JP2001335555A - ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法 - Google Patents
５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法Info
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品製造中間体として有用な５−（３−シ
アノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の新規製
造法を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） で表される３−シアノフェニルホウ酸をパラジウム錯体
存在下、下記式（II） ［式中、Ｒは水素または、直鎖もしくは分岐したＣ1〜
Ｃ10のアルキル基を表す。］で表される５−ブロモ−３
−ホルミル安息香酸誘導体と反応させることを特徴とす
る下記式（III） ［ 式中、 Ｒの定義は前記式（II）におけるものと同
じ。］で表される５−（３−シアノフェニル）−３−ホ
ルミル安息香酸誘導体の製造法。
アノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の新規製
造法を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） で表される３−シアノフェニルホウ酸をパラジウム錯体
存在下、下記式（II） ［式中、Ｒは水素または、直鎖もしくは分岐したＣ1〜
Ｃ10のアルキル基を表す。］で表される５−ブロモ−３
−ホルミル安息香酸誘導体と反応させることを特徴とす
る下記式（III） ［ 式中、 Ｒの定義は前記式（II）におけるものと同
じ。］で表される５−（３−シアノフェニル）−３−ホ
ルミル安息香酸誘導体の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記式（III）
【０００２】
【化９】
【０００３】で示されるシアノビフェニル誘導体の製造
法に関する。詳しくは、新規な選択的な活性化血液凝固
第Ｘ因子（以下「ＦＸａ」と略する。）抑制剤の製造中
間体として有用なシアノビフェニル誘導体の製造法に関
する。
法に関する。詳しくは、新規な選択的な活性化血液凝固
第Ｘ因子（以下「ＦＸａ」と略する。）抑制剤の製造中
間体として有用なシアノビフェニル誘導体の製造法に関
する。
【０００４】
【従来の技術】従来、血栓抑制剤として抗トロンビン剤
の開発が行われてきたが、この抗トロンビン剤は抗凝固
作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作用も併せて
抑制することから出血傾向を来す危険性のあることが知
られており、凝固能のコントロールを容易に行えるもの
ではなかった。
の開発が行われてきたが、この抗トロンビン剤は抗凝固
作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作用も併せて
抑制することから出血傾向を来す危険性のあることが知
られており、凝固能のコントロールを容易に行えるもの
ではなかった。
【０００５】しかし、近年トロンビン阻害作用以外の作
用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、そのような抗
凝固剤としてＷＯ９９／２６９１８号明細書に記載のビ
フェニルアミジン誘導体。
用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、そのような抗
凝固剤としてＷＯ９９／２６９１８号明細書に記載のビ
フェニルアミジン誘導体。
【０００６】ＦＸａ阻害剤の中間体に重要なビフェニル
骨格の合成法（ＷＯ９９／２６９１８号明細書参照）と
しては、３−ブロモベンゾニトリルから合成した３−シ
アノフェニルホウ酸と５−ヨード−３−（ヒドロキシメ
チル）安息香酸誘導体をカップリング反応させて５−
（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチル安息香
酸誘導体を得るという方法が知られていた。しかし、３
−シアノフェニルホウ酸を合成する際には、工業的には
困難の伴う-78℃と言う極低温反応を用いていたり、カ
ップリング反応では高価なヨウ素化合物を用い、その精
製に際しては工業的には困難なカラム精製を用いてい
た。このように、各反応において、数々の問題点を有し
ていた。
骨格の合成法（ＷＯ９９／２６９１８号明細書参照）と
しては、３−ブロモベンゾニトリルから合成した３−シ
アノフェニルホウ酸と５−ヨード−３−（ヒドロキシメ
チル）安息香酸誘導体をカップリング反応させて５−
（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチル安息香
酸誘導体を得るという方法が知られていた。しかし、３
−シアノフェニルホウ酸を合成する際には、工業的には
困難の伴う-78℃と言う極低温反応を用いていたり、カ
ップリング反応では高価なヨウ素化合物を用い、その精
製に際しては工業的には困難なカラム精製を用いてい
た。このように、各反応において、数々の問題点を有し
ていた。
【０００７】ところで、一般にフェニルホウ酸化合物を
合成する方法として、ハロゲン化ベンゼン誘導体から有
機金属試薬を調製した後、ホウ酸トリアルキルと反応さ
せる方法が知られている（例えば、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｏｒｏｎ；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，１９６１． ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆＥ
ｌｅｍｅｎｔｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ；Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌａｎｄ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，
１９７６；Ｖｏｌ．１． ，Ｏｒｇａｎｏｂｏｒａｎｅ
Ｃｈｅｍｓｔｒｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，１９７５．等）。
合成する方法として、ハロゲン化ベンゼン誘導体から有
機金属試薬を調製した後、ホウ酸トリアルキルと反応さ
せる方法が知られている（例えば、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｏｒｏｎ；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，１９６１． ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆＥ
ｌｅｍｅｎｔｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ；Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌａｎｄ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，
１９７６；Ｖｏｌ．１． ，Ｏｒｇａｎｏｂｏｒａｎｅ
Ｃｈｅｍｓｔｒｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，１９７５．等）。
【０００８】しかし、有機金属試薬の中で、リチウム試
薬を用いる場合には−７８℃と言う低温反応が必要であ
り、グリニャール試薬を用いる場合には、シアノ基を置
換基に有するような化合物ではホウ酸化合物の調製は困
難であった。
薬を用いる場合には−７８℃と言う低温反応が必要であ
り、グリニャール試薬を用いる場合には、シアノ基を置
換基に有するような化合物ではホウ酸化合物の調製は困
難であった。
【０００９】一方、芳香族ジエステル類の一方のエステ
ル基のみを還元する方法（参考文献：特開平７−１７９
３７号公報）が知られている。この方法を用いて、５−
ブロモイソフタル酸誘導体より５−ブロモ−３−ヒドロ
キシメチル安息香酸誘導体を合成する際には、副生成物
としてイソフタル酸の両方のエステル基が還元された５
−ブロモ−３−ヒドロキシメチルベンジルアルコールが
１０％前後副生し、この物を除く為に以降の工程で工業
的に困難の伴うカラム精製を必要としていた。又、ホウ
酸化合物とハロゲン化芳香族化合物のカップリング反応
は通常鈴木カップリングとして（参考文献：Ａｃｖａｖ
ｃｅｓ ｉｎ Ｍｅｔａｌ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ；ＪＡＩ Ｐｒｅｓ Ｉｎｃ：Ｖｏｌ．６，
ｐａｇｅ１８７−２４３．，Ｏｒａｇａｎｉｃ Ｌｅｔ
ｔｅｓ．，Ｖｏｌ．１． Ｎｏ．７． ｐａｇｅ９６５
−９６７（１９９９）等）知られており、一般に化合物
により種々の反応条件が検討されている。そこで本反応
においても、テトラブチルアンモニウムブロミドを用い
る事無くカップリング反応を行う方法が望まれていた。
ル基のみを還元する方法（参考文献：特開平７−１７９
３７号公報）が知られている。この方法を用いて、５−
ブロモイソフタル酸誘導体より５−ブロモ−３−ヒドロ
キシメチル安息香酸誘導体を合成する際には、副生成物
としてイソフタル酸の両方のエステル基が還元された５
−ブロモ−３−ヒドロキシメチルベンジルアルコールが
１０％前後副生し、この物を除く為に以降の工程で工業
的に困難の伴うカラム精製を必要としていた。又、ホウ
酸化合物とハロゲン化芳香族化合物のカップリング反応
は通常鈴木カップリングとして（参考文献：Ａｃｖａｖ
ｃｅｓ ｉｎ Ｍｅｔａｌ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ；ＪＡＩ Ｐｒｅｓ Ｉｎｃ：Ｖｏｌ．６，
ｐａｇｅ１８７−２４３．，Ｏｒａｇａｎｉｃ Ｌｅｔ
ｔｅｓ．，Ｖｏｌ．１． Ｎｏ．７． ｐａｇｅ９６５
−９６７（１９９９）等）知られており、一般に化合物
により種々の反応条件が検討されている。そこで本反応
においても、テトラブチルアンモニウムブロミドを用い
る事無くカップリング反応を行う方法が望まれていた。
【００１０】最後に、ヒドロキシメチル基を安価な二酸
化マンガンを用いて酸化しホルミル基へ酸化する方法は
種々知られている（参考文献：Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，５３，１８８９（１９７９），実験化学講座；
Ｖｏｌ．２３．Ｐａｇｅ．２１）が、塩化メチレンの他
溶剤へ代替が望まれていた。
化マンガンを用いて酸化しホルミル基へ酸化する方法は
種々知られている（参考文献：Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，５３，１８８９（１９７９），実験化学講座；
Ｖｏｌ．２３．Ｐａｇｅ．２１）が、塩化メチレンの他
溶剤へ代替が望まれていた。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＷＯ
９９／２６９１８号明細書に記載の臨床応用可能なＦＸ
ａ抑制剤の製造中間体となる５−（３−シアノフェニ
ル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の新規製造方法を提
供することである。
９９／２６９１８号明細書に記載の臨床応用可能なＦＸ
ａ抑制剤の製造中間体となる５−（３−シアノフェニ
ル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の新規製造方法を提
供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、下記
式（Ｉ）
式（Ｉ）
【００１３】
【化１０】
【００１４】で表される３−シアノフェニルホウ酸をパ
ラジウム錯体存在下、下記式（II）
ラジウム錯体存在下、下記式（II）
【００１５】
【化１１】
【００１６】［式中、Ｒは水素または、直鎖もしくは分
岐したＣ1〜Ｃ10のアルキル基を表す。］で表される５
−ブロモ−３−ホルミル安息香酸誘導体と反応させるこ
とを特徴とする下記式（III）
岐したＣ1〜Ｃ10のアルキル基を表す。］で表される５
−ブロモ−３−ホルミル安息香酸誘導体と反応させるこ
とを特徴とする下記式（III）
【００１７】
【化１２】
【００１８】［ 式中、 Ｒの定義は前記式（II）におけ
るものと同じ。］で表される５−（３−シアノフェニ
ル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法を提供する
ものである。
るものと同じ。］で表される５−（３−シアノフェニ
ル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法を提供する
ものである。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明は、下記式（V）
【００２０】
【化１３】
【００２１】［ 式中、Ｒ1は直鎖もしくは分岐したＣ1
〜Ｃ4のアルキル基を表す。］で表される３−（ジアル
コキシメチル）ブロモベンゼン誘導体を有機溶媒中金属
マグネシウムで処理し有機マグネシウム化合物とした
後、ホウ酸トリアルキル類と反応させる事を特徴とする
前記、記載の式（IV）で表される３−ホルミルフェニル
ホウ酸の製造法に関する。
〜Ｃ4のアルキル基を表す。］で表される３−（ジアル
コキシメチル）ブロモベンゼン誘導体を有機溶媒中金属
マグネシウムで処理し有機マグネシウム化合物とした
後、ホウ酸トリアルキル類と反応させる事を特徴とする
前記、記載の式（IV）で表される３−ホルミルフェニル
ホウ酸の製造法に関する。
【００２２】上記式（V）中のＲ1は直鎖もしくは分岐し
たＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、中でもメチル基、エチ
ル基が好ましい。
たＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表し、中でもメチル基、エチ
ル基が好ましい。
【００２３】上記３−ホルミルフェニルホウ酸の製造法
において用いられる有機溶媒は、該製造法中の反応を妨
げないものであれば特に限定されないが、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類もし
くはこれらの混合溶媒を挙げることができ、中でもジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチ
ルエーテルもしくはこれらの混合溶媒が好ましい。
において用いられる有機溶媒は、該製造法中の反応を妨
げないものであれば特に限定されないが、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類もし
くはこれらの混合溶媒を挙げることができ、中でもジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチ
ルエーテルもしくはこれらの混合溶媒が好ましい。
【００２４】また、該製造法において用いられる金属マ
グネシウムの量は、３−（ジアルコキシメチル）ブロモ
ベンゼン誘導体の0.６〜３倍モルであることが好まし
い。
グネシウムの量は、３−（ジアルコキシメチル）ブロモ
ベンゼン誘導体の0.６〜３倍モルであることが好まし
い。
【００２５】さらに、該製造法において用いられるホウ
酸トリアルキル類としては、例えばホウ酸トリメチル、
ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸ｎ
−ブチル等を挙げることができ、中でもホウ酸トリメチ
ルが好ましい。
酸トリアルキル類としては、例えばホウ酸トリメチル、
ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸ｎ
−ブチル等を挙げることができ、中でもホウ酸トリメチ
ルが好ましい。
【００２６】該製造法において、有機マグネシウム化合
物をホウ酸トリアルキル類と反応させる際の条件は、反
応温度が-70℃〜20℃で、反応時間が0.5〜24時間とする
ことができる。
物をホウ酸トリアルキル類と反応させる際の条件は、反
応温度が-70℃〜20℃で、反応時間が0.5〜24時間とする
ことができる。
【００２７】本発明は、下記式（IV）
【００２８】
【化１４】
【００２９】で表される３−ホルミルフェニルホウ酸を
有機溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させる事を
特徴とする前記式（I）で表される３−シアノフェニル
ホウ酸の製造法に関する。
有機溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させる事を
特徴とする前記式（I）で表される３−シアノフェニル
ホウ酸の製造法に関する。
【００３０】上記３−シアノフェニルホウ酸の製造法に
おいて用いられる有機溶媒としては例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸を挙げることができ、中でもギ酸が好
ましい。該溶媒の量は３−ホルミルフェニルホウ酸の重
量に対し５〜１５倍量とすることができる。
おいて用いられる有機溶媒としては例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸を挙げることができ、中でもギ酸が好
ましい。該溶媒の量は３−ホルミルフェニルホウ酸の重
量に対し５〜１５倍量とすることができる。
【００３１】該製造法における反応条件は、反応温度が
90℃〜加熱還流条件で、反応時間が０．５〜２４時間、
好ましくは５〜８時間とすることができる。
90℃〜加熱還流条件で、反応時間が０．５〜２４時間、
好ましくは５〜８時間とすることができる。
【００３２】本発明は、下記式（VII）
【００３３】
【化１５】
【００３４】［ 式中Ｒの定義は前記式（II）における
ものと同じ。］で表される５−ブロモ−イソフタル酸誘
導体を水素化ホウ素ナトリムで反応させて得られた下記
式（VI）で表される５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチ
ル）安息香酸誘導体を、アルコール及びベンゼン誘導体
を含有する混合溶媒を用いて精製する方法に関する。
ものと同じ。］で表される５−ブロモ−イソフタル酸誘
導体を水素化ホウ素ナトリムで反応させて得られた下記
式（VI）で表される５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチ
ル）安息香酸誘導体を、アルコール及びベンゼン誘導体
を含有する混合溶媒を用いて精製する方法に関する。
【００３５】該混合溶媒のアルコールとしては、メタノ
ールやエタノール、エチレングリコールが挙げられる
が、水とベンゼン誘導体への溶解度および副生成物の溶
解度の点からメタノールが好ましい。
ールやエタノール、エチレングリコールが挙げられる
が、水とベンゼン誘導体への溶解度および副生成物の溶
解度の点からメタノールが好ましい。
【００３６】また該混合溶媒のベンゼン誘導体として
は、キシレンやトルエンなどのアルキル化ベンゼンを挙
げることができるが、アルコールの溶解性の点からキシ
レンが好ましい。
は、キシレンやトルエンなどのアルキル化ベンゼンを挙
げることができるが、アルコールの溶解性の点からキシ
レンが好ましい。
【００３７】該精製法としては、５−ブロモ−イソフタ
ル酸誘導体を水素化ホウ素ナトリムで反応させた後、得
られた反応物をメタノールに溶解し水を加えた後、トル
エン、キシレン等で５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチ
ル）安息香酸誘導体を抽出する方法が挙げられる。
ル酸誘導体を水素化ホウ素ナトリムで反応させた後、得
られた反応物をメタノールに溶解し水を加えた後、トル
エン、キシレン等で５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチ
ル）安息香酸誘導体を抽出する方法が挙げられる。
【００３８】本発明は、下記式（VI）
【００３９】
【化１６】
【００４０】［式中Ｒの定義は前記式（II）におけるも
のと同じ。］で表される５−ブロモ−３−（ヒドロキシ
メチル）安息香酸誘導体を二酸化マンガンと反応させる
事を特徴とする前記式（II）で表される５−ブロモ−３
−ホルミル安息香酸誘導体の製造法に関する。
のと同じ。］で表される５−ブロモ−３−（ヒドロキシ
メチル）安息香酸誘導体を二酸化マンガンと反応させる
事を特徴とする前記式（II）で表される５−ブロモ−３
−ホルミル安息香酸誘導体の製造法に関する。
【００４１】上記５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸誘
導体の製造法においては、式（VI）で表わされる５−ブ
ロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸誘導体をトル
エン、キシレン、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ＴＨ
Ｆなどの有機溶媒中で二酸化マンガンと反応させること
を特徴とする。
導体の製造法においては、式（VI）で表わされる５−ブ
ロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸誘導体をトル
エン、キシレン、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ＴＨ
Ｆなどの有機溶媒中で二酸化マンガンと反応させること
を特徴とする。
【００４２】かかる反応に用いられる二酸化マンガンの
量はは５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸
誘導体に対し、２〜１５倍モルである。
量はは５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸
誘導体に対し、２〜１５倍モルである。
【００４３】本発明は、下記式（Ｉ）
【００４４】
【化１７】
【００４５】で表される３−シアノフェニルホウ酸をパ
ラジウム錯体存在下、下記式（II）
ラジウム錯体存在下、下記式（II）
【００４６】
【化１８】
【００４７】［式中、Ｒは水素または、直鎖もしくは分
岐したＣ1〜Ｃ10のアルキル基を表す。］で表される５
−ブロモ−３−ホルミル安息香酸誘導体と反応させるこ
とを特徴とする下記式（III）
岐したＣ1〜Ｃ10のアルキル基を表す。］で表される５
−ブロモ−３−ホルミル安息香酸誘導体と反応させるこ
とを特徴とする下記式（III）
【００４８】
【化１９】
【００４９】［ 式中、 Ｒの定義は前記式（II）におけ
るものと同じ。］で表される５−（３−シアノフェニ
ル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法に関する。
るものと同じ。］で表される５−（３−シアノフェニ
ル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法に関する。
【００５０】詳しくは、下記式（I）
【００５１】
【化２０】
【００５２】で表される３−シアノフェニルホウ酸とパ
ラジウム錯体及び塩基存在下、含水ジメチルホルムアミ
ド中で下記式 （II）
ラジウム錯体及び塩基存在下、含水ジメチルホルムアミ
ド中で下記式 （II）
【００５３】
【化２１】
【００５４】［ 式中、Ｒは水素原子、または、直鎖も
しくは分岐したＣ1〜Ｃ10のアルキル基を表す。］で表
される５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸誘導体を、反
応させ、反応液を濾過した後、水を加え析出物を集め、
これを含水THFと炭素数が１〜３のアルコール等より再
結精製することを特徴とする下記式（III）
しくは分岐したＣ1〜Ｃ10のアルキル基を表す。］で表
される５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸誘導体を、反
応させ、反応液を濾過した後、水を加え析出物を集め、
これを含水THFと炭素数が１〜３のアルコール等より再
結精製することを特徴とする下記式（III）
【００５５】
【化２２】
【００５６】［ 式中、Ｒの定義は前記式（II）におけ
るものと同じ。］で表される５−（３−シアノフェニ
ル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法に関する。
るものと同じ。］で表される５−（３−シアノフェニ
ル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法に関する。
【００５７】上記５−（３−シアノフェニル）−３−ホ
ルミル安息香酸誘導体の製造法で用いられるパラジウム
錯体としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム等の０価パラジウム錯体、酢酸パラジウム、塩化
パラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジ
クロリド等の２価パラジウム錯体等が挙げられ、中でも
酢酸パラジウムが好ましい。また、該パラジウム錯体の
量は、０．００１〜５０mol％とすることができる。
ルミル安息香酸誘導体の製造法で用いられるパラジウム
錯体としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム等の０価パラジウム錯体、酢酸パラジウム、塩化
パラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジ
クロリド等の２価パラジウム錯体等が挙げられ、中でも
酢酸パラジウムが好ましい。また、該パラジウム錯体の
量は、０．００１〜５０mol％とすることができる。
【００５８】また、該製造法中で用いられる塩基として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリ
ウム、リン酸カリウム水和物などが挙げられ、中でも、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリ
ウム、リン酸カリウム水和物などが挙げられ、中でも、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。
【００５９】該製造法における、反応温度は、３０℃〜
１５０℃とすることができ、中でも５０℃〜１００℃が
好ましい。また反応時間は、０．１〜２４時間とするこ
とができ、中でも０．５〜１０時間が好ましい。
１５０℃とすることができ、中でも５０℃〜１００℃が
好ましい。また反応時間は、０．１〜２４時間とするこ
とができ、中でも０．５〜１０時間が好ましい。
【００６０】該製造法においては、反応後、反応液を濾
過した後、水を加え析出物を集め、これを含水THFと炭
素数が１〜３のアルコール等より再結精製することを特
徴とする。
過した後、水を加え析出物を集め、これを含水THFと炭
素数が１〜３のアルコール等より再結精製することを特
徴とする。
【００６１】かかる再結精製は、反応物に含水ＴＨＦを
加え、加熱条件下溶解した後、アルコールを加え行うこ
とが出来る。この時の含水THFの含水量は0.5%〜10%とす
ることができ、好ましくは１％〜５％である。用いる含
水THFの量は、反応物に対し１〜６倍量とすることがで
きる。加熱条件としては５０℃〜１００℃が挙げられ
る。アルコールとしてはメタノール、エタノール、２−
プロパノール、１−プロパノール等が挙げられ、中でも
２−プロパノールが好ましい。アルコールの量は含水TH
Fに対し１〜１０倍量とすることができる。
加え、加熱条件下溶解した後、アルコールを加え行うこ
とが出来る。この時の含水THFの含水量は0.5%〜10%とす
ることができ、好ましくは１％〜５％である。用いる含
水THFの量は、反応物に対し１〜６倍量とすることがで
きる。加熱条件としては５０℃〜１００℃が挙げられ
る。アルコールとしてはメタノール、エタノール、２−
プロパノール、１−プロパノール等が挙げられ、中でも
２−プロパノールが好ましい。アルコールの量は含水TH
Fに対し１〜１０倍量とすることができる。
【００６２】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明する。ただし、本発明はこれらのものに限定されるこ
とはない。
明する。ただし、本発明はこれらのものに限定されるこ
とはない。
【００６３】［実施例１］３−ホルミルフェニルホウ酸の合成 ２L三つ口フラスコに金属マグネシウム２４．９ｇを入
れた。３−（ジメトキメチル）ブロモベンゼン２１５．
３４gのＴＨＦ１０９５ｍＬに溶かした溶液を調製し
た。上記３−（ジメトキメチル）ブロモベンゼン２１
５．３４gのＴＨＦ溶液７５ｍＬを加えたところで、
１，２−ジブロモエタン１．０７ｍＬをくわえた。発熱
が始まったところで、残りの上記３−ジメトキメチルブ
ロモベンゼンのＴＨＦ溶液を反応液が穏やかに還流する
程度にゆっくり滴下した。滴下終了後、室温で１時間攪
拌した。（グリニャール試薬） ３L三つ口フラスコにホウ酸トリメチル１５４．８ｍＬ
を入れ、ＴＨＦ９１５ｍＬを加えて溶かし、窒素気流
下、氷冷攪拌した。ここに、前記で調製したグリニャー
ル試薬をステンレスパイプを用い加えた。その後、氷冷
下１時間攪拌し、そこへ硫酸水溶液（濃硫酸３０ｍＬ＋
水４８０ｍＬ）を加え、室温に戻し２時間攪拌した。攪
拌を止め、一晩静置した。反応液の析出物を濾別後、濾
液を濃縮した。得られた残渣と同量の水を加え、１時間
攪拌し、固体を濾取乾燥し、目的物１２３．４６ｇ（収
率８８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）
７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ） ７．９〜８．
１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ） ８．２〜８．３（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ） １０．０４（ｓ，１Ｈ）
れた。３−（ジメトキメチル）ブロモベンゼン２１５．
３４gのＴＨＦ１０９５ｍＬに溶かした溶液を調製し
た。上記３−（ジメトキメチル）ブロモベンゼン２１
５．３４gのＴＨＦ溶液７５ｍＬを加えたところで、
１，２−ジブロモエタン１．０７ｍＬをくわえた。発熱
が始まったところで、残りの上記３−ジメトキメチルブ
ロモベンゼンのＴＨＦ溶液を反応液が穏やかに還流する
程度にゆっくり滴下した。滴下終了後、室温で１時間攪
拌した。（グリニャール試薬） ３L三つ口フラスコにホウ酸トリメチル１５４．８ｍＬ
を入れ、ＴＨＦ９１５ｍＬを加えて溶かし、窒素気流
下、氷冷攪拌した。ここに、前記で調製したグリニャー
ル試薬をステンレスパイプを用い加えた。その後、氷冷
下１時間攪拌し、そこへ硫酸水溶液（濃硫酸３０ｍＬ＋
水４８０ｍＬ）を加え、室温に戻し２時間攪拌した。攪
拌を止め、一晩静置した。反応液の析出物を濾別後、濾
液を濃縮した。得られた残渣と同量の水を加え、１時間
攪拌し、固体を濾取乾燥し、目的物１２３．４６ｇ（収
率８８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）
７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ） ７．９〜８．
１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ） ８．２〜８．３（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ） １０．０４（ｓ，１Ｈ）
【００６４】［実施例２］３−シアノフェニルホウ酸の合成 ３−ホルミルフェニルホウ酸１２３．４ｇ、塩酸ヒドロ
キシルアミン６８．６ｇ、ギ酸１０５０ｍＬ、ギ酸ナト
リウム１１２．１ｇを、２L三つ口フラスコへいれ、加
熱還流８時間行った。一晩静置放冷後、析出物がある時
は、氷冷攪拌した（析出物が無い時は種を少し入れ攪拌
する）。固体を濾取乾燥し、目的物８２．０ｇ（収率６
８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）
７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ） ７．９〜８．
０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ） ８．０〜８．１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）
キシルアミン６８．６ｇ、ギ酸１０５０ｍＬ、ギ酸ナト
リウム１１２．１ｇを、２L三つ口フラスコへいれ、加
熱還流８時間行った。一晩静置放冷後、析出物がある時
は、氷冷攪拌した（析出物が無い時は種を少し入れ攪拌
する）。固体を濾取乾燥し、目的物８２．０ｇ（収率６
８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）
７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ） ７．９〜８．
０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ） ８．０〜８．１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）
【００６５】［実施例３］５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル
の合成および精製 ２L三つ口フラスコに５−ブロモイソフタル酸ジメチル
１０９．２ｇを入れた。ここにＴＨＦ４００ｍＬを入
れ、溶解後水素化ホウ素ナトリウム１６．６ｇを加えて
氷冷下攪拌した。ここにメタノール４０．５ｍＬをＴＨ
Ｆ１５０ｍＬに溶かした溶液を加えた。その後反応液を
氷冷し、５時間攪拌した後、水３８０ｍＬを加え反応を
止め、１ｍｏｌ塩酸で反応液のｐＨを７とした。反応液
から酢酸エチル３８０ｍＬ、２００ｍＬで抽出を行っ
た。有機層を合わせ、水３８０ｍＬ、飽和食塩水８０ｍ
Ｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を濃縮し、目的物の粗体９６．５ｇを得
た。この物目的物と副生成物（５−ブロモ−３−（ヒド
ロキシメチル）ベンジルアルコール）の比は８８：１０
（ｂｙ ＮＭＲ）であった。上記粗体をメタノール１６
０ｍＬに溶かし、２L分液ロートに入れた。ここに水１
６０ｍＬとキシレン１０００ｍＬを加え分液した。有機
相をメタノール／水＝１／１溶液１６０ｍＬ、水１６０
ｍＬ、飽和食塩水１６０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、目
的物８１．９８ｇ（８３．３％）を得した。この目的物
と副生成物（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ベ
ンジルアルコール）の比は９６：１．８（ｂｙ ＮＭ
Ｒ）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：３．９３（ｓ，３Ｈ）４．７４（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，２Ｈ） ７．７３（ｓ，１Ｈ） ７．９５
（ｓ，１Ｈ） ８．０９（ｓ，１Ｈ）
の合成および精製 ２L三つ口フラスコに５−ブロモイソフタル酸ジメチル
１０９．２ｇを入れた。ここにＴＨＦ４００ｍＬを入
れ、溶解後水素化ホウ素ナトリウム１６．６ｇを加えて
氷冷下攪拌した。ここにメタノール４０．５ｍＬをＴＨ
Ｆ１５０ｍＬに溶かした溶液を加えた。その後反応液を
氷冷し、５時間攪拌した後、水３８０ｍＬを加え反応を
止め、１ｍｏｌ塩酸で反応液のｐＨを７とした。反応液
から酢酸エチル３８０ｍＬ、２００ｍＬで抽出を行っ
た。有機層を合わせ、水３８０ｍＬ、飽和食塩水８０ｍ
Ｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を濃縮し、目的物の粗体９６．５ｇを得
た。この物目的物と副生成物（５−ブロモ−３−（ヒド
ロキシメチル）ベンジルアルコール）の比は８８：１０
（ｂｙ ＮＭＲ）であった。上記粗体をメタノール１６
０ｍＬに溶かし、２L分液ロートに入れた。ここに水１
６０ｍＬとキシレン１０００ｍＬを加え分液した。有機
相をメタノール／水＝１／１溶液１６０ｍＬ、水１６０
ｍＬ、飽和食塩水１６０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、目
的物８１．９８ｇ（８３．３％）を得した。この目的物
と副生成物（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ベ
ンジルアルコール）の比は９６：１．８（ｂｙ ＮＭ
Ｒ）であった。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：３．９３（ｓ，３Ｈ）４．７４（ｄ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，２Ｈ） ７．７３（ｓ，１Ｈ） ７．９５
（ｓ，１Ｈ） ８．０９（ｓ，１Ｈ）
【００６６】［実施例４］５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸メチルの合成および
精製 ３L三つ口フラスコに５−ブロモ−３−（ヒドロキシメ
チル）安息香酸メチル２５３．１６ｇをいれ、トルエン
２０００ｍＬに溶かし、攪拌した。ここに二酸化マンガ
ン４４９ｇを入れ、１０５℃に加熱して攪拌を７時間行
った。放冷後、ろ過し、濾液を濃縮し、目的物２３６．
７９ｇ（９４．３％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：３．９８（ｓ，３Ｈ）８．１〜８．３（ｍ，１
Ｈ） ８．３〜８．６（ｍ，２Ｈ） １０．０（ｓ，１
Ｈ）
精製 ３L三つ口フラスコに５−ブロモ−３−（ヒドロキシメ
チル）安息香酸メチル２５３．１６ｇをいれ、トルエン
２０００ｍＬに溶かし、攪拌した。ここに二酸化マンガ
ン４４９ｇを入れ、１０５℃に加熱して攪拌を７時間行
った。放冷後、ろ過し、濾液を濃縮し、目的物２３６．
７９ｇ（９４．３％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：３．９８（ｓ，３Ｈ）８．１〜８．３（ｍ，１
Ｈ） ８．３〜８．６（ｍ，２Ｈ） １０．０（ｓ，１
Ｈ）
【００６７】［実施例５］５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸メ
チルの合成 ２０００ｍL三つ口フラスコに３−シアノフェニルホウ
酸６７．６５ｇ、重曹１１６．０ｇ、及び５−ブロモ−
３−ホルミル安息香酸メチル１１１．９をＤＭＦ１４２
ｍＬに溶解した液を入れた。、ＤＭＦ５９２ｍＬと水１
４９ｍＬを加え、アルゴンガスで置換後、酢酸パラジウ
ム０．２２３１ｇを加え８０℃で加熱攪拌６．５時間行
った。反応液を温時ろ過して不溶物を除いた。濾液を再
度８０℃で加熱攪拌し、ここに水５８５ｍＬをゆっくり
加えた。放冷後、析出物を濾取し、固体を水５９０ｍＬ
で洗浄後、乾燥し、目的物１０３．１５ｇを得た（収率
８４．５％）。 再結精製 乾燥した固体５０ｇを２L三つ口フラスコに入れ、３％
含水ＴＨＦ１５０ｍLを加えて８０℃加熱下溶解し、こ
の溶液を温時ろ過し、濾液を再度加熱、溶解し、２−プ
ロパノール７５０ｍＬを加えた。放冷後析出物を濾取乾
燥し、目的物４５．１９ｇを得た（再結収率９０％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：４．０２（ｓ，３Ｈ）７．５〜７．８（ｍ，２
Ｈ） ７．８〜８．０（ｍ，２Ｈ） ８．２〜８．３
（ｍ，１Ｈ） ８．４〜８．６（ｍ，２Ｈ） １０．
２（ｓ，１Ｈ）
チルの合成 ２０００ｍL三つ口フラスコに３−シアノフェニルホウ
酸６７．６５ｇ、重曹１１６．０ｇ、及び５−ブロモ−
３−ホルミル安息香酸メチル１１１．９をＤＭＦ１４２
ｍＬに溶解した液を入れた。、ＤＭＦ５９２ｍＬと水１
４９ｍＬを加え、アルゴンガスで置換後、酢酸パラジウ
ム０．２２３１ｇを加え８０℃で加熱攪拌６．５時間行
った。反応液を温時ろ過して不溶物を除いた。濾液を再
度８０℃で加熱攪拌し、ここに水５８５ｍＬをゆっくり
加えた。放冷後、析出物を濾取し、固体を水５９０ｍＬ
で洗浄後、乾燥し、目的物１０３．１５ｇを得た（収率
８４．５％）。 再結精製 乾燥した固体５０ｇを２L三つ口フラスコに入れ、３％
含水ＴＨＦ１５０ｍLを加えて８０℃加熱下溶解し、こ
の溶液を温時ろ過し、濾液を再度加熱、溶解し、２−プ
ロパノール７５０ｍＬを加えた。放冷後析出物を濾取乾
燥し、目的物４５．１９ｇを得た（再結収率９０％）。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣ
ｌ3）：４．０２（ｓ，３Ｈ）７．５〜７．８（ｍ，２
Ｈ） ７．８〜８．０（ｍ，２Ｈ） ８．２〜８．３
（ｍ，１Ｈ） ８．４〜８．６（ｍ，２Ｈ） １０．
２（ｓ，１Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 67/52 Ｃ０７Ｃ 67/52 69/76 69/76 Ｚ 253/02 253/02 255/57 255/57 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ａ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC23 AC24 AC45 AC54 AD15 AD17 BA06 BA25 BA32 BB14 BB61 BC10 BC19 BE23 BE33 4H039 CA41 CG20 CG90 4H048 AA01 AA02 AB84 AC22 AC24 AD15 AD17 BA06 VA75
Claims (5)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 で表される３−シアノフェニルホウ酸をパラジウム錯体
存在下、下記式（II） 【化２】 ［式中、Ｒは水素または、直鎖もしくは分岐したＣ1〜
Ｃ10のアルキル基を表す。］で表される５−ブロモ−３
−ホルミル安息香酸誘導体と反応させることを特徴とす
る下記式（III） 【化３】 ［ 式中、 Ｒの定義は前記式（II）におけるものと同
じ。］で表される５−（３−シアノフェニル）−３−ホ
ルミル安息香酸誘導体の製造法。 - 【請求項２】 下記式（IV） 【化４】 で表される３−ホルミルフェニルホウ酸を有機溶媒中、
塩酸ヒドロキシルアミンと反応させる事を特徴とする３
−シアノフェニルホウ酸の製造法。 - 【請求項３】 下記式（V） 【化５】 ［ 式中、Ｒ1は直鎖もしくは分岐したＣ1〜Ｃ4のアルキ
ル基を表す。］で表される３−（ジアルコキシメチル）
ブロモベンゼン誘導体を有機溶媒中金属マグネシウムで
処理し有機マグネシウム化合物とした後、ホウ酸トリア
ルキル類と反応させる事を特徴とする３−ホルミルフェ
ニルホウ酸の製造法。 - 【請求項４】 下記式（VI） 【化６】 ［ 式中Ｒの定義は前記式（II）におけるものと同
じ。］で表される５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチ
ル）安息香酸誘導体を二酸化マンガンと反応させる事を
特徴とする５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸誘導体の
製造法。 - 【請求項５】 下記式（VII） 【化７】 ［式中Ｒの定義は前記式（II）におけるものと同じ。］
で表される５−ブロモ−イソフタル酸誘導体を水素化ホ
ウ素ナトリムで反応させて得られた下記式（VI）で表さ
れる５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸誘
導体を、アルコール及びベンゼン誘導体を含有する混合
溶媒を用いて精製する方法。 【化８】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000162276A JP2001335555A (ja) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000162276A JP2001335555A (ja) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001335555A true JP2001335555A (ja) | 2001-12-04 |
| JP2001335555A5 JP2001335555A5 (ja) | 2005-07-28 |
Family
ID=18666195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000162276A Pending JP2001335555A (ja) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001335555A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003048111A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
| JP2006219395A (ja) * | 2005-02-09 | 2006-08-24 | Koei Chem Co Ltd | ビピリジン化合物の製造方法 |
-
2000
- 2000-05-31 JP JP2000162276A patent/JP2001335555A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003048111A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
| EP1460059A4 (en) * | 2001-11-30 | 2005-01-05 | Teijin Ltd | PROCESS FOR PRODUCING 5- (3-CYANOPHENYL) -3-FORMYLBENZOIC ACID COMPOUND |
| US6949668B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-09-27 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
| JP2006219395A (ja) * | 2005-02-09 | 2006-08-24 | Koei Chem Co Ltd | ビピリジン化合物の製造方法 |
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