CN101646643A - 交叉偶联化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供简便且高收率、高效地进行格利雅化合物和烷基卤化物的交叉偶联反应的方法；采用容易得到的原料，简便且高效地得到ω－溴代长链羧酸的方法；简便且高效地制造有用的支链脂肪酸的方法。反应A：如上式〔R1：碳原子数为1～15的烷基，R2：具有羧基的碳原子数为1～30的烷基，X、X′：卤原子〕；反应B：如上式〔n：表示9～17的整数〕；反应C：如上式〔n：9～17的整数，R1a：碳原子数为3～8的支链烷基，X：卤原子〕。
Description
技术领域
本发明涉及交叉偶联化合物的制造方法及利用该化合物的支链脂肪酸的制造方法。
背景技术
大多数碳-碳键生成反应中利用了格利雅化合物(GrignardCompound)和烷基卤化物的交叉偶联反应。
该碳-碳键生成反应中，一般将钯、镍、铜等过渡金属化合物作为催化剂使用。并且，通过组合使用这些过渡金属化合物和各种添加剂来提高交叉偶联反应收率的方法已有大量报道。到目前为止，已知使用镍催化剂或钯催化剂以及膦来提高收率(非专利文献1)，使用铜催化剂和1，3-丁二烯等烯类来提高收率(非专利文献2)等。
除此之外，添加极性物质来改善反应收率的方法也有报道。例如，己报道：在使用四氯合铜酸二锂(Dilithium tetrachloro cuprate)催化剂的交叉偶联中，如果相对于格利雅化合物添加过量(4-6当量)的N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)等极性溶剂，则收率提高(非专利文献3)；在从正丙基乙炔基铜试剂调制有机锂试剂的时候，如果添加2当量的六甲基磷酰三胺(HMPT)，则正丙基乙炔基铜试剂在醚(溶剂)中的溶解性得到改善，收率也得到改善(非专利文献4)。
支链脂肪酸作为工业产品的添加剂、中间原料、化妆品、香料原料而被广泛利用。例如，异硬脂酸具有乳化性能等出色的功能，可以配合在各种化妆品、香料中。而且，长链反异脂肪酸是存在于人的毛发表面的支链脂肪酸，是保护毛发、赋予光滑感的有用脂肪酸。
但是，具有该重要功能的长链反异脂肪酸主要从羊毛中提取出来使用，离析特定的长链反异脂肪酸极为困难，因此限制了其在混合物中的利用。
作为选择性的支链脂肪酸的制造方法，已报道使用以上述的交叉偶联反应为首的碳-碳键生成反应的方法，例如以下方法。然而，这些方法都不是在工业上可以简便、价廉地制造的方法。
(I)在四氯合铜酸二锂等铜催化剂的存在下，使二卤代烷和烷基卤化镁反应，然后羧化末端的方法(专利文献1)，使二羧酸的单酯和有机镉化合物反应，还原得到的酮酸的方法(非专利文献5)。
这些方法，由于包含只选择性地转换两个相同官能团中的一个的工序，存在收率低的问题，而且，虽然报道了用保护基保护两个相同官能团中的一个来进行反应的方法(非专利文献6)，但是，存在反应工序多、操作迂回的问题。
(II)两种格利雅化合物和卤代羧酸的碳-碳键生成反应(非专利文献7)。
该方法由于使用两种格利雅化合物，存在基质通用性低、制造成本方面不好的问题。另外，虽然认为使用的卤代羧酸的11-溴代十一酸是由10-十一烯酸制造，但是关于碳原子数为11以上的卤代羧酸的报道和以及得到的方法都没有记载，长链支链脂肪酸的制造也没有确立。
(III)利用Wittig反应的方法
i)使从二醇得到的鏻盐和醛发生Wittig反应，然后还原，进一步羧化末端的方法(非专利文献8)。
ii)使下式(Y)所示的支链烷基鏻盐和醛发生Wittig反应，然后还原，水解的方法(专利文献2)。
(式中，R′1表示甲基或乙基，R′2表示饱和或不饱和的烃基，R′3表示碳原子数为1～6的烷基或链烯基，m表示4～16的整数。)
iii)使下式(Z)所示的ω-鏻脂肪酸酯在甲醇钠等碱的存在下和支链醛发生Wittig反应后，还原处理，在碱性催化剂下水解的方法(专利文献3)。
(式中，R″1表示碳原子数为1～6的烷基或链烯基，R″2表示饱和或不饱和的烃基，R″3及R″4分别表示甲基或乙基，X″表示卤原子，k表示5～16的数，j表示0或1的数。)
但是，反应工序中包含这些Wittig反应的方法存在着反应工序多，副产生大量氧化膦的问题。
(IV)在铜化合物存在下，从格利雅化合物和卤代羧酸酯生成羧酸酯，通过水解得到支链脂肪酸的方法(专利文献4)。
该方法除了作为目标的交叉偶联反应以外，还产生酯和格利雅化合物的副反应，存在不仅收率降低，而且和副产物的分离的问题。
另一方面，作为支链脂肪酸等的制造原料有用的ω-卤代长链羧酸，现在报告有例如由壬二酸经Kolbe电解、半银氯化、溴化来制造15-溴代十五酸的方法(非专利文献9)，使三溴化硼作用于15-甲氧基十五酸制造15-溴代十五酸的方法(非专利文献10)等。然而，这些方法均存在制造时需要多个阶段等问题，不是可以简便地制造的制法。
而且，近几年，还报道了使用浓硫酸-氢溴酸，从15-十五内酯(商品名Pentalide)高收率地得到15-溴代十五酸的方法(非专利文献11)。但是，该方法存在产生反应体系的黑化、不溶性物等而难以同水层分离，需要如3.5天那样长时间回流等问题，难以实际制造。
非专利文献1：Bull.Chem.Soc.Jpn.，1976，49，1958-1969
非专利文献2：J.Am.Chem.Soc.，2003，125，5646-5647
非专利文献3：Tetrahedron，2000，56，2733-2737
非专利文献4：J.Am.Chem.Soc.，1972，94，7210-7211
非专利文献5：Biochemistry，1987，26，4636-4044
非专利文献6：Eur.J.Lipid Sci.Technol.2003，105，627-632、Biosci.Biotechnol.Biochem.2001，65(2)，463-465
非专利文献7：Tetrahedron Lett.，1976，51，4697-4700
非专利文献8：J.Org.Chem.，1986，51，2751-2756
非专利文献9：合成香料，化学工业日报社
非专利文献10：Bull.Chem.Soc.Jap.，54(3)，945，1981
非专利文献11：Aust.J.Chem.51.，581-586，1998
专利文献1：特开昭60-161946号公报
专利文献2：特开平5-25108号
专利文献3：特开平6-128193号
专利文献4：国际公开第2006/083030号小册子
发明内容
本发明，涉及下述1)～3)的发明。
1)一种下式(7)所示的交叉偶联化合物的制造方法，其特征在于，下式(3)所示的格利雅化合物和下式(6)所示的烷基卤化物的交叉偶联反应，是在铜化合物、三价的磷酸化合物和/或冠醚化合物的存在下进行的，
R1MgX(3)
〔式中，R1表示碳原子数为1～15的烷基，〕
R2-X′(6)
〔式中，R2表示具有羧基的碳原子数为1～30的烷基，〕
R1-R2(7)
〔式中，R1及R2表示与上述相同的基团。〕
2)一种下式(2)所示的ω-溴代长链羧酸的制造方法，其特征在于，在醋酸溶剂中，使下式(1)所示的环状酯类和溴化氢反应，
〔式中，n表示9～17的整数，〕
Br-(CH2)n-CO2H(2)
〔式中，n与上述相同。〕
3)一种下式(4′)所示的碳原子数为13～26的支链脂肪酸的制造方法，其特征在于，所述制造方法包括如下步骤：
(a)使下式(1)所示的环状酯类在醋酸溶剂中与溴化氢反应，得到下式(2)所示的溴代羧酸，然后，
(b)使所述溴代羧酸与下式(3′)所示的格利雅化合物反应，
〔式中，n表示9～17的整数，〕
Br-(CH2)n-CO2H (2)
〔式中，n与上述相同，〕
R1aMgX (3′)
〔式中，R1a表示碳原子数为3～8的支链烷基，X表示卤原子，〕
R1a-(CH2)n-CO2H (4′)
〔式中，R1a与上述相同，n与上述相同。〕
具体实施方式
本发明涉及1)提供简便且高收率、高效地进行格利雅化合物和烷基卤化物的交叉偶联反应的方法；2)提供采用容易得到的原料，简便且高效地得到ω-溴代长链羧酸的方法；3)提供简便且高效地制造有用的支链脂肪酸的方法。
本发明人等基于工厂生产，对最有效的方法进行专心致力地研究，结果发现，在铜化合物、以及非极性物质的三价的磷化合物和/或作为相转移催化剂而被广泛使用的冠醚化合物的存在下，通过使格利雅化合物和烷基卤化物进行交叉偶联反应，能够用简便的操作且高效地制造交叉偶联化合物。
此外，本发明人等对于使用环状酯类的ω-卤代长链羧酸的制造方法进行了研究，结果发现，通过在醋酸溶剂中，使溴化氢起作用，能够不产生副产物等而定量地得到ω-溴代长链羧酸。
并且，本发明人等发现：采用工业上能得到的环状酯，可以通过两个步骤来制造支链脂肪酸。
根据本发明，能够用简便的操作且高效地制造格利雅化合物和烷基卤化物的交叉偶联化合物，特别是，能够用简便的操作且高效地从格利雅化合物和卤代羧酸来制造作为护发素材有用的18-甲基花生酸等支链脂肪酸。
而且，根据本发明，能够使用作为支链脂肪酸的合成中间体有用的容易得到的环状酯类来定量地制造ω-溴代长链羧酸。并且，该方法能够在短时间内进行，既没有反应体系黑化，也不产生不溶物和副产物，后处理也容易进行。因此，该方法可以用作作为表面活性剂等的制造原料的ω-溴代长链羧酸的工业制造法。
并且，根据本发明，可以从工业上能得到的原料来简便且高效地制造支链脂肪酸。特别是，该方法作为用作毛发的触感改善剂的反异脂肪酸、异脂肪酸等支链脂肪酸的工业制法有用。
A)交叉偶联化合物的制造
本发明的交叉偶联化合物的制造方法用下列反应式(反应(A))来表示。
〔式中，R1表示碳原子数为1～15的烷基，R2表示具有羧基的碳原子数为1～30的烷基，X和X′表示卤原子。〕
作为本反应中所使用的铜化合物，没有特别的限制，可以使用碳-碳键生成反应中通常使用的铜化合物，例如，可以举出卤化铜、锂铜化合物，可以举出溴化铜(I)、溴化铜(II)、氯化铜(I)、氯化铜(II)、碘化铜(I)、碘化铜(II)、四氯合铜酸二锂等，其中，优选卤化铜、四氯合铜酸二锂，更优选卤化铜。而且，作为卤化铜，优选溴化铜(I)和氯化铜(I)，更优选溴化铜(I)。
作为三价的磷化合物，优选作为通常磷(III)催化剂使用的三价的磷化合物，例如，可以举出膦类、亚磷酸盐(phosphite)类、亚膦酸盐(Phosphonite)类、次亚膦酸盐(Phosphinite)类等，优选膦类、亚磷酸盐类。
作为膦类，优选下式(8)：R3 3P〔式中，R3表示碳原子数为1～6的烷基；环己基；可以具有甲基或甲氧基的苯基。〕所示的膦，更优选三甲基膦、三苯基膦、三甲苯基膦、三甲氧基苯基膦。
R3所示的碳原子数为1～6的烷基可以是直链或支链中的任意一种，但是优选碳原子数为1～4的直链烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、正丁基，进一步优选甲基。
作为R3所示的可以具有甲基或甲氧基的苯基，优选苯基、对甲基苯基，对甲氧苯基。
作为亚磷酸盐类，优选下式(9)：(R4O)3P〔式中，R4表示碳原子数为1～4的烷基。〕所示的亚磷酸盐，更优选三乙氧基亚磷酸盐。
R4所示的碳原子数为1～4的烷基可以是直链或支链中的任意一种，但是优选直链烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、正丁基，进一步优选乙基。
作为本发明的冠醚化合物，除了18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、30-冠-10等以外，可以举出苯并-18-冠-6、二苯并-18-冠-6、三苯并-18-冠-6、苯并-15-冠-5、二苯并-15-冠-5、三苯并-15-冠-5、苯并-12-冠-4、二苯并-12-冠-4、三苯并-12-冠-4、苯并-30-冠-10、二苯并-30-冠-10、三苯并-30-冠-10等苯并冠系；二环己烷并-18-冠-6、二环己烷并-15-冠-5、二环己烷并-12-冠-4、二环己烷并-30-冠-10等环己烷并冠系，从碳-碳键生成反应效率的观点出发，优选18-冠-6、15-冠-5、二苯并-18-冠-6。
而且，这些冠醚可以混合2种以上使用。
另外，这些冠醚可以采用使卤化烷基和醇钠反应等的公知的醚合成法而得到，也可以采用市售品。
在式(3)所示的格利雅化合物中，作为R1所示的碳原子数为1～15的烷基，可以是直链或支链中的任意一种，例如，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、戊基、异丙基、2-甲基丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基己基、5-甲基己基、5-甲基庚基、6-甲基庚基等。其中，优选碳原子数为3～6的支链烷基，更优选2-甲基丙基、异丙基、仲丁基，进一步优选仲丁基。
作为X所示的卤原子，可以举出氯原子、溴原子、碘原子，优选氯原子、溴原子，更优选溴原子。
即，作为式(3)所示的格利雅化合物，可以举出仲丁基溴化镁、异丙基溴化镁、2-甲基丙基溴化镁、2-甲基丁基溴化镁、3-甲基戊基溴化镁、3-甲基丁基溴化镁、4-甲基戊基溴化镁、叔丁基溴化镁、2-甲基戊基溴化镁、4-甲基己基溴化镁、5-甲基己基溴化镁、5-甲基庚基溴化镁、6-甲基庚基溴化镁、仲丁基氯化镁、异丙基氯化镁、2-甲基丙基氯化镁、2-甲基丁基氯化镁、3-甲基戊基氯化镁、3-甲基丁基氯化镁、4-甲基戊基氯化镁、叔丁基氯化镁、2-甲基戊基氯化镁、4-甲基己基氯化镁、5-甲基己基氯化镁、5-甲基庚基氯化镁、6-甲基庚基氯化镁等，优选仲丁基溴化镁、异丙基溴化镁、2-甲基丙基溴化镁、2-甲基丁基溴化镁、3-甲基戊基溴化镁、3-甲基丁基溴化镁、4-甲基戊基溴化镁，更优选仲丁基溴化镁、异丙基溴化镁、2-甲基丙基溴化镁，进一步优选仲丁基溴化镁。该格利雅化合物能用公知的方法从对应的卤化烷基来合成。
在式(6)所示的烷基卤化物中，作为R2所示的具有羧基的碳原子数为1～30的烷基，可以是直链或支链中的任意一种，例如，可以举出羧甲基、羧丁基、羧己基、羧辛基、羧癸基、羧基十一烷基、羧基十二烷基、羧基十三烷基、羧基十四烷基、羧基十五烷基、羧基十六烷基、羧基十七烷基等。其中，优选碳原子数为5～20的直链烷基，更优选羧基十一烷基、羧基十二烷基、羧基十三烷基、羧基十四烷基、羧基十五烷基、羧基十六烷基、羧基十七烷基，进一步优选羧基十五烷基。
作为X′所示的卤原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选溴原子。
作为R2-X′所示的烷基卤化物，优选11-溴代十一酸、12-溴代十二酸、13-溴代十三酸、14-溴代十四酸、15-溴代十五酸、16-溴代十六酸、17-溴代十七酸，更优选15-溴代十五酸、16-溴代十六酸。
另外，R2-X′所示的烷基卤化物可以采用例如利用氢溴酸或氢溴酸和硫酸的混合物等来溴化羟基脂肪酸等的公知的方法来合成，也可以采用市售品。
反应可以在溶剂存在下或溶剂不存在下进行，但是，从促进顺利的碳-碳键生成反应的观点出发，优选在溶剂存在下进行。
对溶剂没有特别限制，但是，可以举出例如四氢呋喃、二乙基醚、二甲基醚、甲氧基乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、异丙基醚、二氧六环、环戊基甲基醚等醚类；己烷、环己烷、庚烷、异辛烷、癸烷等烃类；叔丁醇、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；丙酮等酮类；乙腈等腈类及它们的混合物等。
在本反应中使用三价的磷化合物的情况下，上述式(3)所示的格利雅化合物、金属催化剂、三价的磷化合物的使用量可以适当选择不会发生反应时间延迟和反应速度降低的量，相对于上述式(6)所示的烷基卤化物，分别优选使用1～4当量、0.001～1当量、0.0001～10当量。
在本反应中使用冠醚的情况下，可以适当选择上述式(3)所示的格利雅化合物、金属催化剂、冠醚的使用量，以使不会发生反应时间的延迟和反应速度的降低，相对于上述式(6)所示的烷基卤化物，分别优选使用1～4当量、0.001～1当量、0.0001～10当量。
反应温度为例如-20～60℃左右，反应时间为例如30分钟～50小时左右。
从促进顺利的碳-碳键生成反应的观点出发，本反应优选在惰性气体氛围下进行。对于惰性气体没有特别限制，例如，可以举出氩气、氮气、氦气等。
如此，根据本反应，能够高效地制造例如10-甲基十二酸、11-甲基十二酸、11-甲基十三酸、12-甲基十三酸、12-甲基十四酸、13-甲基十四酸、13-甲基十五酸、14-甲基十五酸、14-甲基十六酸、15-甲基十六酸、15-甲基十七酸、18-甲基十九酸、19-甲基花生酸、19-甲基二十一酸、20-甲基二十一酸、20-甲基二十二酸、21-甲基二十二酸、21-甲基二十三酸、22-甲基二十三酸、22-甲基二十四酸、23-甲基二十四酸、23-甲基二十五酸、24-甲基二十五酸、24-甲基二十六酸、25-甲基二十六酸、16-甲基十七酸、16-甲基十八酸，17-甲基十八酸、17-甲基十九酸、18-甲基花生酸等的交叉偶联化合物。其中，优选能够更高效地制造16-甲基十七酸、16-甲基十八酸、17-甲基十八酸、17-甲基十九酸、18-甲基花生酸的交叉偶联化合物。
可以适当地组合过滤、洗涤、干燥、再结晶、离心分离、利用各种溶剂的提取、蒸馏、色谱等通常的手段，通过离析、精制，从反应体系中分离目标化合物。
(B)ω-溴代长链羧酸的制造
本发明的ω-溴代长链羧酸的制造方法用下列反应式(反应(B))来表示。
〔式中，n表示9～17的整数。〕
式中，n表示9～17的整数，但是更优选11～15的整数，进一步优选14和15。
根据本反应，能够使用例如15-十五内酯、16-十六内酯、12-十二内酯，10-十内酯、11-十一内酯、13-十三内酯、14-十四内酯、17-十七内酯、18-十八内酯等环状酯类，制造15-溴代十五酸、16-溴代十六酸、12-溴代十二酸、10-溴代癸酸、11-溴代十一酸、13-溴代十三酸、14-溴代十四酸、17-溴代十七酸、18-溴代十八酸等溴代羧酸，环状酯类优选使用15-十五内酯、16-十六内酯、12-十二内酯，更优选15-十五内酯、16-十六内酯。
本反应能够在醋酸存在下进行，将醋酸作为溶剂进行。如上述的非专利文献11所公开的那样，在使用浓硫酸-氢溴酸体系，使例如15-十五内酯反应的情况下，副产生难以同目标产物15-溴代十五酸分离的15-(15-溴代十五烷氧基)十五酸，从而难以得到高纯度的15-溴代十五酸。
在此，醋酸的使用量，相对于环状酯类，优选为0.1～10倍量，更优选为0.5～5倍量。
另外，也可以与醋酸一起使用其他的溶剂，但优选仅将醋酸作为溶剂。
作为其他溶剂，可以举出例如四氢呋喃、二乙基醚、二甲基醚、甲氧基乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、异丙基醚、二氧六环、环戊基甲基醚等醚类；己烷、环己烷、庚烷、异辛烷、癸烷等烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类及它们的混合物等。
溴化氢的使用量，相对于环状酯类1摩尔，优选使用1～3倍摩尔，更优选使用1.0～2.0倍摩尔。
由于通过在密闭体系内进行反应，反应基本定量进行，因此优选在密闭体系内进行本反应。另外，即使在开放体系内，采用具有冷却管的装置，通过过量使用溴化氢，能够得到50％左右收率的目标产物(参照实施例B-3)。作为密闭体系的反应装置，可以是高压釜等耐热耐压装置，优选内部具有搅拌装置的反应装置。
本反应的反应温度优选为10℃～150℃，特别优选为50℃～130℃的范围。
本反应的反应时间优选为1～50小时，更优选为5～25小时。
如此得到的ω-溴代长链羧酸，可以根据需要而采用有机合成化学中常用的精制法，例如过滤、洗涤、干燥、再结晶、利用各种溶剂的提取、蒸馏、各种色谱等来精制并离析。
(C)支链脂肪酸的制造
本发明的支链脂肪酸的制造方法用下列反应式(反应(C))来表示。
〔式中，n表示9～17的整数，R1a表示碳原子数为3～8的支链烷基，X表示卤原子。〕
1.(a)工序
(a)工序是在醋酸溶剂中，使式(1)所示的环状酯类和溴化氢反应，得到式(2)所示的溴代羧酸的反应。
本发明的式(1)、(2)及(4)中，n表示9～17的整数，更优选11～15的整数，进一步优选14及15的整数。
(a)工序是与上述反应(B)相同的反应。
2.(b)工序
(b)工序是使(a)工序得到的式(2)所示的溴代羧酸和式(3′)所示的格利雅化合物反应(交叉偶联反应)，得到式(4′)所示的支链脂肪酸的反应。
式(3′)中，作为R1a所示的碳原子数为3～8的支链烷基，可以举出例如异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、仲丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基己基、5-甲基己基、5-甲基庚基、6-甲基庚基等。其中，优选碳原子数为3～6的支链烷基，更优选2-甲基丙基、异丙基、仲丁基，进一步优选仲丁基。
式(3′)中，作为X所示的卤原子，可以举出氯原子、溴原子、碘原子，优选氯原子、溴原子，更优选溴原子。
即，作为式(3′)所示的格利雅化合物，可以举出仲丁基溴化镁、异丙基溴化镁、2-甲基丙基溴化镁、2-甲基丁基溴化镁、3-甲基戊基溴化镁、3-甲基丁基溴化镁、4-甲基戊基溴化镁、叔丁基溴化镁、2-甲基戊基溴化镁、4-甲基己基溴化镁、5-甲基己基溴化镁、5-甲基庚基溴化镁、6-甲基庚基溴化镁、仲丁基氯化镁、异丙基氯化镁、2-甲基丙基氯化镁、2-甲基丁基氯化镁、3-甲基戊基氯化镁、3-甲基丁基氯化镁、4-甲基戊基氯化镁、叔丁基氯化镁、2-甲基戊基氯化镁、4-甲基己基氯化镁、5-甲基己基氯化镁、5-甲基庚基氯化镁、6-甲基庚基氯化镁等，优选仲丁基溴化镁、异丙基溴化镁、2-甲基丙基溴化镁、2-甲基丁基溴化镁、3-甲基戊基溴化镁、3-甲基丁基溴化镁、4-甲基戊基溴化镁，更优选仲丁基溴化镁、异丙基溴化镁、2-甲基丙基溴化镁，进一步优选仲丁基溴化镁。能够采用公知的方法从对应的卤化烷基来合成该格利雅化合物。
本工序的交叉偶联反应，只要是在碳-碳键生成反应所用的通常条件下，则无论在金属催化剂存在下或不存在下，都可以进行。从反应效率的观点出发，优选在金属催化剂存在下进行。
作为金属催化剂，可以举出例如铜化合物、钯化合物、镍化合物、锌化合物、锡化合物、铁化合物、铝化合物、铑化合物、钌化合物，从促进顺利的碳-碳键生成反应的观点出发，优选铜化合物。
作为铜化合物，可以使用上述反应(A)中示例的铜化合物。
而且，从促进顺利的碳-碳键生成反应的观点出发，本工序的交叉偶联反应优选在三价的磷化合物和/或冠醚存在下进行，更优选在金属催化剂、以及三价的磷化合物和/或冠醚的存在下进行，进一步优选在金属催化剂和三价的磷化合物存在下，或在金属催化剂和冠醚存在下进行。
本工序中使用的三价的磷化合物和冠醚化合物，可以举出与反应(A)所示的化合物相同的化合物。
本工序可以在溶剂存在或不存在下进行，但是，从促进顺利的碳-碳键生成反应的观点出发，优选在溶剂存在下进行。
溶剂与上述反应(A)相同。
本发明的(b)工序的反应温度及反应时间与上述反应(A)相同。
从促进顺利的碳-碳键生成反应的观点出发，本工序优选在惰性气体氛围下进行。对于惰性气体，没有特别限制，可以举出例如氩气、氮气、氦气等。
在本工序中，通过(a)工序而得到的溴代羧酸，可以离析使用或不离析使用，但是，优选离析使用。
可以适当组合过滤、洗涤、干燥、再结晶、离心分离、利用各种溶剂的提取、蒸馏、色谱等通常的手段，通过离析、精制而从反应体系中分离目标化合物。
如此，根据(a)工序及(b)工序，能够高效地制造例如10-甲基十二酸、11-甲基十二酸、11-甲基十三酸、12-甲基十三酸、12-甲基十四酸、13-甲基十四酸、13-甲基十五酸、14-甲基十五酸、14-甲基十六酸、15-甲基十六酸、15-甲基十七酸、18-甲基十九酸、19-甲基花生酸、19-甲基二十一酸、20-甲基二十一酸、20-甲基二十二酸、21-甲基二十二酸、21-甲基二十三酸、22-甲基二十三酸、22-甲基二十四酸、23-甲基二十四酸、23-甲基二十五酸、24-甲基二十五酸、24-甲基二十六酸、25-甲基二十六酸、16-甲基十七酸、16-甲基十八酸，17-甲基十八酸、17-甲基十九酸、18-甲基花生酸等的支链脂肪酸。其中，优选能够更高效地制造16-甲基十七酸、16-甲基十八酸、17-甲基十八酸、17-甲基十九酸、18-甲基花生酸的支链脂肪酸。
实施例
下面，使用实施例对反应进行详细说明。
另外，根据文献已知的方法，利用气相色谱法及1H-NMR与另外合成的标准品比较，确认本反应的产物。
实施例A1-116-甲基十八酸的制造
在具有回流冷却管、10mL滴液漏斗、磁力搅拌器、温度传感器的50mL的四口烧瓶中，装入15-溴代十五酸800mg(2.5mmol)、三苯基膦(关东化学)3.9mg(0.006eq)，减压干燥。在氩气氛下，加入溴化铜(I)(Sigma-Aldrich公司制造)11mg(0.03eq)、无水四氢呋喃1mL，溶解原料。在室温下，用1小时滴加1.36N仲丁基溴化镁/四氢呋喃溶液5.5mL(3eq)。搅拌1小时之后，加入1N-盐酸水溶液10mL，用己烷50mL提取2次。用离子交换水10mL洗涤2次后，用硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩，得到粗产物726mg。
气相色谱法(色谱柱：Ultra-2，30m×0.2mm×0.33μm，DET 300℃，INJ 300℃，色谱柱温度100℃→300℃，10℃/分钟)，用十八烷为内标，定量的结果是收率为93％。
实施例A1-2～A1-1316-甲基十八酸的制造
使用下列表1所示的铜化合物和膦或亚磷酸盐，与实施例A1-1同样制造16-甲基十八酸。
表1
*相对于1当量有机亲电子试剂(15-溴代十五酸)的当量
根据实施例A1-1，按照表2所示的反应条件，制造下列化合物。
实施例A1-1416-甲基十七酸的制造
实施例A1-1514-甲基十五酸的制造
实施例A1-1617-甲基十八酸的制造
实施例A1-1717-甲基十九酸的制造
实施例A1-1813-甲基十五酸的制造
实施例A1-1914-甲基十六酸的制造
实施例A1-2015-甲基十六酸的制造
实施例A1-2115-甲基十七酸的制造
表2
*相对于1当量有机亲电子试剂(溴代羧酸)的当量
参考例A1-1～A1-316-甲基十八酸的制造
根据实施例A1-1，在不添加表3所示的膦或亚磷酸盐的条件下，制造标记化合物。
表3
*相对于1当量有机亲电子试剂(15-溴代十五酸)的当重
从实施例A1-1～A1-21和参考例A1-1～A1-3的结果可知，溴代羧酸和格利雅化合物的偶联反应，通过组合铜化合物和膦或亚磷酸盐，在室温附近反应进行良好，所希望的烷基支链脂肪酸的收率显著提高。
即，在格利雅化合物和烷基卤化物的交叉偶联反应中，通过在铜化合物和膦或亚磷酸盐的存在下进行反应，能够以良好的收率制造所希望的交叉偶联化合物。
实施例A2-116-甲基十八酸的制造
在具有回流冷却管、10mL滴液漏斗、磁力搅拌器、温度传感器的50mL的四口烧瓶中，装入15-溴代十五酸1.01g(3.14mmol)，18-冠-6823.3mg(1.0eq)，减压干燥。在氩气氛下，加入溴化铜(I)13.3mg(0.03eq)、无水四氢呋喃6mL，溶解原料。在室温下，用30分钟滴加仲丁基溴化镁7.85mL(2.5eq，四氢呋喃溶液1.0M)。搅拌1小时之后，加入6N-硫酸水溶液5mL，用己烷10mL提取。用离子交换水10mL洗涤2次之后，用硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩，得到粗产物0.84g。
气相色谱法(色谱柱：Agilent公司制造Ultra-2，30m×0.2mm×0.33μm，DET 300℃，INJ 300℃，色谱柱温度100℃→300℃，10℃/分钟)，测定的结果是收率为95％。
实施例A2-2～A2-616-甲基十八酸的制造
使用下列表4所示的铜化合物和冠醚，与实施例A2-1同样操作制造16-甲基十八酸。
表4
*相对于1当量有机亲电子试剂(15-溴代十五酸)的当量
参考例A2-1～A2-316-甲基十八酸的制造
根据实施例A2-1，在不添加表5所示的冠醚的条件下制造标记化合物。
表5
*相对于1当量有机亲电子试剂(15-溴代十五酸)的当重
从实施例A2-1～A2-6和参考例A2-1～A2-3的结果可知，仲丁基溴化镁和15-溴代十五酸的偶联反应，通过在冠醚和溴化铜(I)存在下进行，在室温附近反应进行良好，所希望的烷基支链脂肪酸的收率显著提高。
即，在格利雅化合物和烷基卤化物的交叉偶联反应中，通过在冠醚化合物和铜化合物的存在下进行反应，能够以良好的收率制造所希望的交叉偶联化合物。
实施例B-115-溴代十五酸的制造
将15-十五内酯14.3g(59.5mmol)、32％溴化氢/醋酸溶液24.8g(98.0mmol，1.6eq)放入Teflon(注册商标)保护的100mL高压釜，氮气置换后，密闭，装上120℃的油浴，搅拌16小时。搅拌使用磁力搅拌器进行。冷却后，加入水14mL，使用醋酸乙酯200mL，转移到分液漏斗。毛细管GC分析该醋酸乙酯层，结果是，原料消失，只观测到目标产物15-溴代十五酸的峰。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后，用醋酸乙酯-正己烷混合溶剂析晶，得到目标产物17.1g(收率90％)。
实施例B-215-溴代十五酸的制造
将15-十五内酯14.3g(59.5mmol)、32％溴化氢/醋酸溶液24.8g(98.0mmol，1.6eq)放入Teflon(注册商标)保护的100mL高压釜，氮气置换后，密闭，安上60℃的油浴，搅拌16小时。搅拌使用磁力搅拌器进行。冷却后，加入水14mL，用热的己烷200mL，转移到分液漏斗。用离子交换水洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤，用正己烷析晶，得到目标产物17.4g(收率91％)。
实施例B-315-溴代十五酸的制造(开放体系)
将15-十五内酯1.0g(4.2mmol)、32％溴化氢/醋酸溶液3.3g(13.1mmol，3.1eq)放入到具有回流冷却管、磁力搅拌器的50mL两口烧瓶中，安上60℃的油浴，在氮气氛下搅拌16小时。取样，GC分析，结果是其面积百分率为：目标产物15-溴代十五酸为10％，原料15-十五内酯为89％，副产物15-乙酰氧基十五酸为1％。此外，用80℃的油浴加热并搅拌8小时，结果是其面积百分率为：目标产物为31％，原料为65％，副产物为4％。此外，用100℃的油浴加热并搅拌20小时，结果是其面积百分率为：目标产物为42％，原料为52％，副产物为6％。追加32％溴化氢/醋酸溶液3g(11.9mmol，2.8eq)以后，用100℃的油浴加热并搅拌2小时，结果是其面积百分率为：目标产物为47％，原料为47％，副产物为6％。
实施例C-116-甲基十八酸的制造
(a)工序
15-十五内酯14.3g(59.5mmol)、32％溴化氢/醋酸溶液24.8g(98.0mmol，1.6eq)放入Teflon(注册商标)保护的100mL高压釜，氮气置换后，密闭，安上60℃的油浴，搅拌16小时。搅拌使用磁力搅拌器进行。冷却后，加入水14mL，用热的己烷200mL，转移到分液漏斗。用离子交换水洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤，用正己烷析晶，得到目标产物17.4g(收率91％)。
(b)工序
然后，在具有回流冷却管、10mL滴液漏斗、磁力搅拌器、温度传感器的50mL的四口烧瓶中，放入前述合成的15-溴代十五酸800mg(2.5mmol)和三苯基膦(关东化学)3.9mg(0.006eq)，减压干燥。在氩气氛下，加入溴化铜(I)(Sigma-Aldrich公司)11mg(0.03eq)、无水四氢呋喃1mL，溶解原料。在室温下，用1小时滴加仲丁基溴化镁5.5mL(3eq，1.36N四氢呋喃溶液)。搅拌1小时后，加入1N盐酸水溶液10mL，用己烷50mL提取2次。用离子交换水10mL洗涤2次之后，用硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩，得到粗产物726mg。
气相色谱法(色谱柱：Agilent公司制造Ultra-2，30m×0.2mm×0.33μm，DET 300℃，INJ 300℃，色谱柱温度100℃→300℃，10℃/分钟)，用十八烷为内标，定量的结果是收率为93％。从15-十五内酯以总收率84％得到16-甲基十八酸。
实施例C-216-甲基十八酸的制造
(a)工序：按下列所示的操作方法进行，(b)工序：采用与实施例C-1同样的操作制造16-甲基十八酸。
将15-十五内酯14.3g(59.5mmol)、32％溴化氢/醋酸溶液24.8g(98.0mmol，1.6eq)放入Teflon(注册商标)保护的100mL高压釜，氮气置换后，密闭，安上120℃的油浴，搅拌16小时。搅拌使用磁力搅拌器进行。冷却后，加入水14mL，用醋酸乙酯200mL转移到分液漏斗。用毛细管GC分析该醋酸乙酯层，结果是原料消失，只观测到目标产物15-溴代十五酸的峰。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后，用醋酸乙酯-正己烷混合溶剂析晶，得到目标产物17.1g(收率90％)。
用上述合成的15-溴代十五酸，采用与实施例C-1同样的操作进行(b)工序，从15-十五内酯以总收率84％得到16-甲基十八酸。
实施例C-316-甲基十八酸的制造((a)工序：开放体系)
(a)工序：按下列所示的操作方法进行，(b)工序：采用与实施例C-1同样的操作制造16-甲基十八酸。
将15-十五内酯1.0g(4.2mmol)、32％溴化氢/醋酸溶液3.3g(13.1mmol，3.1eq)放入到具有回流冷却管、磁力搅拌器的50mL两口烧瓶，安上60℃的油浴，在氮气氛下，搅拌16小时。取样，GC分析的结果是，其面积百分率为：目标产物15-溴代十五酸为10％，原料15-十五内酯为89％，副产物15-乙酰氧基十五酸为1％。此外，用80℃的油浴加热并搅拌8小时的结果是，其面积百分率为：目标产物为31％，原料为65％，副产物为4％。此外，用100℃的油浴加热并搅拌20小时的结果是，其面积百分率为：目标产物为42％，原料为52％，副产物为6％。追加32％溴化氢/醋酸溶液3g(11.9mmol，2.8eq)以后，用100℃的油浴加热并搅拌2小时的结果是，其面积百分率为：目标产物为47％，原料为47％，副产物为6％。
用上述合成的15-溴代十五酸，采用与实施例C-1同样的操作进行(b)工序，从15-十五内酯以总收率42％得到16-甲基十八酸。
实施例C-4～C-2116-甲基十八酸的制造
(a)工序：与实施例C-1进行同样操作，(b)工序：仅仅使用下表6所示的铜化合物，或者使用铜化合物和膦、亚磷酸盐，或者使用铜化合物和冠醚，采用与实施例C-1同样的操作制造16-甲基十八酸。
表6
*相对于1当量有机亲电子试剂(15-溴代十五酸)的当量
实施例C-22～C-29支链脂肪酸的制造
根据实施例C-1，使用表7所示的环状酯类和格利雅化合物(2.5eq)，分别制造下述化合物。
实施例C-2216-甲基十七酸的制造
实施例C-2317-甲基十八酸的制造
实施例C-2417-甲基十九酸的制造
实施例C-2518-甲基十九酸的制造
实施例C-2618-甲基花生酸的制造
实施例C-2719-甲基花生酸的制造
实施例C-2819-甲基二十一酸的制造
实施例C-2920-甲基二十一酸的制造
表7
| 实施例 | (a)工序环状酯类 | (a)工序收率(％) | (b)工序格利雅化合物 | (b)工序收率(％) | 两工序总收率(％) |
| C-22 | 15-十五内酯 | 91 | 异丙基溴化镁 | 97 | 88 |
| C-23 | 15-十五内酯 | 91 | 2-甲基丙基溴化镁 | 99 | 90 |
| C-24 | 16-十六内酯 | 90 | 仲丁基溴化镁 | 98 | 88 |
| C-25 | 16-十六内酯 | 90 | 2-甲基丙基溴化镁 | 98 | 88 |
| C-26 | 16-十六内酯 | 90 | 2-甲基丁基溴化镁 | 97 | 87 |
| C-27 | 16-十六内酯 | 90 | 3-甲基丁基溴化镁 | 95 | 86 |
| C-28 | 16-十六内酯 | 90 | 3-甲基戊基溴化镁 | 94 | 85 |
| C-29 | 16-十六内酯 | 90 | 4-甲基戊基溴化镁 | 93 | 84 |
从实施例C-1～C-29的结果可知，根据本发明的制造方法，能够简便且高效地从工业上能得到的原料来制造支链脂肪酸。
Claims (15)
1.一种下式(7)所示的交叉偶联化合物的制造方法，其特征在于，
下式(3)所示的格利雅化合物和下式(6)所示的烷基卤化物的交叉偶联反应，是在铜化合物、三价的磷酸化合物和/或冠醚化合物的存在下进行的，
R1MgX(3)
式中，R1表示碳原子数为1～15的烷基，
R2-X′(6)
式中，R2表示具有羧基的碳原子数为1～30的烷基，
R1-R2(7)
式中，R1及R2表示与上述相同的基团。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，
三价的磷酸化合物是三苯基膦、三(4-甲苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三环己基膦或三丁基膦。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，
三价的磷酸化合物是亚磷酸三乙酯。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的制造方法，其特征在于，
R1为碳原子数为3～6的支链烷基。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的制造方法，其特征在于，
R2为具有羧基的碳原子数为5～20的直链烷基。
6.一种下式(2)所示的ω-溴代长链羧酸的制造方法，其特征在于，
在醋酸溶剂中，使下式(1)所示的环状酯类和溴化氢反应，
式中，n表示9～17的整数，
Br-(CH2)n-CO2H (2)
式中，n与上述相同。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其特征在于，
在密闭体系中反应。
8.根据权利要求6或7所述的制造方法，其特征在于，
在50～130℃下反应。
9.一种下式(4′)所示的碳原子数为13～26的支链脂肪酸的制造方法，其特征在于，
所述制造方法包括如下步骤：
(a)使下式(1)所示的环状酯类在醋酸溶剂中与溴化氢反应，得到下式(2)所示的溴代羧酸，然后，
(b)使所述溴代羧酸与下式(3′)所示的格利雅化合物反应，
式中，n表示9～17的整数，
Br-(CH2)n-CO2H (2)
式中，n与上述相同，
R1aMgX (3′)
式中，R1a表示碳原子数为3～8的支链烷基，X表示卤原子，
R1a-(CH2)n-CO2H (4′)
式中，R1a与上述相同，n与上述相同。
10.根据权利要求9所述的制造方法，其特征在于，
在密闭体系中进行(a)工序。
11.根据权利要求9或10所述的制造方法，其特征在于，
在铜化合物的存在下进行(b)工序。
12.根据权利要求9～11中任意一项所述的制造方法，其特征在于，
在三价的磷化合物和/或冠醚的存在下进行(b)工序。
13.根据权利要求9～12中任意一项所述的制造方法，其特征在于，
式(2)所示的溴代羧酸为15-溴代十五酸或16-溴代十六酸。
14.根据权利要求9～13中任意一项所述的制造方法，其特征在于，
格利雅化合物为仲丁基溴化镁、异丙基溴化镁、2-甲基丙基溴化镁、2-甲基丁基溴化镁、3-甲基戊基溴化镁、3-甲基丁基溴化镁或4-甲基戊基溴化镁。
15.根据权利要求9～14中任意一项所述的制造方法，其特征在于，
式(4′)所示的支链脂肪酸为16-甲基十七酸、16-甲基十八酸、17-甲基十八酸、17-甲基十九酸、18-甲基十九酸、19-甲基花生酸、19-甲基二十一酸、20-甲基二十一酸或18-甲基花生酸。
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