KR20040058340A - 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 IV 로 표시되는 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물은, 화학식 I 로 표시되는 5-브로모-3-히드록시메틸벤조산 화합물을 이산화망간과 반응시켜 화학식 II 로 표시되는 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하고, 상기 화학식 II 로 표시되는 화합물을 팔라듐 착물의 존재 하에서 화학식 III 으로 표시되는 3-시아노페닐붕산과 반응시킴으로써 수득된다:
[화학식 IV]
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[상기 식들 중, R 은 수소 또는 C1-10알킬이다].

Description

5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING 5-(3-CYANOPHENYL)-3-FORMYLBENZOIC ACID COMPOUND}
현재, 혈전증 억제제로서 항트롬빈제(antithrombin agent)가 사용되고 있다. 항트롬빈제는 혈액에 대한 항응고 작용과 함께 트롬빈의 혈소판-응고 효과에 대한 억제 작용을 나타낸다. 따라서, 항트롬빈제는 출혈을 촉진시키는 경향을 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있어서, 혈액 응고에 대한 종래의 트롬빈제의 억제 효과의 조절이 쉽지 않다.
상술한 선행기술의 관점에서, 종래의 트롬빈제의 혈액응고 억제 작용의 기작과는 상이한 활성 기작을 바탕으로 새로운 혈액응고 억제제를 개발하기 위해 현재노력 중이다. 예를 들면, WO 99/26918 호는 항혈액응고 작용을 갖는 바이페닐아미딘 유도체에 대해 개시한다.
바이페닐 골격을 갖고 FXa억제제로서 유용한 바이페닐아미딘 유도체의 중간체로서 유용한 화합물의 합성 방법으로서, WO 99/26918 호에는 3-브로모벤조니트릴로부터 3-시아노페닐보론산을 제조하고, 3-시아노페닐보론산을 3-요오도-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물과 커플링 반응시켜, 5-(3-시아노페닐)-3-히드록시메틸벤조산 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법은 3-시아노페닐보론산의 합성이 -78℃의 극저온에서 반응해야 하는데, 이러한 극저온 반응은 공업적 규모로 수행하기에 어렵다는 점과, 상기 커플링 반응은 값비싼 요오드 화합물을 사용해야 한다는 점, 및 수득된 목적 화합물이 공업적 규모로는 사용하기 어려운 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제해야 한다는 점에서 공업적으로 불리하다. 또한, 상술한 방법의 각 반응 단계는 해결하기 어려운 문제점을 안고 있다.
페닐보론산 화합물의 합성 방법으로는, 할로겐화 벤젠 유도체를 상기 유도체의 유기 금속 화합물로 전환시킨 후, 상기 유기 금속 화합물을 트리알킬 보레이트와 반응시키는 방법이, 예를 들어 문헌 ["The Chemistry of Boron", Academic, New York, 1961; "Methods of Elemento-Organic Chemistry, North-Holland, Amsterdam, 1976, 제 1 권; "Organoborane Chemistry", Academic, New York, 1975] 등에 공지되어 있다.
유기 금속 화합물을 사용하는 상술한 방법에 있어서, 유기 금속 화합물이 리튬 화합물인 경우, 리튬 화합물과 트리알킬 보레이트의 반응은 -78℃의 극저온에서 수행되어야만 한다. 또한, 유기 금속 화합물이 그리냐르(Grignard) 시약인 경우, 그리고 할로겐화 벤젠 유도체가 치환기로서 시아노기를 갖는 경우에는, 그리냐르 시약으로부터 보론산 화합물을 제조하기가 어렵다.
또한, 일본 공개출원공보 7-17937 호에는 방향족 디에스테르 화합물에서 두 에스테르기 중 하나만을 선택적으로 환원시키는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법은, 상기 방법이 5-브로모이소프탈산 유도체로부터 5-브로모-3-히드록시메틸벤조산 유도체를 합성하는 데 사용되는 경우, 이소프탈레이트 디에스테르의 에스테르기 둘 다 환원되어, 부산물로서 5-브로모-3-히드록시메틸벤질 알코올을 약 10 몰%의 수율로 생성시키는 부반응이 일어난다는 단점이 있다. 상기 부산물을 제거하기 위해, 후속 공정 중 어느 하나의 생성물은 공업적 규모로 수행하기 어려운 칼럼 크로마토그래피로 처리해야 한다.
보론산 화합물과 할로겐화 방향족 화합물의 커플링 반응은 일반적으로 스즈끼(SUZUKI) 커플링 반응으로 알려져 있다. (참고 문헌: Advances in Metal-Organic Chemistry, JAI Press Inc., 제 6 권, 187-243 면, Organic Letters., 제 1 권 7호, 965-967 면 (1999) 등). 상기 커플링 반응에 대해서는, WO 99/69811 호에 테트라부틸암모늄 브로마이드의 사용이 단시간 내에 반응이 완료되게 하는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 테트라부틸암모늄 브로마이드를 사용하지 않고도 상기 커플링 반응의 효율을 증강시킬 수 있는 새로운 방법이 요구된다.
염화메틸렌을 포함하는 반응 매질 중에서 히드록시메틸기를 갖는 방향족 화합물을 저렴한 이산화망간으로 산화시켜 히드록시메틸기를 포르밀기로 전환시키는 다양한 방법이 알려져 있다. (참고 문헌: Polish J. Chem,53, 1889 (1975) 및 Lectures of Experimental Chemistry, 제 23 권, 21 면). 이러한 종래의 방법은, 비등점이 낮은 염화메틸렌을 사용함으로써 염화메틸렌의 회수가 어려워지고, 염화메틸렌이 인체에 유해하다는 단점이 있다. 따라서, 염화메틸렌과는 상이하고 상술한 단점이 없는 반응 매질을 염화메틸렌 대신 사용하는 새로운 방법을 개발할 것이 요구된다.
본 발명은 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 높은 수율 및 저렴한 비용으로 공업적 규모로 용이하게 수행될 수 있는 공정에 의한 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물은 선택적인 활성화 혈액응고인자 X (이하, FXa라 칭함)에 대해 임상적으로 적용가능한 억제제의 중간체로서 유용하다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 용이한 공정에 의해 높은 수율 및 저렴한 비용으로 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상술한 목적은 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조를 위한 본 발명의 방법에 의해 달성될 수 있다.
5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조를 위한 본 발명의 방법은 하기 단계를 포함한다:
하기 화학식 I 로 표시되는 5-브로모-(3-히드록시메틸)벤조산 화합물을 이산화망간과 반응시켜:
[식 중, R 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다],
하기 화학식 II 로 표시되는 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하는 단계:
[식 중, R 은 상기 정의한 바와 같다]; 및
수득된 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 팔라듐 착물의 존재 하에서 하기 화학식 III 으로 표시되는 3-시아노페닐보론산과 반응시켜:
하기 화학식 IV 로 표시되는 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하는 단계:
[식 중, R 은 상기 정의한 바와 같다].
5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법에 있어서, 화학식 III 으로 표시되는 3-시아노페닐보론산은 바람직하게는 하기 화학식 V 로 표시되는 3-포르밀-페닐보론산을 히드록시아민 염산염과 반응시켜 제조한 것이다:
5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법에 있어서, 화학식 V 로 표시되는 3-포르밀페닐보론산은 바람직하게는 하기 화학식 VI 으로 표시되는 3-(디알콕시메틸)브로모벤젠을 마그네슘 금속과 반응시켜, 3-(디알콕시메틸)브로모벤젠의 유기 마그네슘 화합물을 제조한 후; 수득한 유기 마그네슘화합물을 트리알킬 보레이트와 추가 반응시킴으로써 제조한 것이다:
[식 중, R1은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다].
5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법에 있어서, 화학식 I 로 표시되는 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 VII 로 표시되는 5-브로모이소프탈산 화합물을 나트륨 보로하이드라이드와 반응시켜 제조한 것이다:
[식 중, R 은 상기 정의한 바와 같다].
5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법에 있어서, 화학식 VIII 로 표시되는 5-브로모이소프탈산 화합물과 나트륨 보로하이드라이드의 반응에 의해 제조된 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물은 바람직하게는 알코올 및 벤젠 유도체를 함유하는 혼합 용매를 사용하여 정제된다.
본 발명의 수행을 위한 최선의 양태
5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 하기 단계를 포함한다:
(A) 하기 화학식 I 로 표시되는 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물을 이산화망간과 반응시켜 하기 화학식 II 로 표시되는 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 I]
[식 중, R 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다],
[화학식 II]
[식 중, R 은 상기 정의한 바와 같다]; 및
(B) 수득한 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 팔라듐 착물의 존재 하에서 하기 화학식 III 으로 표시되는 3-시아노페닐보론산과 반응시켜, 하기 화학식 IV 로 표시되는 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 III]
[화학식 IV]
[식 중, R 은 상기 정의한 바와 같다].
상술한 단계 (A)에서, 화학식 I 의 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물은 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 및 상기 산의 C1-C10선형 또는 분지형 알킬 에스테르를 포함한다. 즉, 화학식 I 에서 R 은 수소 원자 또는 C1-C10선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물과 이산화망간의 반응은 바람직하게는, 예를 들면 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤 (MEK) 및 테트라히드로푸란 (THF)에서 선택된 하나 이상의 구성원을함유하는 유기 용매 중에서 수행된다. 상기 반응에서, 반응 온도는 바람직하게는 30 내지 180℃, 더욱 바람직하게는 80 내지 150℃ 범위 내이다. 상기 반응은 상압, 감압 또는 가압 하에서 수행될 수 있다. 보통 상기 반응은 바람직하게는 상압 하에서 수행된다. 또한, 반응 시간은 반응 온도에 따라 적절히 설정될 수 있으며, 보통 바람직하게는 0.5 내지 10 시간 범위 내이다.
단계 (A)에서, 이산화망간은 바람직하게는 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산의 몰량의 2 내지 15 배, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 배의 몰량으로 사용된다. 이산화망간이 벤조산 화합물의 몰량의 2 배 미만의 몰량으로 사용되는 경우, 반응은 실제적으로 적용가능한 반응시간 내에 완료될 수 없어서, 출발 화합물의 일부가 미반응 상태로 남을 수 있다. 또한, 이산화망간이 벤조산 화합물의 몰량의 15 배 초과의 몰량으로 사용되는 경우, 부가적인 부산물이 발생할 수 있다.
본 발명의 방법의 반응 단계 (A)에서, 화학식 I 의 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물의 히드록시메틸기를 이산화망간으로 산화시키고 포르밀기로 전환시켜, 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 제조한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합액을 실온으로 냉각시키고 여과한다.
수득한 여과액을 농축하여 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 수득한다.
본 발명의 방법의 반응 단계 (B)에서, 단계 (A)에서 제조한 화학식 II 의 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 팔라듐 착물 (촉매)의 존재 하에서 화학식 III 의 3-시아노페닐보론산과 반응시켜 목표 화합물, 즉 화학식 IV 의 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조한다. 팔라듐 착물은 바람직하게는, 예를 들면 0가팔라듐 착물, 예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 및 2가 팔라듐 착물, 예를 들면 팔라듐 디아세테이트, 팔라듐 디클로라이드 및 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드에서 선택되며, 팔라듐 디아세테이트가 본 발명에서 더욱 바람직하게 사용된다. 팔라듐 착물은 바람직하게는 반응 단계 (B)에서 사용된 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물의 몰량을 기준으로 0.001 내지 50 몰%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 몰%의 몰량으로 사용된다. 단계 (B)의 반응에 존재하는 팔라듐 촉매의 양이 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물의 몰량을 기준으로 0.001 몰% 미만인 경우, 반응을 완료시키기에 필요한 반응 시간이 너무 길어질 수 있고, 팔라듐 촉매의 양이 50 몰% 초과인 경우, 수득한 목표 화합물이 정제하기에 어려워질 수 있다. 반응 단계 (B)를 위한 반응 혼합물은 바람직하게는 염기성 화합물을 중화제로서 함유한다. 염기성 화합물로는, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 및 수소화인산칼륨에서 선택된 하나 이상의 구성원이 바람직하게 사용된다. 이들 화합물 중에서, 탄산수소나트륨 및/또는 탄산수소칼륨이 바람직하게 사용된다. 염기성 화합물은 바람직하게는 3-시아노페닐보론산의 몰량의 2 내지 5 배, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 배의 몰량으로 사용된다. 반응 단계 (B)를 위한 반응 용매는 바람직하게는 함수(water-containing) 디메틸포름아미드, 함수 디메틸아세트아미드, 함수 N-메틸피롤리돈, 함수 N,N-디메틸이미다졸리디논 및 함수 THF 에서 선택된 하나 이상의 구성원을 함유한다. 특히 함수 디메틸포름아미드가 더욱 바람직하게 사용된다.
단계 (B)의 반응은 바람직하게는 비반응성 기체성 대기, 예를 들면 불활성기체의 대기, 예를 들면 아르곤 가스 대기 또는 질소 가스 대기 중에서 수행된다. 단계 (B)의 반응 온도는 바람직하게는 30 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 100℃이다. 또한, 단계 (B)의 반응 압력은 상압, 감압 및 가압 중 어느 하나일 수 있으며, 보통 상압이 단계 (B)의 반응에 바람직하게 적용된다. 단계 (B)를 위한 반응 시간은 반응 온도에 따라 적절하게 설정될 수 있으며, 보통 바람직하게는 0.1 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 시간의 범위 내이다.
단계 (B)의 반응이 완료된 후, 수득한 반응 혼합액을 고온 조건 하에서 여과하고, 수득한 여과액을 50 내지 100℃의 온도로 가열하고, 가열된 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 예를 들면 여과에 의해 수득한 침전물을 수집하여, 목표 화합물을 수득한다.
선택적으로는, 수집한 침전물을 50 내지 100℃의 온도에서 함수 테트라히드로푸란 (THF)에 가열 용해시키고, 수득한 용액을 탄소수 1 내지 3의 알킬 알코올과 혼합하여 목표 화합물을 재결정화하고 정제한다.
함수 THF 는 바람직하게는 물 함량이 0.5 내지 10 질량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 질량%이다. 함수 THF 는 바람직하게는 수집한 침전물의 질량의 1 내지 6 배의 질량으로 사용된다. 알킬 알코올은 바람직하게는 메틸 알코올, 에틸 알코올, 2-프로필 알코올 및 1-프로필 알코올에서 선택된다. 특히 2-프로필 알코올이 목표 화합물의 정제에 바람직하게 사용된다. 알킬 알코올은 바람직하게는 함수 THF의 질량의 1 내지 10 배의 질량으로 사용된다.
본 발명의 방법의 반응 단계 (A)에 사용가능한 화학식 I 의 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물은 통상적인 제조 방법으로 제조될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게는 화학식 VII 로 표시되는 5-브로모이소프탈산 화합물과 나트륨 보로하이드라이드 (NaBH4)의 반응에 의해 제조된 것이다. 바람직하게는, 상술한 반응을 위한 나트륨 보로하이드라이드는 화학식 VII 의 5-브로모이소프탈산 화합물의 몰량의 0.5 내지 2 배, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.4 배의 몰량으로 사용된다. 나트륨 보로하이드라이드의 몰량이 화학식 VII 의 화합물의 몰량의 0.5 배 미만이면, 반응이 실제 반응 시간 내에 완료되지 않을 수 있고, NaBH4의 몰량이 화학식 VII 의 화합물의 몰량의 2 배 초과이면, 부산물의 생성이 너무 높은 수율로 발생할 수 있다. 반응 압력은 상압, 감압 또는 가압일 수 있다. 보통 반응은 바람직하게는 상압 하에서 수행된다. 반응 공정은 바람직하게는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 디옥산에서 선택된 하나 이상의 구성원을 함유하는 반응 용매 중에서 수행된다.
상술한 반응으로부터 수득한 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물은 반응 혼합액으로부터, 예를 들면 추출 공정에 의해 단리될 수 있다. 추출 매질은 아세테이트 에스테르 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트; 방향족 용매, 예를 들면 톨루엔 및 자일렌; 에테르 용매, 예를 들면 THF 및 디에틸에테르; 및 케톤 용매, 예를 들면 메틸에틸케톤을 함유할 수 있다.
상술한 공정에 의해 반응 혼합액으로부터 단리한 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물의 미정제 생성물은 반응 부산물로서 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤질 알코올을 함유한다. 부산물의 분리 제거에 의해 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물을 정제하기 위해서는, 알코올 및 벤젠 유도체를 함유하는 혼합 용매를 사용하여 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물의 미정제 생성물을 정제한다. 상술한 알코올에는 메틸 알코올, 에틸 알코올 및/또는 에틸렌 글리콜이 포함된다. 그 중, 물 및 벤젠 유도체에서의 가용성이 높고 부산물에 대한 용해성이 높은 메틸 알코올이 바람직하게 사용된다. 혼합 용매를 위한 벤젠 유도체는 바람직하게는 알킬화 벤젠 화합물, 예를 들면 자일렌 또는 톨루엔을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 알코올에 대한 용해성이 높은 자일렌이 사용된다.
상술한 정제 공정에서는, 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물의 미정제 생성물을 알코올, 예를 들면 메틸 알코올에 용해시키고, 용액을 물과 혼합하고, 수득한 혼합액을 벤젠 유도체, 예를 들면 톨루엔 또는 자일렌과 혼합하여, 혼합액의 유기상 분획 중의 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산을 추출한다. 수득한 추출액을 세정하고, 건조시키고, 농축하여 정제된 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물을 수집한다.
본 발명의 방법의 단계 (B)에 사용가능한 화학식 III 의 3-시아노페닐보론산은 적절한 방법으로 제조될 수 있다. 바람직하게는 3-시아노페닐보론산은 화학식 V 의 3-포르밀페닐보론산을 히드록실아민 염산염과 반응시켜서 제조한다. 상기 제조 방법에서는, 3-포르밀페닐보론산과 히드록실아민 염산염의 반응은 바람직하게는 포름산, 아세트산 및 프로피온산에서 선택된 하나 이상의 구성원을 함유하는 유기 용매 중에서, 더욱 바람직하게는 포름산 중에서 수행된다. 유기 용매는 바람직하게는 반응이 가해지는 3-포르밀페닐보론산의 질량의 5 내지 15 배의 질량으로 사용된다. 또한, 상기 반응은 90℃ 내지 반응의 가열-환류 온도의 반응 온도에서, 0.5 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 5 내지 8 시간의 반응 시간 동안 수행된다. 반응의 완료 후, 목표 화합물, 예를 들면 화학식 III 의 3-시아노페닐보론산은 목표 화합물을 재결정화함으로써 수득한 반응 혼합물로부터 수집할 수 있다. 상술한 3-시아노페닐보론산의 제조 방법은 극저온에서 수행될 필요가 없으며, 단순한 반응 공정에 의해 수행될 수 있으므로, 상기 방법으로부터 수득되는 3-시아노페닐보론산은 유리하게 고순도이다.
상술한 3-시아노페닐보론산의 제조 반응을 위한 출발 물질로서 사용가능한 화학식 V 의 3-포르밀페닐보론산은 적절한 방법으로 제조될 수 있다. 특히, 3-포르밀페닐보론산이, 알콕시메틸기 내 알콕실기 내 알킬기가 바람직하게는 C1-C4선형 및 분지형 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸 및 에틸기에서 선택된 3-(디알콕시메틸)브로모벤젠을 금속성 마그네슘과 반응시켜 그의 유기 마그네슘 화합물을 제조한 후, 상기 유기 마그네슘 화합물을 트리알킬 보레이트 화합물과 반응시켜서 제조한 것이 바람직하다. 상술한 유기 마그네슘 화합물의 제조를 위한 반응은 유기 용매 중에서 수행되는데, 상기 용매는 3-(디알콕시메틸)브로모벤젠을 용해시킬 수 있고 3-(디알콕시메틸)브로모벤젠과 마그네슘 금속의 반응에 비활성인 한, 특정한 종류의 용매에 한정되지 않는다. 보통, 유기 용매는 바람직하게는, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, tert-부틸메틸에테르 및 디이소프로필에테르에서 선택된 에테르 또는 상술한 에테르 화합물의 혼합물, 더욱 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, tert-부틸메틸에테르 또는 그의 혼합물을 포함한다. 금속성 마그네슘이 바람직하게는 상기 반응을 위해 3-(디알콕시메틸)브로모벤젠의 몰량의 0.6 내지 3 배의 몰량으로 사용된다.
금속성 마그네슘이 0.6 배 미만의 몰량으로 사용되면, 목표 화합물이 만족스럽지 못한 수율로 수득될 수도 있으며, 마그네슘 금속이 3 배 초과의 몰량으로 사용되면, 원치않는 부산물이 생성될 수 있고 수득된 반응 혼합물을 후처리하기 어려울 수 있다. 마그네슘 금속과의 반응은 바람직하게는 0 내지 100℃에서 0.5 내지 24 시간 동안, 더욱 바람직하게는 10 내지 80℃에서 0.5 내지 10 시간 동안 수행된다. 상기 반응은 임의의 압력 조건, 예를 들면 상압, 감압 또는 가압 하에서 수행될 수 있다. 보통, 반응은 바람직하게는 상압 하에서 수행된다.
상술한 반응으로부터 수득한 유기 마그네슘 화합물은 트리알킬 보레이트와 반응시킨다. 상기 반응에 사용가능한 트리알킬 보레이트는 바람직하게는, 예를 들면 트리메틸 보레이트, 트리에틸 보레이트, 트리이소프로필 보레이트 및 트리-n-부틸 보레이트, 더욱 바람직하게는 트리메틸 보레이트로부터 선택된다.
유기 마그네슘 화합물과 트리알킬 보레이트 화합물의 반응은 바람직하게는 -70℃ 내지 +20℃의 반응 온도에서 0.5 내지 24 시간의 반응 시간 동안, 더욱 바람직하게는 -10 내지 +20℃에서 0.5 내지 12 시간 동안 수행된다.
상술한 3-포르밀페닐보론산 화합물의 제조 방법은 저온 반응이 필요하지 않다는 점에서 유리하고, 수득한 3-포르밀페닐보론산 화합물은 순도가 높다는 점에서 유리하다.
본 발명을 하기 실시예로써 추가 설명하나, 이로써 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
제조예 1
메틸 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조에이트 (화학식 I)의 제조 및 정제
2 리터 용량의 3-구 플라스크에 109.2 g의 디메틸 5-브로모-이소프탈레이트를 넣은 후 400 ㎖의 테트라히드로푸란 (THF)을 넣어, 디메틸 5-브로모이소프탈레이트의 용액을 제조하였다. 용액을 16.6 g의 나트륨 보로하이드라이드와 혼합하고, 수득한 혼합액을 얼음 조각으로 냉각시키면서 교반하였다. 별도로, 40.5 ㎖의 메틸 알코올을 150 ㎖의 THF에 용해시키고, 수득한 용액을 빙냉 혼합액에 혼합하였다. 이어서, 수득한 반응 혼합액을 얼음 조각으로 냉각시키면서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 380 ㎖의 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 1 몰의 염산 용액과 혼합하여 반응 혼합액의 pH값을 7.0으로 조정하였다. 수득한 반응 혼합액을 380 ㎖의 에틸 아세테이트 및 이어서 200 ㎖의 에틸 아세테이트로써 추출 처리하였다. 수득한 유기 추출액을 서로 혼합하고, 수득한 혼합 추출액을 300 ㎖의 물로 세정한 후, 80 ㎖의 포화 식염 수용액으로 세정하고, 수득한 세정된 추출액을 무수 황산마그네슘으로 이루어진 건조제로써 건조시켰다.
건조된 추출액을 여과하여 건조제를 분리하고, 수득한 여과액을 농축하였다.목표 화합물, 즉 메틸 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조에이트의 미정제 생성물을 96.5 g의 양으로 수득하였다. 상기 미정제 생성물에서 목표 화합물, 즉 메틸 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조에이트 대 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤질 알코올로 이루어진 부산물의 질량비는 NMR 측정으로 구하여 88:10 이었다.
미정제 생성물을 160 ㎖의 메틸 알코올에 용해시키고; 수득한 용액을 분리 깔때기에 넣고 160 ㎖의 물 및 1000 ㎖의 자일렌과 혼합하고; 수득한 혼합액을 상분리 처리하였다. 수득한 유기상 분획을 수집하고, 160 ㎖의 부피비 1:1 의 메틸 알코올 수용액으로 세정한 후, 160 ㎖의 물 및 최종적으로 160 ㎖의 포화 식염 수용액으로 세정하였다. 세정된 유기상 분획을 무수 황산마그네슘으로 이루어진 건조제로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과 공정으로 처리하여 유기상 분획으로부터 건조제를 제거하였다. 이어서 여과액을 농축하였다. 목표 화합물, 즉 정제된 메틸 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조에이트를 81.98 g의 양으로 수득하였다. 그 수율은 83.3% 였다. 수득한 정제 생성물에서, 목표 화합물 메틸 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조에이트 대 부산물, 즉 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤질 알코올의 질량비는 NMR 측정으로 구하여 96:1.8 이었다.1H-NMR 측정 (200 MHz, δ ppm, CDCl3) 결과는 하기와 같았다.
3.93 (s, 3H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.09(s, 1H).
제조예 2
3-포르밀페닐보론산 (화학식 V)의 제조
2 리터 용량의 3-구 플라스크에 24.9 g의 금속성 마그네슘을 넣었다. 별도로, 215.34 g의 3-(디메톡시메틸)브로모벤젠을 1095 ㎖의 THF 에 용해시켜 용액을 제조하였다.
마그네슘 금속이 담긴 3-구 플라스크에 상기 THF 용액을 75 ㎖의 양으로 추가로 넣은 후, 1,2-디브로모에탄으로 이루어진 반응 개시제 1.07 ㎖를 넣었다. 상기 3-구 플라스크 내 반응 혼합물에서 발열 반응이 개시되면, THF 용액의 잔여량을 반응 혼합물이 적당히 환류되는 정도로 플라스크 내로 서서히 적하하였다. THF 용액의 적하 공정이 완료된 후, 수득한 플라스크 내 반응 혼합액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 3-(디메톡시메틸)브로모벤젠의 마그네슘 화합물로 이루어진 그리냐르 시약을 수득하였다.
별도로, 3 리터 용량의 3-구 플라스크에 154.8 ㎖의 트리메틸 보레이트를 넣은 후, 915 ㎖의 THF를 넣어, THF 중 트리메틸 보레이트의 용액을 제조하였다. 플라스크를 통해 질소 가스를 흘리면서 상기 용액을 교반하고, 용액을 얼음으로 냉각시켰다. 상기 빙냉 THF 용액을, 스테인리스 강철관을 통해 3 리터 플라스크 내로 공급되는 그리냐르 시약과 혼합하였다.
수득한 반응 혼합액을 얼음으로 냉각시키면서 1 시간 동안 교반한 후, 30 ㎖의 진한 황산 및 480 ㎖의 물로부터 제조된 황산 수용액과 추가 혼합하였다. 수득한 혼합액의 온도를 실온으로 승온시키고, 이어서 혼합액을 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 교반을 중단하고, 수득한 반응 혼합액을 주위 대기 중에서 하룻밤 동안 방치하였다.
반응 혼합액에서 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 수득한 여과액을 농축하였다. 수득한 농축 잔류물을 농축 잔류물과 동일한 부피의 물과 혼합하고, 수득한 혼합액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 고체 분획을 혼합액으로부터 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 목표 화합물 3-포르밀페닐보론산을 123.46 g의 양으로 수득하였다. 그 수율은 88% 이었다. 수득한 목표 화합물의1H-NMR 측정 (200 MHz, δ ppm, CDCl3) 결과는 하기와 같았다.
7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.9 - 8.1 (br. d, 1H), 8.2 - 8.3 (br. s, 1H), 10.04 (s, 1H).
제조예 3
3-시아노페닐보론산 (화학식 III)의 제조
3 리터 용량의 3-구 플라스크에 제조예 2에서 제조한 3-포르밀페닐보론산 123.4 g, 히드록실아민 염산염 68.6 g, 포름산 1050 ㎖ 및 포름산나트륨 112.1 g을 넣고 서로 혼합하였다. 수득한 혼합액을 환류 하에서 8 시간 동안 가열하였다. 수득한 반응 혼합액을 주위 대기 중에서 하룻밤 동안 방치하였다. 그 후, 반응 혼합액 중에 침전물이 생성된 경우에는, 상기 혼합액을 얼음으로 냉각시키면서 교반하였고, 반응 혼합액 중에 침전물이 생성되지 않은 경우에는, 혼합액을 소량의 침전 시드(seed) 입자와 혼합하고 교반하였다. 수득한 반응 혼합액으로부터 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 목표 화합물인 3-시아노페닐보론산을 82.0 g의 양으로 수득하였다. 그 수율은 68% 이었다. 목표 화합물의1H-NMR 측정 (200 MHz, δ ppm, CDCl3) 결과는 하기와 같았다.
7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.9 - 8.0 (br. d, 1H), 8.0 - 8.1 (br. s, 1H).
실시예
메틸 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조에이트의 제조
단계 (A) 메틸 5-브로모-3-포르밀벤조에이트의 제조
3 리터 용량의 3-구 플라스크에 253.11 g의 메틸 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조에이트를 넣고 2000 ㎖의 톨루엔과 혼합하고, 수득한 혼합물을 교반하여 용액을 제조하였다. 수득한 용액을 44 g의 이산화망간과 혼합하고, 수득한 반응 혼합액을 105℃의 온도로 가열하고, 7 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합액을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 여과하여 그로부터 고체 분획을 제거하고, 수득한 여과액을 농축하였다. 목표 화합물인 메틸 5-브로모-3-포르밀벤조에이트를 236.79 g의 양으로 수득하였고, 이는 94.3%의 수율에 해당한다.
수득한 혼합물의1H-NMR (200 MHz, δ ppm, CDCl3) 결과는 하기와 같다.
3.98 (s, 3H), 8.1 - 8.3 (m, 1H), 8.3 - 8.6 (m, 2H), 10.0 (s, 1H).
단계 (B) 메틸 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조에이트의 제조
2 리터 용량의 3-구 플라스크에 3-시아노페닐보론산을 67.65 g 의 양으로,또한 탄산수소나트륨을 116.0 g의 양으로 넣은 후, 142 ㎖의 디메틸 포름아미드 (DMF) 중 단계 (A)에서 제조된 111.9 g의 메틸 5-브로모-3-포르밀벤조에이트의 용액을 넣었다. 수득한 플라스크 내 혼합액을 592 ㎖의 DMF 및 149 ㎖의 물과 혼합하였다. 플라스크를 기체로부터 밀폐시키고, 플라스크 내 공기는 아르곤 가스로 대체한 후, 0.2231 g의 팔라듐 아세테이트를 플라스크 내로 공급하였다. 수득한 플라스크 내의 반응 혼합액을 80℃로 가열하고, 상기 온도에서 6.5 시간 동안 교반하였다.
그 후, 수득한 반응 혼합액을 고온 여과 처리하여 반응 혼합액으로부터 불용성 분획을 제거하고, 수득한 여과액을 80℃의 온도로 가열하고 교반하였다. 가열 및 교반된 여과액에 585 ㎖의 물을 서서히 첨가하고, 수득한 여과 혼합물이 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 여과액 혼합물 중에 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수집된 침전물을 590 ㎖의 물로 세정한 후 건조시켰다. 목표 화합물 메틸 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조에이트의 미정제 생성물을 103.15 g의 양으로 수득하였고, 이는 84.5%의 수율에 해당한다.
미정제 생성물을 하기와 같이 정제 처리하였다.
건조된 미정제 생성물을 50 g의 양으로 2 리터 용량의 3-구 플라스크에 넣고, 물 함량이 3%인 수화 THF 150 ㎖과 혼합하였다. 수득한 혼합물을 80℃의 온도로 가열하여 미정제 생성물의 용액을 제공하였다. 상기 용액을 고온 여과 처리하였다. 여과액을 다시 80의 온도로 가열하고, 750 ㎖의 2-프로필 알코올과 혼합하였다. 목표 화합물의 재결정화를 위해, 수득한 혼합액이 실온으로 냉각되도록방치하였다. 냉각 후, 냉각된 혼합액 중에 생성된 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 목표 화합물인 메틸 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조에이트의 정제 생성물을 45.19 g의 양으로 수득하였고, 이는 90%의 재결정화 수율에 해당한다. 정제 생성물의1H-NMR (200 MHz, δ ppm, CDCl3) 결과는 하기와 같다.
4.02 (s, 3H), 7.5 - 7.8 (m, 2H), 7.8 - 8.0 (m, 2H), 8.2 - 8.3 (s, 1H), 8.4 - 8.6 (m, 2H), 10.2 (s, 1H).
본 발명의 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 위한 제조 방법은, 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 의약품, 특히 선택적인 활성화 혈액응고인자 X (FXa)에 대한 억제제의 중간체로서 유용하게 하고, 산업적 규모로 적용가능하고 칼럼 크로마토그래피 단계를 포함하지 않는 용이한 공정에 의해 고수율 및 저렴한 비용으로 수득할 수 있게 하여, 산업적 규모로의 높은 적용가능성을 나타낸다.

Claims (5)

  1. 하기 단계를 포함하는 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법:
    - 하기 화학식 I 로 표시되는 5-브로모-(3-히드록시메틸)벤조산 화합물을 이산화망간과 반응시켜:
    [화학식 I]
    [식 중, R 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다],
    하기 화학식 II 로 표시되는 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 II]
    [식 중, R 은 상기 정의한 바와 같다];
    - 수득한 5-브로모-3-포르밀벤조산 화합물을 팔라듐 착물의 존재 하에서 하기 화학식 III 으로 표시되는 3-시아노페닐보론산과 반응시켜:
    [화학식 III]
    ,
    하기 화학식 IV 로 표시되는 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 IV]
    [식 중, R 은 상기 정의한 바와 같다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 III 으로 표시되는 3-시아노페닐보론산이, 하기 화학식 V 로 표시되는 3-포르밀-페닐보론산을 히드록시아민 염산염과 반응시켜 제조한 것인, 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법:
    [화학식 V]
    .
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 V 로 표시되는 3-포르밀페닐보론산이, 하기 화학식 VI 로 표시되는 3-(디알콕시메틸)브로모벤젠을 마그네슘 금속과 반응시켜 3-(디알콕시메틸)브로모벤젠의 유기 마그네슘 화합물을 제조한 후, 이어서 수득한 유기 마그네슘 화합물을 트리알킬 보레이트와 추가 반응시킴으로써 제조한 것인, 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법:
    [화학식 VI]
    [식 중, R1은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다].
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 I 로 표시되는 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물이, 하기 화학식 VII 로 표시되는 5-브로모이소프탈산 화합물을 나트륨 보로하이드라이드와 반응시켜 제조한 것인, 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법:
    [화학식 VII]
    [식 중, R 은 상기 정의한 바와 같다].
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 VII 로 표시되는 5-브로모이소프탈산 화합물을 나트륨 보로하이드라이드와 반응시켜 제조된 5-브로모-3-(히드록시메틸)벤조산 화합물을, 알코올 및 벤젠 유도체를 함유하는 혼합 용매를 사용하여 정제하는, 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8339447B2 (en) * 2004-10-21 2012-12-25 Truevision Systems, Inc. Stereoscopic electronic microscope workstation
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HUE046493T2 (hu) 2009-05-22 2020-03-30 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MY175156A (en) 2010-03-10 2020-06-11 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
AU2012273164B2 (en) 2011-06-20 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
ES2707355T3 (es) 2013-03-06 2019-04-03 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
CA3155500A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
CN103570753A (zh) * 2013-11-13 2014-02-12 大连九信生物化工科技有限公司 一种芳基硼酸化合物的制备方法
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
PE20210402A1 (es) 2018-03-30 2021-03-02 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de jak
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3406644B2 (ja) 1993-07-06 2003-05-12 第一製薬株式会社 ナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体
AU744567B2 (en) 1997-11-20 2002-02-28 Teijin Limited Biphenylamidine derivatives
DE19917979A1 (de) 1999-04-21 2000-10-26 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl-boronsäuren
US6538137B1 (en) 1999-05-17 2003-03-25 Teijin Limited Cyanobiphenyl derivatives
JP2001335555A (ja) 2000-05-31 2001-12-04 Teijin Ltd ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法

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