CN111018765B - 一种醇的直接三氟甲硒基化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种醇的直接三氟甲硒基化方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中加入三氟甲硒基盐和醇，在0℃至100℃下搅拌反应0.1～48h，加水淬灭，经柱层析分离纯化，得到三氟甲硒基化产品。本发明以三氟甲硒基盐和价格低廉的醇作为原料，在非常温和的反应条件下，无需添加过渡金属催化剂和配体，即可实现醇的三氟甲硒基化，为合成三氟甲基硒醚提供了一种新的高效、绿色的策略。本发明操作简单、条件温和、产率较高、官能团耐受性好，原料廉价易得，便于得到更多种类的三氟甲基硒醚。

Description

一种醇的直接三氟甲硒基化方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种醇的直接三氟甲硒基化方法。
背景技术
近年来，愈来愈多含氟化合物被应用于医药、农药、材料等领域。但自然界中天然存在的含氟有机化合物很少，所以发展有效的方法向分子中引入氟原子或含氟官能团显得尤为重要。其中，三氟甲硒基(-SeCF3)作为一类特殊的含氟官能团，被引入到有机分子中后，能显著改善原来分子的脂溶性和膜通透性。同时，将-SeCF3引入目标化合物，还有望使原来化合物成为潜在的更有效的补硒产品或新型抗癌药物。
目前，向分子中直接引入三氟甲硒基的方法还比较少。福州大学翁志强课题组以联吡啶三氟甲硒基亚铜配物([(bpy)CuSeCF3]2)为三氟甲硒基化试剂，成功对一系列底物，如：芳基或杂芳基卤代物、烷基卤代物、β-溴-α,β- 不饱酮、α-溴-α,β-不饱酮、α-溴代羰基化合物、末端炔烃和酰氯等，实现了三氟甲硒基化。但是该铜配合物的合成需要使用大量的金属和配体，制备工艺复杂而且产率中等；同时，使用该试剂的反应通常需要加热到100℃以上，从而限制了它的应用。
Billard课题组使用原位生成的三氟甲硒基氯(CF3SeCl)对芳烃或杂芳烃、格氏试剂、炔烃、烯烃、硼酸等进行了直接的三氟甲硒基化反应(Chem. Eur.J.2018,24,3659.)。并且该课题组使用CF3SeCl还合成了对甲苯磺酸(三氟甲基)硒醇酯(TsSeCF3)；该试剂可与芳基硼酸、芳基重氮盐、烷基卤代物以及炔烃反应，生成相应的三氟甲硒基化产物。然而，三氟甲硒基氯是一种高毒性、有腐蚀性的气体，且易挥发，其大量使用存在很大的风险。
Yagupolskii课题组使用二(三氟甲基)连二硒醚(CF3SeSeCF3)在铜的作用下，与碘代物反应，也合成了相应的三氟甲硒基化产物。但CF3SeSeCF3制备困难、并且沸点较低，从而阻碍了其大规模应用。随后该课题组以三氟甲基三甲基硅烷、单质硒、四甲基氟化铵为原料以较高产率得到了 [Me4N][SeCF3]。该试剂由于制备简单、性质稳定、安全可靠、使用方便，近年来得到了较多的应用。Schoenebeck课题组和我们课题组以 [Me4N][SeCF3]为三氟甲硒基源，在钯和镍的催化下，分别实现了芳基卤代物的三氟甲硒基化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,10322；Org.Lett. 2017,19,5454)。Rueping课题组和Goossen课题组使用铜催化剂分别实现了[Me4N][SeCF3]对炔烃、芳基硼酸或硼酸酯、α-重氮羰基化合物以及芳基重氮盐的三氟甲硒基化(Chem.Commun.2015,51,4394；Chem.Eur.J.2016, 22,79；Chem.Eur.J.2016,22,12270.)。我们课题组利用[Me4N][SeCF3]在无过渡金属催化剂参与的条件下也实现了烷基和芳基卤代物、二芳基碘盐、炔基三价碘试剂、芳基重氮盐、α-重氮羰基化合物、富电子芳烃、脂肪酸的三氟甲硒基化反应(ACSSustainable Chem.Eng.2018,6,1327；Org.Chem. Front.2019,6,2732)。尽管如此，基于[Me4N][SeCF3]实现的三氟甲硒基化反应仍然非常有限，得到的相关三氟甲基硒醚的种类也比较单一、且数量也很有限。因此，很有必要深入挖掘[Me4N][SeCF3]的反应特性，并利用新的反应策略，实现一些新的三氟甲硒基化反应、合成更多含三氟甲硒基的功能分子，为后期生物活性筛选提供充足的物质保障。
近年来，尽管合成三氟甲基硒醚的方法得到了较为迅速的发展，但是，与三氟甲氧基化和三氟甲硫基化方法相比，当前已知的三氟甲硒基化方法仍然还有许多有待开发的空间。探索出更多新的简单、低成本、绿色的方法来合成结构多样的含三氟甲硒基的有机分子，对含三氟甲硒基化合物的后期应用和活性、性能评价具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醇的直接三氟甲硒基化方法，该方法通过采用三氟甲硒基盐和价格低廉的醇作为原料，实现醇的三氟甲硒基化，反应条件温和、操作简便、官能团耐受性好，便于得到更多种类的三氟甲基硒醚。
为达到上述技术目的，本发明提供了一种醇的直接三氟甲硒基化方法，包括以下步骤：
在溶剂中加入三氟甲硒基盐和醇，在0℃至100℃下搅拌反应0.1～48 h，加水淬灭，经柱层析分离纯化，得到三氟甲硒基化产品。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明以三氟甲硒基盐和价格低廉的醇为原料，在非常温和的反应条件下，无需添加过渡金属催化剂和配体，即可实现醇的三氟甲硒基化，为合成三氟甲基硒醚提供了一种新的高效、绿色的策略；
本发明操作简便、条件温和、产率较高、官能团耐受性好，原料廉价易得，便于得到更多种类的三氟甲基硒醚。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种醇的直接三氟甲硒基化方法，包括以下步骤：
在溶剂中加入三氟甲硒基盐和醇，在0℃至100℃下搅拌反应0.1～48h，加水淬灭，经柱层析分离纯化，得到三氟甲硒基化产品。
本体系中，仅需加入三氟甲硒基盐、醇和溶剂即可实现醇的三氟甲硒基化，原料来源简单、成本低廉、反应条件温和、操作简便、官能团耐受性好且环境友好。
本发明制备含三氟甲硒基产物的反应方程式如下：
Figure BDA0002340875800000041
其中，R为含1-29个碳原子的烷基、芳烷基、含N,O,S的杂环烷基、并环或稠环烷基中的任意一种。
按上述方案，上述三氟甲硒基盐为三氟甲硒基铵盐或三氟甲硒基金属盐中的一种或两种；具体地，上述三氟甲硒基铵盐为[Me4N][SeCF3]、 [Et4N][SeCF3]、[Pr4N][SeCF3]、[Bu4N][SeCF3]中的一种或多种，上述三氟甲硒基金属盐为AgSeCF3、CuSeCF3、Hg(SeCF3)2、NaSeCF3、KSeCF3、CsSeCF3中的一种或多种。
按上述方案，所述醇与三氟甲硒基盐的摩尔比为1：(1～5)，优选为1： (2～4)。
按上述方案，上述搅拌反应的温度为20～90℃，优选为40～80℃。
按上述方案，上述搅拌反应的时间为1～24h，优选为2～12h。
按上述方案，上述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、三氟乙醇、六氟异丙醇、乙酸、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
在本体系中，为了进一步提高反应收率，还可在体系中加入少量无机盐促进反应。具体地，无机盐可为钙盐或锂盐中的一种或两种。
进一步地，上述钙盐为氟化钙，氯化钙，溴化钙，碘化钙，硫酸钙，碳酸钙，磷酸钙，磷酸一氢钙，磷酸二氢钙，草酸钙，醋酸钙，硝酸钙，双(三氟甲磺酰)亚胺钙，三氟甲磺酸钙中的一种或多种；上述锂盐为氟化锂，氯化锂，溴化锂，碘化锂，乙酸锂，甲酸锂，碳酸锂，硝酸锂，硫酸锂，磷酸锂，磷酸二氢锂中的一种或多种。
按上述方案，上述醇与无机盐的摩尔比为1：(0.1～10)，优选为1： (0.5～8)，进一步优选为1：(1～5)。
本发明中，三氟甲硒基阴离子能分解产生硒代酰氟(中间体I)和氟负离子，硒代酰氟会进一步被未分解的三氟甲硒基阴离子进攻，生成中间体 II。该中间体再与醇反应，生成相应的脂III。随后，三氟甲硒基阴离子亲核进攻脂III，即可得到目标产物三氟甲基硒醚。在此过程中，无机盐可促进三氟甲硒基阴离子分解成硒代酰氟、以及促进三氟甲硒基阴离子与硒代酰氟反应，从而提高最终产物的收率。本体系中，无机盐(以钙盐为例) 促进三氟甲硒基盐与醇反应的具体机理如下：
Figure BDA0002340875800000051
实施例1
在氮气保护下，将[Me4N][SeCF3](133mg,0.6mmol)加入到2mL四氢呋喃中，再加入苯丙醇(27mg,0.2mmol)，并且在80℃下反应12小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——苯丙基三氟甲基硒醚(淡黄色油状液体16.6mg,产率31％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.39Hz 2H),7.25-7.19(m,3H),3.00(t,J＝7.34Hz,2H),2.76(t,J＝7.42,2H), 2.15(m,2H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-33.9(s,3F)；13C NMR(126MHz, CDCl3)δ140.5,128.6,128.5,126.3,122.6(q,J＝330.6Hz),35.5,31.8,22.1(q, J＝1.0Hz).
实施例2
在氮气保护下，将[Me4N][SeCF3](133mg,0.6mmol)与LiCl(8mg,0.2 mmol)加入到2mL四氢呋喃中，再加入苯丙醇(27mg,0.2mmol)，并且在 80℃下反应12小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——苯丙基三氟甲基硒醚(淡黄色油状液体47.2mg,产率88％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.39Hz 2H),7.25-7.19(m,3H),3.00(t,J＝7.34Hz, 2H),2.76(t,J＝7.42,2H),2.15(m,2H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-33.9 (s,3F)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ140.5,128.6,128.5,126.3,122.6(q,J＝ 330.6Hz),35.5,31.8,22.1(q,J＝1.0Hz).
实施例3
在氮气保护下，将AgSeCF3(154mg,0.6mmol)与Li2CO3(15mg,0.2 mmol)加入到2mL四氢呋喃中，再加入4-氯苄基(29mg,0.2mmol)，并且在40℃下反应12小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——4-氯苄基三氟甲基硒醚(无色油状液体45.9mg,产率84％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34–7.29(m,4H),4.22(s,2H)；19F NMR(471MHz, CDCl3)δ-34.3(s,3F)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ134.8,133.7,130.3,129.1, 122.6(q,J＝331.8Hz),28.3(s).
实施例4
在氮气保护下，将CuSeCF3(189mg,0.6mmol)与Li2SO4(22mg,0.2 mmol)加入到2mL四氢呋喃中，再加入对溴苄醇(27mg,0.2mmol)，并且在40℃下反应12小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——4-溴苄基三氟甲基硒醚(淡黄色油状液体58.2mg,产率92％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),4.19(s, 2H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-34.3(s,3F)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 135.3,132.0,130.6,126.6,122.7(q,J＝331.4Hz),28.4(q,J＝1.5Hz).
实施例5
在氮气保护下，将CsSeCF3(252mg,0.6mmol)与Li2CO3(15mg,0.2 mmol)加入到2mL甲苯中，再加入对碘苄醇(46mg,0.2mmol)，并且在 60℃下反应8小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——4- 碘苄基三氟甲基硒醚(淡黄色油状液体68.1mg,产率93％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),4.17(s,2H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-34.3(s,3F)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 138.0,136.0,130.9,122.6(q,J＝331.4Hz),93.2,28.5(q,J＝1.6Hz).
实施例6
在氮气保护下，将[Me4N][SeCF3](88mg,0.4mmol)与CaCl2(22mg, 0.2mmol)加入到2mL甲苯中，再加入对氰基苄醇(26.6mg,0.2mmol)，并且在60℃下反应8小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚/乙酸乙酯(40:1)做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——4-氰基苄基三氟甲基硒醚(淡黄色油状液体48.3mg,产率91％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝ 8.3Hz,2H),4.24(s,2H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-34.2(s,3F)；13C NMR (126MHz,CDCl3)δ142.2,132.6,129.7,122.4(q,J＝331.6Hz),118.4, 111.7,28.3(q,J＝1.5Hz).
实施例7
在氮气保护下，将[Me4N][SeCF3](133mg,0.6mmol)与CaCl2(22mg, 0.2mmol)加入到2mL甲苯中，再加入2,6-二甲基苄醇(27.2mg,0.2mmol)，并且在60℃下反应8小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——(2,6-二甲基苄基)(三氟甲基)硒醚(淡黄色油状液体43.7mg,产率 82％),H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.4 Hz,2H),4.37(s,2H),2.44(s,6H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-34.7(s,3F)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ137.4,131.0 128.6,127.9,123.0(q,J＝331.5 Hz),23.4(q,J＝1.7Hz),19.5.
实施例8
在氮气保护下，将CsSeCF3(252mg,0.6mmol)与CaCl2(22mg,0.2 mmol)加入到2mL苯中，在加入对甲氧基苄醇(27mg,0.2mmol)，并且在80℃下反应2小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚/乙酸乙酯(40:1)做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——(4-甲氧基苄基)(三氟甲基)硒醚(淡黄色油状液体38.4 mg,产率71％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d, J＝8.6Hz,2H),4.23(s,2H),3.81(s,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-34.4 (s,3F)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.2,130.2,127.8,122.9(q,J＝331.8 Hz),114.3,55.3,29.7,28.8(q,J＝1.6Hz).
实施例9
在氮气保护下，将[Me4N][SeCF3](133mg,0.6mmol)与CaCl2(22mg, 0.2mmol)加入到2mL苯中，在加入苯乙醇(24mg,0.2mmol)，并且在 80℃下反应2小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——苯乙基三氟甲基硒醚(淡黄色油状液体31.2mg,产率62％),1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.24(d,J＝7.3 Hz,2H),3.26(t,J＝7,2Hz,2H),2.14(t,J＝8.1Hz,2H)；19F NMR(471MHz, CDCl3)δ-34.0(s,3F)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.8,128.7,128.4,126.9, 122.7(q,J＝330.8Hz),36.7,26.7(q,J＝1.1Hz).
实施例10
在氮气保护下，将[Me4N][SeCF3](133mg,0.6mmol)与CaCl2(22mg, 0.2mmol)加入到2mL苯中，在加入十二烷醇(37mg,0.2mmol)，并且在 80℃下反应2小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——十二烷基三氟甲基硒醚(淡黄色油状液体55.0mg,产率87％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.98(t,J＝7.5Hz,2H),1.82-1.76(m,2H),1.41-1.37(m,2H), 1.32-1.27(m,6H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-34.2 (s,3F)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ122.7(q,J＝330.3Hz),31.9,30.2,29.6, 29.6,29.6,29.4,28.9,25.9(q,J＝1.2Hz),22.7,14.1.
实施例11
在氮气保护下，将[Me4N][SeCF3](133mg,0.6mmol)与CaCl2(22mg, 0.2mmol)加入到2mL乙腈中，在加入对氟苄醇(25mg,0.2mmol)，并且在80℃下反应2小时。反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到三氟甲硒基化产物——4- 氟苄基三氟甲基硒醚(淡黄色油状液体46.0mg,产率89％),1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.30(m,2H),7.02(t,J＝8.63,2H),3.23(s,2H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-34.4(s,3F),-114.1(m,1H)；13C NMR(126MHz, CDCl3)δ162.2(d,J＝246.9Hz),131.9(d,J＝3.1Hz),130.7(d,J＝8.3Hz), 122.7(q,J＝331.1Hz),115.8(d,J＝21.7Hz),31.8,28.3(q,J＝1.3Hz).
在本发明的其他实施例中，还可得到以下典型反应产物，其制备过程不再一一例举：
Figure BDA0002340875800000111
综上，由实施例1～11可以看出，采用本发明提供的方法均能实现醇的三氟甲硒基化；同时，加入无机盐后，对反应体系有促进作用，可明显提高目标产物的收率。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明以三氟甲硒基盐和价格低廉的醇作为原料，在非常温和的反应条件下，无需添加过渡金属催化剂和配体，即可实现醇的三氟甲硒基化，为合成三氟甲基硒醚提供了一种新的高效、绿色的策略。

Claims (8)

1.一种醇的直接三氟甲硒基化方法，其特征在于，包括以下步骤：
在溶剂中加入三氟甲硒基盐和醇，在0℃至100℃下搅拌反应0.1～48h，加水淬灭，经柱层析分离纯化，得到三氟甲硒基化产品；
所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、三氟乙醇、六氟异丙醇、乙酸、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；
所述三氟甲硒基盐为三氟甲硒基铵盐或三氟甲硒基金属盐中的一种或两种；
所述反应过程中加入无机盐促进反应，所述无机盐为钙盐或锂盐中的一种或两种；
所述得到三氟甲硒基产物的反应方程式如下：
ROH→RSeCF3；
其中，R为含1-29个碳原子的烷基、芳烷基、含N,O,S的杂环烷基、并环或稠环烷基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述醇的直接三氟甲硒基化方法，其特征在于，所述三氟甲硒基铵盐为[Me4N][SeCF3]、[Et4N][SeCF3]、[Pr4N][SeCF3]、[Bu4N][SeCF3]中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述醇的直接三氟甲硒基化方法，其特征在于，所述三氟甲硒基金属盐为AgSeCF3、CuSeCF3、Hg(SeCF3)2、NaSeCF3、KSeCF3、CsSeCF3中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述醇的直接三氟甲硒基化方法，其特征在于，所述醇与三氟甲硒基盐的摩尔比为1：(1～5)。
5.根据权利要求1所述醇的直接三氟甲硒基化方法，其特征在于，所述醇与无机盐的摩尔比为1：(0.1～10)。
6.根据权利要求1所述醇的直接三氟甲硒基化方法，其特征在于，所述钙盐为氟化钙，氯化钙，溴化钙，碘化钙，硫酸钙，碳酸钙，磷酸钙，磷酸一氢钙，磷酸二氢钙，草酸钙，醋酸钙，硝酸钙，双(三氟甲磺酰)亚胺钙，三氟甲磺酸钙中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述醇的直接三氟甲硒基化方法，其特征在于，所述锂盐为氟化锂，氯化锂，溴化锂，碘化锂，乙酸锂，甲酸锂，碳酸锂，硝酸锂，硫酸锂，磷酸锂，磷酸二氢锂中的一种或多种。
8.一种醇的直接三氟甲硒基化方法，其特征在于，在氮气保护下，将0.6mmol[Me4N][SeCF3]加入到2mL四氢呋喃中，再加入0.2mmol苯丙醇，并且在80℃下反应12小时；反应结束后滴入两滴水淬灭，然后旋蒸除去溶剂，残留物用石油醚做为洗脱剂、经柱层析分离，得到苯丙基三氟甲基硒醚。
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