体实施方式
本说明书中公开得任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或者类似特征中的一个例子而已。所述仅仅是为了帮助理解本发明，不应该视为对本发明的具体限制。
下面以具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1、二氟尼柳的制备
Figure BDA0001626423370000051
在氩气氛围中，在25mL的三口瓶中加入Ti(OEt)4(456mg,2mmol)和2mL THF，室温下滴加17mL 2,4-二氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液(由2,4-二氟溴苯按文献方法[Osborne,C.A.；Endean,T.B.D.；Jarvo.E.R.Org.Lett.,2015,17,5340.]；1M in THF,17mmol)，滴完后继续搅拌30min，所得混合物备用。
另取一个三口瓶，在氩气氛围下加入5-碘水杨酸(1.32g,5mmol)和5mL THF，搅拌片刻后，依次加入FeCl3(81.2mg，0.5mmol)、TMEDA(232mg，2.0mmol)和8mL甲苯(THF/甲苯3:1)，搅拌约10分钟后，缓慢滴入上述制备好的钛试剂，滴毕搅拌回流6～8小时，反应结束(TLC跟踪)，反应结束加入稀盐酸至体系清澈。二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析分离得产物，得1.1g，收率：85％。
产物为白色固体，mp：210-212℃ Rf＝0.33(petroleum ether/ethyl acetate/acetic acid＝10:1:0.01,v/v/v)；IR(cm-1,KBr)3098,1682,1600,1496,1467,1326,1162,701；1H NMR(CD3SOCD3,400MHz)δ7.92(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H)；13C{1H}NMR(CD3SOCD3,100MHz)δ(ppm)171.5,160.7,160.4(dd,J＝245.1Hz,J＝12.2Hz,1C),158.9(dd,J＝246.5Hz,J＝12.3Hz,1C),135.8(d,J＝2.2Hz,1C),131.5(dd,J＝9.5Hz,J＝4.6Hz,1C),130.2(d,J＝3.1Hz,1C),125.1,123.7(dd,J＝13.2Hz,J＝3.7Hz,1C),117.5,113.1,112.0(dd,J＝20.9Hz,J＝3.6Hz,1C),104.1(t,J＝26.4Hz,1C)。
实施例2、二氟尼柳的制备
Figure BDA0001626423370000061
用5-溴水杨酸(1.09g，5mmol)替代5-碘水杨酸，其余操作同上，得产物1.04g,收率：83％。
实施例3、二氟尼柳的制备
Figure BDA0001626423370000062
用5-氯水杨酸(863mg，5mmol)替代5-碘水杨酸，其余操作实施例1，得产物788mg,收率：63％。
实施例4、二氟尼柳的制备
Figure BDA0001626423370000063
在氩气氛围中，在25mL的三口瓶中加入Ti(OEt)4(456mg,2mmol)和2mL THF，室温下滴加7mL 2,4-二氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液(1M in THF,7mmol)，滴完后继续搅拌30min，所得混合物备用。
另取一个三口瓶，在氩气氛围下加入5-溴水杨酸(1.09g，5mmol)和5mL THF，室温下滴加10mL异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(1M in THF,10mmol)，搅拌10min后，依次加入FeCl3(81.2mg，0.5mmol)、TMEDA(232mg，2.0mmol)和8mL甲苯(THF/甲苯3:1)，搅拌约10分钟后，缓慢滴入上述制备好的钛试剂，滴毕搅拌回流6～8小时，反应结束(TLC跟踪)，反应结束加入稀盐酸至体系清澈。二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析分离得产物，得白色固体1.1g，收率：85％。
实施例5、二氟尼柳的制备
Figure BDA0001626423370000071
在氩气氛围中，在25mL的三口瓶中加入Ti(OEt)4(456mg,2mmol)和2mL THF，室温下滴加7mL 2,4-二氟溴苯格氏试剂(1M in THF,7mmol)，滴完后继续搅拌30min，所得混合物备用。
在氩气氛围中，在另外一个三口瓶中加入5-溴水杨酸(1.09g,5mmol)和10mL THF,冰水浴冷却分批加入60％氢化钠(400mg,10mmol)，回至室温，搅拌反应至没有气泡为止。室温下依次加入FeCl3(81.2mg，0.5mmol)、TMEDA(232mg，2.0mmol)，6mL甲苯(THF/甲苯3:1)，搅拌5min后，缓慢滴入已经制备好的钛试剂，滴毕回流搅拌6到8个小时，反应结束(TLC跟踪)后加入稀盐酸至体系清澈。二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析分离得产物，得白色固体1.04g，收率：83％。
实施例6、二氟尼柳乙酯的制备
Figure BDA0001626423370000072
在氩气氛围中，在25mL的三口瓶中加入Ti(OEt)4(456mg,2mmol)和2mL THF，室温下滴加12mL 2,4-二氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液(1M in THF,12mmol)，滴完后继续搅拌30min，所得混合物备用。
另取一个三口瓶，在氩气氛围下加入5-溴水杨酸乙酯(1.23g,5mmol)和5mL THF，搅拌片刻后，依次加入FeCl3(81.2mg，0.5mmol)、TMEDA(232mg，2.0mmol)和7mL甲苯(THF/甲苯3:1)，搅拌约10分钟后，缓慢滴入上述制备好的钛试剂，滴毕搅拌回流6～8小时，反应结束(TLC跟踪)，反应结束加入稀盐酸至体系清澈。二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析分离得产物，得1.14g，收率：82％。
产物为浅黄色液体，Rf＝0.55(petroleum ether/ethyl acetate＝10:1,v/v)；IR(cm-1,KBr)3137,1679,1485,1439,1210,766；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.9(s,1H),7.98-7.97(m,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)；13C{1H}NMR(CDCl3,100MHz)δ170.0,162.2(dd,J＝247.2Hz,J＝11.7Hz,1C),161.3,159.7(dd,J＝248.0Hz,J＝11.7Hz,1C),136.1(d,J＝2.9Hz,1C),131.1(dd,J＝9.4Hz,J＝4.9Hz,1C),130.1(d,J＝2.7Hz,1C),126.0,124.2(dd,J＝13.4Hz,J＝3.7Hz,1C),117.8,112.7,111.6(dd,J＝21.0Hz,J＝3.7Hz,1C),104.4(dd,J＝26.5Hz,J＝25.1Hz,1C),61.7,14.2.
实施例7、二氟尼柳乙酯的制备
Figure BDA0001626423370000081
在氩气氛围中，在25mL的三口瓶中加入Ti(OEt)4(456mg,2mmol)和2mL THF，室温下滴加7mL 2,4-二氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液(1M in THF,7mmol)，滴完后继续搅拌30min，所得混合物备用。
另取一个三口瓶，在氩气氛围下加入5-溴水杨酸乙酯(1.23g，5mmol)和5mL THF，室温下滴加5mL异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(1M in THF,10mmol)，搅拌10min后，依次加入FeCl3(81.2mg，0.5mmol)、TMEDA(232mg，2.0mmol)和8mL甲苯(THF/甲苯3:1)，搅拌约10分钟后，缓慢滴入上述制备好的钛试剂，滴毕搅拌回流6～8小时，反应结束(TLC跟踪)，反应结束加入稀盐酸至体系清澈。二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析分离得产物，得浅黄色油体1.1g，收率：81％。
实施例8、二氟尼柳乙酯的制备
Figure BDA0001626423370000091
在氩气氛围中，在25mL的三口瓶中加入Ti(OEt)4(456mg,2mmol)和2mL THF，室温下滴加7mL 2,4-二氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液(1M in THF,7mmol)，滴完后继续搅拌30min，所得混合物备用。
另取一个三口瓶，在氩气氛围下加入5-溴水杨酸乙酯(1.23g，5mmol)和10mL THF,冰水浴冷却分批加入60％氢化钠(200mg,5mmol)，回至室温，搅拌反应至没有气泡为止。室温下依次加入FeCl3(81.2mg，0.5mmol)、TMEDA(232mg，2.0mmol)，6mL甲苯(THF/甲苯3:1)，搅拌5min后，缓慢滴入已经制备好的钛试剂，滴毕回流搅拌6到8个小时，反应结束(TLC跟踪)后加入稀盐酸至体系清澈。二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析分离得产物，得浅黄色油体1.1g，收率：81％。
最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管参照实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应该理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，都不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，所述方法为：
在铁盐、配体及钛酸酯共同催化下，2,4-二氟苯基卤化镁与5-卤代水杨酸或5-卤代水杨酸衍生物在溶剂中混合加热偶联而获得二氟尼柳及其衍生物；
5-卤代水杨酸衍生物为5-卤代水杨酸的酚羟基和羧基均成盐或成酯，或为5-卤代水杨酸的酚羟基和羧基中任选一个成盐或成酯；或为5-卤代水杨酸的酚羟基和羧基中一个成盐，另一个成酯；
所述铁盐为溴化铁、氯化铁、氟化铁、溴化亚铁、氯化亚铁、氟化亚铁、醋酸亚铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁中的任一种或多种；
所述配体为四甲基乙二胺、1,2-四甲基环己二胺、三烃基膦或氮杂卡宾；
三烃基膦为三甲膦、三丁基膦、三环己膦、三叔丁基膦、1,3二(二乙基膦)丙烷、1,3二(二环己基膦)丙烷、三苯基膦、1,3二(二苯基膦)丙烷中的任一种或多种；
氮杂卡宾为N,N′-二烃基咪唑
Figure FDA0002568719890000011
盐或二氢咪唑
Figure FDA0002568719890000012
盐，其中烃基为异丙基、环己基、叔丁基、2,4,6-三甲苯基、2,6-二异丙基苯基中的一种或两种；
所述的钛酸酯具有Ti(OR)4或Ti(OR)2(OR′)2的通式，其中-OR的来源醇ROH为C1至C6的饱和醇；-OR′的来源醇R′OH为二醇，所述二醇为乙二醇、1,3-丙二醇、频哪醇、二缩乙二醇、二乙醇胺或N-甲基二乙醇胺。
2.根据权利要求1所述的一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，其特征在于，2,4-二氟苯基卤化镁为2,4-二氟苯基溴化镁、2,4-二氟苯基碘化镁中的任一种。
3.根据权利要求1所述的一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，其特征在于，5-卤代水杨酸或5-卤代水杨酸衍生物中的卤代元素为氯、溴或碘；
当5-卤代水杨酸衍生物为盐类衍生物时，具体盐为锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、镁盐或钙盐。
4.根据权利要求1所述的一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，其特征在于，溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯、二甲苯、氯苯中一种或几种的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，其特征在于，加热温度为35～110℃。
6.根据权利要求1所述的一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，其特征在于，所述铁盐及配体的使用量为：5mol％～30mol％。
7.根据权利要求1所述的一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，其特征在于，所述钛酸酯的使用量为：20mol％～100mol％。
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