JP2001335551A - ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製法 - Google Patents
５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製法Info
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- JP2001335551A JP2001335551A JP2000162277A JP2000162277A JP2001335551A JP 2001335551 A JP2001335551 A JP 2001335551A JP 2000162277 A JP2000162277 A JP 2000162277A JP 2000162277 A JP2000162277 A JP 2000162277A JP 2001335551 A JP2001335551 A JP 2001335551A
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子抑制剤とな
り得るビフェニルアミジン誘導体の製造中間体として有
用なシアノビフェニル誘導体を、安価な原料から高収率
で製造する方法を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） ［式中、Ｒは水素原子またはＣ1−Ｃ8アルキル基を表
す。以下同じ。］で表される化合物を、エーテル類の溶
媒中、ニッケル（II）化合物、亜鉛およびトリフェニル
ホスフィンの存在下、アルカリ金属シアニドと反応させ
てシアノ化し、これをを水素化ホウ素金属塩または水素
化トリメトキシホウ素ナトリウムと反応させることによ
りヒドロキシメチル安息香酸エステル誘導体とし、さら
にこれを有機溶媒中、二酸化マンガンと反応させること
による下記式（IV）
り得るビフェニルアミジン誘導体の製造中間体として有
用なシアノビフェニル誘導体を、安価な原料から高収率
で製造する方法を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） ［式中、Ｒは水素原子またはＣ1−Ｃ8アルキル基を表
す。以下同じ。］で表される化合物を、エーテル類の溶
媒中、ニッケル（II）化合物、亜鉛およびトリフェニル
ホスフィンの存在下、アルカリ金属シアニドと反応させ
てシアノ化し、これをを水素化ホウ素金属塩または水素
化トリメトキシホウ素ナトリウムと反応させることによ
りヒドロキシメチル安息香酸エステル誘導体とし、さら
にこれを有機溶媒中、二酸化マンガンと反応させること
による下記式（IV）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５−（３−シアノ
フェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体（以下「シア
ノビフェニル誘導体」と略記する。）の製造方法に関す
る。さらに詳しくは、選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子
（以下「ＦＸａ」と略記する。）抑制剤となり得るビフ
ェニルアミジン誘導体の製造中間体として有用なシアノ
ビフェニル誘導体の製造方法に関する。
フェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体（以下「シア
ノビフェニル誘導体」と略記する。）の製造方法に関す
る。さらに詳しくは、選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子
（以下「ＦＸａ」と略記する。）抑制剤となり得るビフ
ェニルアミジン誘導体の製造中間体として有用なシアノ
ビフェニル誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、血栓形成抑制剤として抗トロンビ
ン剤の開発が行われてきた。しかし、この抗トロンビン
剤は抗凝固作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作
用も併せて抑制することから出血傾向を来す危険性のあ
ることが知られており、凝固能のコントロールを容易に
行えるものではなかった。そこで、トロンビン阻害作用
以外の作用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、その
結果、優れたＦＸａ阻害作用を有する抗凝固剤として国
際公開ＷＯ９９／２６９１８号に記載のビフェニルアミ
ジン誘導体が見出されている。
ン剤の開発が行われてきた。しかし、この抗トロンビン
剤は抗凝固作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作
用も併せて抑制することから出血傾向を来す危険性のあ
ることが知られており、凝固能のコントロールを容易に
行えるものではなかった。そこで、トロンビン阻害作用
以外の作用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、その
結果、優れたＦＸａ阻害作用を有する抗凝固剤として国
際公開ＷＯ９９／２６９１８号に記載のビフェニルアミ
ジン誘導体が見出されている。
【０００３】これらのビフェニルアミジン誘導体の重要
な製造中間体である下記式（IV）
な製造中間体である下記式（IV）
【０００４】
【化５】
【０００５】［式（IV）中、Ｒは水素原子またはＣ1−
Ｃ8アルキル基を表す。］で表されるシアノビフェニル
誘導体の製造方法についても国際公開ＷＯ９９／２６９
１８号に記載されている。また、かかるシアノビフェニ
ル誘導体は、下記式（Ｉ）
Ｃ8アルキル基を表す。］で表されるシアノビフェニル
誘導体の製造方法についても国際公開ＷＯ９９／２６９
１８号に記載されている。また、かかるシアノビフェニ
ル誘導体は、下記式（Ｉ）
【０００６】
【化６】
【０００７】［式（Ｉ）中、Ｒは水素原子またはＣ1−
Ｃ8アルキル基を表す。］で表される化合物を出発原料
とし、（ａ）芳香族ジエステル類の一方のエステル基の
みを還元する反応（特表平１０−５０３７７０号公
報）、（ｂ）ヒドロキシメチル基を酸化してホルミル基
に変換する反応（特表平１０−５０３７７０号公報）、
および（ｃ）芳香族ハロゲン化合物をシアノ化して芳香
族シアノ化合物を得る反応（特開平１０−１９５０１７
号公報）の３つの反応を組み合わせて実施することによ
っても製造することができる。
Ｃ8アルキル基を表す。］で表される化合物を出発原料
とし、（ａ）芳香族ジエステル類の一方のエステル基の
みを還元する反応（特表平１０−５０３７７０号公
報）、（ｂ）ヒドロキシメチル基を酸化してホルミル基
に変換する反応（特表平１０−５０３７７０号公報）、
および（ｃ）芳香族ハロゲン化合物をシアノ化して芳香
族シアノ化合物を得る反応（特開平１０−１９５０１７
号公報）の３つの反応を組み合わせて実施することによ
っても製造することができる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
３つの反応を組み合わせて実施した場合でも、例えば下
記の反応工程式
３つの反応を組み合わせて実施した場合でも、例えば下
記の反応工程式
【０００９】
【化７】
【００１０】［反応工程式中、Ｒは前記式（Ｉ）の定義
に同じである。］に示すように、各反応を（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）の順序で組み合わせて実施した場合に
は、第３工程の芳香族ハロゲン化合物をシアノ化して芳
香族シアノ化合物を得る反応を特開平１０−１９５０１
７号公報に記載の方法に従って行っても芳香族シアノ化
合物は低収率でしか得られず、前記式（IV）で表される
シアノビフェニル誘導体を高収率で得ることは困難であ
った。
に同じである。］に示すように、各反応を（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）の順序で組み合わせて実施した場合に
は、第３工程の芳香族ハロゲン化合物をシアノ化して芳
香族シアノ化合物を得る反応を特開平１０−１９５０１
７号公報に記載の方法に従って行っても芳香族シアノ化
合物は低収率でしか得られず、前記式（IV）で表される
シアノビフェニル誘導体を高収率で得ることは困難であ
った。
【００１１】本発明の目的は、以上の課題を解決し、安
価で入手容易な原料から、前記式（IV）で表されるシア
ノビフェニル誘導体を高収率で得ることができる新規製
造方法を提供することである。
価で入手容易な原料から、前記式（IV）で表されるシア
ノビフェニル誘導体を高収率で得ることができる新規製
造方法を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、安価な１，３−
ジクロロベンゼンから容易に合成可能な前記式（Ｉ）で
表される化合物を出発原料として用いて、（ａ）芳香族
ジエステル類の一方のエステル基のみを還元する反応、
（ｂ）ヒドロキシメチル基を酸化してホルミル基に変換
する反応および（ｃ）芳香族ハロゲン化合物をシアノ化
して芳香族シアノ化合物を得る反応を、（ｃ）、
（ａ）、（ｂ）の順序で実施することにより、高収率で
前記式（IV）で表されるシアノビフェニル誘導体を製造
することができることを見出し、本発明を完成するに到
った。
を解決するため鋭意研究を行った結果、安価な１，３−
ジクロロベンゼンから容易に合成可能な前記式（Ｉ）で
表される化合物を出発原料として用いて、（ａ）芳香族
ジエステル類の一方のエステル基のみを還元する反応、
（ｂ）ヒドロキシメチル基を酸化してホルミル基に変換
する反応および（ｃ）芳香族ハロゲン化合物をシアノ化
して芳香族シアノ化合物を得る反応を、（ｃ）、
（ａ）、（ｂ）の順序で実施することにより、高収率で
前記式（IV）で表されるシアノビフェニル誘導体を製造
することができることを見出し、本発明を完成するに到
った。
【００１３】すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）
【００１４】
【化８】
【００１５】［式（Ｉ）中、Ｒは水素原子またはＣ1−
Ｃ8アルキル基を表す。］で表される化合物を、エーテ
ル類の溶媒中、ニッケル（II）化合物、亜鉛、および必
要によりトリフェニルホスフィンの存在下、アルカリ金
属シアニドと反応させてシアノ化することにより、下記
式（II）
Ｃ8アルキル基を表す。］で表される化合物を、エーテ
ル類の溶媒中、ニッケル（II）化合物、亜鉛、および必
要によりトリフェニルホスフィンの存在下、アルカリ金
属シアニドと反応させてシアノ化することにより、下記
式（II）
【００１６】
【化９】
【００１７】［式（II）中、Ｒは前記式（Ｉ）の定義に
同じである。］で表される化合物を製造する方法であ
る。
同じである。］で表される化合物を製造する方法であ
る。
【００１８】また、本発明は前記式（II）で表される化
合物を水素化ホウ素金属塩または水素化トリメトキシホ
ウ素ナトリウムと反応させることにより、下記式（II
I）
合物を水素化ホウ素金属塩または水素化トリメトキシホ
ウ素ナトリウムと反応させることにより、下記式（II
I）
【００１９】
【化１０】
【００２０】［式（III）中、Ｒは前記式（Ｉ）の定義
に同じである。］で表される化合物を製造する方法であ
る。
に同じである。］で表される化合物を製造する方法であ
る。
【００２１】さらに、本発明は前記式（III）で表され
る化合物を有機溶媒中、二酸化マンガンと反応させるこ
とにより、下記式（IV）
る化合物を有機溶媒中、二酸化マンガンと反応させるこ
とにより、下記式（IV）
【００２２】
【化１１】
【００２３】［式（IV）中、Ｒは式（Ｉ）の定義に同じ
である。］で表される５−（３−シアノフェニル）−３
−ホルミル安息香酸誘導体を製造する方法である。
である。］で表される５−（３−シアノフェニル）−３
−ホルミル安息香酸誘導体を製造する方法である。
【００２４】
【発明の実施の形態】まず、本発明にかかる化合物の置
換基について説明する。Ｒにおける「Ｃ1−Ｃ8アルキル
基」とは、炭素数１〜８の直鎖状または分枝状の炭素鎖
を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペ
ンチル基、イソペンチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブ
チル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、イソヘプチル基、オクチル
基、イソオクチル基などが挙げられる。その中でも好ま
しくは炭素数１ないし４のものであり、特に好ましくは
メチル基、エチル基である。
換基について説明する。Ｒにおける「Ｃ1−Ｃ8アルキル
基」とは、炭素数１〜８の直鎖状または分枝状の炭素鎖
を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペ
ンチル基、イソペンチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブ
チル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、イソヘプチル基、オクチル
基、イソオクチル基などが挙げられる。その中でも好ま
しくは炭素数１ないし４のものであり、特に好ましくは
メチル基、エチル基である。
【００２５】次に、本発明の製造方法の一般的な実施形
態について説明する。本発明の製造方法において原料と
して使用される前記式（Ｉ）で表される化合物は以下の
反応式（Ａ）に従って製造することができる。
態について説明する。本発明の製造方法において原料と
して使用される前記式（Ｉ）で表される化合物は以下の
反応式（Ａ）に従って製造することができる。
【００２６】
【化１２】
【００２７】すなわち、１，３−ジクロロベンゼン
（Ｖ）を無水条件下で金属マグネシウムと反応させるこ
とによりグリニャール試薬（VI）を調製し、次いで触媒
量のパラジウム錯体存在下、式（VII）で表される５−
ブロモ−イソフタル酸誘導体とカップリング反応を行う
ことによって製造することができる。
（Ｖ）を無水条件下で金属マグネシウムと反応させるこ
とによりグリニャール試薬（VI）を調製し、次いで触媒
量のパラジウム錯体存在下、式（VII）で表される５−
ブロモ−イソフタル酸誘導体とカップリング反応を行う
ことによって製造することができる。
【００２８】反応式（Ａ）の第１段階で示されるグリニ
ャール試薬（VI）の調製においては、反応を容易にする
ために、用いる金属マグネシウムは金属の表面に形成さ
れる酸化マグネシウムを含まないことが好ましく、金属
マグネシウムの使用量は、式（Ｖ）で表される化合物に
対して下限は１．０当量、好ましくは１．５当量であ
り、上限は５．０当量、好ましくは３．０当量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、トルエンやキシレンなど
の芳香族炭化水素類、およびそれらの混合溶媒などが挙
げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。本反応
は、反応開始までの時間を短縮するために少量の活性化
剤存在下で行うことが好ましく、活性化剤としては、例
えば１，２−ジブロモエタン、ブロモエタンなどのハロ
ゲン化アルキル、ヨウ素などが挙げられ、好ましくは
１，２−ジブロモエタンである。反応温度は金属マグネ
シウムの使用量、反応溶媒の種類などにより異なるが、
通常下限は室温、好ましくは６０℃であり、上限は１０
０℃、好ましくは７０℃である。反応時間は金属マグネ
シウムの使用量、反応溶媒の種類、反応温度などにより
異なるが、通常下限は１０分、好ましくは１時間であ
り、上限は２４時間、好ましくは３時間である。
ャール試薬（VI）の調製においては、反応を容易にする
ために、用いる金属マグネシウムは金属の表面に形成さ
れる酸化マグネシウムを含まないことが好ましく、金属
マグネシウムの使用量は、式（Ｖ）で表される化合物に
対して下限は１．０当量、好ましくは１．５当量であ
り、上限は５．０当量、好ましくは３．０当量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、トルエンやキシレンなど
の芳香族炭化水素類、およびそれらの混合溶媒などが挙
げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。本反応
は、反応開始までの時間を短縮するために少量の活性化
剤存在下で行うことが好ましく、活性化剤としては、例
えば１，２−ジブロモエタン、ブロモエタンなどのハロ
ゲン化アルキル、ヨウ素などが挙げられ、好ましくは
１，２−ジブロモエタンである。反応温度は金属マグネ
シウムの使用量、反応溶媒の種類などにより異なるが、
通常下限は室温、好ましくは６０℃であり、上限は１０
０℃、好ましくは７０℃である。反応時間は金属マグネ
シウムの使用量、反応溶媒の種類、反応温度などにより
異なるが、通常下限は１０分、好ましくは１時間であ
り、上限は２４時間、好ましくは３時間である。
【００２９】反応式（Ａ）の第２段階で示されるカップ
リング反応は、米国特許第５，９２２，８９８号に記載
の方法に従い、パラジウム（II）化合物、亜鉛（II）ハ
ロゲン化物、およびトリフェニルホスフィンの存在下、
前記式（VII）で表される化合物にグリニャール試薬（V
I）を作用させることにより行うことができる。パラジ
ウム（II）化合物としてはパラジウム（II）クロリドま
たはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムが好ましく、パラジウム（II）化合物の使用量は前記
式（VII）で表される化合物に対して下限は０．０００
０５当量、好ましくは０．００２５当量であり、上限は
０．０２当量、好ましくは０．０１当量である。亜鉛
（II）ハロゲン化物としては亜鉛（II）クロリドが好ま
しく、亜鉛（II）ハロゲン化物の使用量は前記式（VI
I）で表される化合物に対して下限は０．０００１当
量、好ましくは０．０００５当量であり、上限は０．０
５当量、好ましくは０．０２５当量である。トリフェニ
ルホスフィンはパラジウム（II）化合物がパラジウム
（II）クロリドである場合のみ用いればよく、その場合
の使用量はパラジウム（II）化合物に対して２．０当量
が好ましい。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、およびそ
れらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはテトラヒド
ロフランである。反応温度はパラジウム（II）化合物の
使用量、反応溶媒の種類などにより異なるが、通常下限
は２５℃、好ましくは４０℃であり、上限は１００℃、
好ましくは８０℃である。反応時間はパラジウム（II）
化合物の使用量、反応溶媒の種類、反応温度などにより
異なるが、通常１時間ないし４時間である。
リング反応は、米国特許第５，９２２，８９８号に記載
の方法に従い、パラジウム（II）化合物、亜鉛（II）ハ
ロゲン化物、およびトリフェニルホスフィンの存在下、
前記式（VII）で表される化合物にグリニャール試薬（V
I）を作用させることにより行うことができる。パラジ
ウム（II）化合物としてはパラジウム（II）クロリドま
たはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムが好ましく、パラジウム（II）化合物の使用量は前記
式（VII）で表される化合物に対して下限は０．０００
０５当量、好ましくは０．００２５当量であり、上限は
０．０２当量、好ましくは０．０１当量である。亜鉛
（II）ハロゲン化物としては亜鉛（II）クロリドが好ま
しく、亜鉛（II）ハロゲン化物の使用量は前記式（VI
I）で表される化合物に対して下限は０．０００１当
量、好ましくは０．０００５当量であり、上限は０．０
５当量、好ましくは０．０２５当量である。トリフェニ
ルホスフィンはパラジウム（II）化合物がパラジウム
（II）クロリドである場合のみ用いればよく、その場合
の使用量はパラジウム（II）化合物に対して２．０当量
が好ましい。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、およびそ
れらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはテトラヒド
ロフランである。反応温度はパラジウム（II）化合物の
使用量、反応溶媒の種類などにより異なるが、通常下限
は２５℃、好ましくは４０℃であり、上限は１００℃、
好ましくは８０℃である。反応時間はパラジウム（II）
化合物の使用量、反応溶媒の種類、反応温度などにより
異なるが、通常１時間ないし４時間である。
【００３０】前記式（II）で表される化合物は、前記式
（Ｉ）で表される化合物をエーテル類の溶媒中、ニッケ
ル（II）化合物、亜鉛およびトリフェニルホスフィンの
存在下、アルカリ金属シアニドと反応させてシアノ化す
ることにより製造することができる。ニッケル（II）化
合物としてはニッケル（II）ブロミド、ニッケル（II）
クロリドなどのニッケル（II）ハライド、ジブロモビス
（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）ニッケルなどのニッケル
（II）ホスフィン配位子錯化合物が挙げられる。ニッケ
ル（II）化合物の使用量は、前記式（Ｉ）で表される化
合物に対して下限は０．０１当量、好ましくは０．０２
当量であり、上限は０．１当量、好ましくは０．０５当
量である。亜鉛の使用量はニッケル（II）化合物に対し
て下限は１．０当量、好ましくは２．０当量であり、上
限は５．０当量、好ましくは３．０当量である。トリフ
ェニルホスフィンの使用量はニッケル（II）化合物がニ
ッケル（II）ハライドの場合はニッケル（II）化合物に
対して下限は２．０当量、好ましくは３．０当量であ
り、上限は６．０当量、好ましくは５．０当量である。
ニッケル（II）化合物がニッケル（II）ホスフィン配位
子錯化合物の場合はニッケル（II）化合物に対して下限
は０当量、好ましくは１．０当量であり、上限は５．０
当量、好ましくは３．０当量である。反応溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンな
どのエーテル類、およびそれらの混合溶媒などが挙げら
れ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応溶媒中
の式（Ｉ）で表される化合物の濃度は下限は０．１Ｍ、
好ましくは０．５Ｍであり、上限は５Ｍ、好ましくは２
Ｍである。反応温度はニッケル（II）化合物の使用量、
反応溶媒の種類などにより異なるが、通常下限は３０
℃、好ましくは４０℃であり、上限は１００℃、好まし
くは７０℃である。反応時間はニッケル（II）化合物の
使用量、反応溶媒の種類、反応温度などにより異なる
が、通常下限は５分間、好ましくは２時間であり、上限
は１００時間、好ましくは４時間である。
（Ｉ）で表される化合物をエーテル類の溶媒中、ニッケ
ル（II）化合物、亜鉛およびトリフェニルホスフィンの
存在下、アルカリ金属シアニドと反応させてシアノ化す
ることにより製造することができる。ニッケル（II）化
合物としてはニッケル（II）ブロミド、ニッケル（II）
クロリドなどのニッケル（II）ハライド、ジブロモビス
（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）ニッケルなどのニッケル
（II）ホスフィン配位子錯化合物が挙げられる。ニッケ
ル（II）化合物の使用量は、前記式（Ｉ）で表される化
合物に対して下限は０．０１当量、好ましくは０．０２
当量であり、上限は０．１当量、好ましくは０．０５当
量である。亜鉛の使用量はニッケル（II）化合物に対し
て下限は１．０当量、好ましくは２．０当量であり、上
限は５．０当量、好ましくは３．０当量である。トリフ
ェニルホスフィンの使用量はニッケル（II）化合物がニ
ッケル（II）ハライドの場合はニッケル（II）化合物に
対して下限は２．０当量、好ましくは３．０当量であ
り、上限は６．０当量、好ましくは５．０当量である。
ニッケル（II）化合物がニッケル（II）ホスフィン配位
子錯化合物の場合はニッケル（II）化合物に対して下限
は０当量、好ましくは１．０当量であり、上限は５．０
当量、好ましくは３．０当量である。反応溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンな
どのエーテル類、およびそれらの混合溶媒などが挙げら
れ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応溶媒中
の式（Ｉ）で表される化合物の濃度は下限は０．１Ｍ、
好ましくは０．５Ｍであり、上限は５Ｍ、好ましくは２
Ｍである。反応温度はニッケル（II）化合物の使用量、
反応溶媒の種類などにより異なるが、通常下限は３０
℃、好ましくは４０℃であり、上限は１００℃、好まし
くは７０℃である。反応時間はニッケル（II）化合物の
使用量、反応溶媒の種類、反応温度などにより異なる
が、通常下限は５分間、好ましくは２時間であり、上限
は１００時間、好ましくは４時間である。
【００３１】前記式（III）で表される化合物は、前記
式（II）で表される化合物を有機溶媒中、必要により低
級アルコール存在下で水素化ホウ素金属塩または水素化
トリメトキシホウ素ナトリウムと反応させることにより
製造することができる。反応溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、イソプロピルエーテル
などのエーテル類、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの
３級アルコールが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフ
ランである。水素化ホウ素金属塩としては水素化ホウ素
ナトリウムが好ましく、水素化ホウ素金属塩または水素
化トリメトキシホウ素ナトリウムの使用量は前記式（I
I）で表される化合物に対して下限は２．０当量、好ま
しくは３．０当量、上限は５．０当量、好ましくは４．
０当量である。このように水素化ホウ素金属塩または水
素化トリメトキシホウ素ナトリウムを過剰量用いないと
反応が進行しない理由は、前記式（Ｉ）で表される化合
物を製造する際に用いたパラジウム（II）化合物が前記
式（Ｉ）で表される化合物および前記式（II）で表され
る化合物を製造する際の精製で除去することができてい
ないためである。低級アルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが挙げ
られ、好ましくはメタノールまたはエタノールであり、
これらは反応溶媒として用いてもよい。２つのエステル
基がともにヒドロキシメチル基に還元された５−（３−
シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンジルアル
コールの生成を最小限に抑えるため、反応温度は上限は
３０℃、好ましくは２５℃であり、下限は０℃、好まし
くは１０℃である。さらに、反応停止時にはクエンチ剤
として水または塩化アンモニウム水を用いるのがよく、
その際にも温度を２５℃以下に保つことにより５−（３
−シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンジルア
ルコールの生成を最小限に抑えることができる。
式（II）で表される化合物を有機溶媒中、必要により低
級アルコール存在下で水素化ホウ素金属塩または水素化
トリメトキシホウ素ナトリウムと反応させることにより
製造することができる。反応溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、イソプロピルエーテル
などのエーテル類、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの
３級アルコールが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフ
ランである。水素化ホウ素金属塩としては水素化ホウ素
ナトリウムが好ましく、水素化ホウ素金属塩または水素
化トリメトキシホウ素ナトリウムの使用量は前記式（I
I）で表される化合物に対して下限は２．０当量、好ま
しくは３．０当量、上限は５．０当量、好ましくは４．
０当量である。このように水素化ホウ素金属塩または水
素化トリメトキシホウ素ナトリウムを過剰量用いないと
反応が進行しない理由は、前記式（Ｉ）で表される化合
物を製造する際に用いたパラジウム（II）化合物が前記
式（Ｉ）で表される化合物および前記式（II）で表され
る化合物を製造する際の精製で除去することができてい
ないためである。低級アルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが挙げ
られ、好ましくはメタノールまたはエタノールであり、
これらは反応溶媒として用いてもよい。２つのエステル
基がともにヒドロキシメチル基に還元された５−（３−
シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンジルアル
コールの生成を最小限に抑えるため、反応温度は上限は
３０℃、好ましくは２５℃であり、下限は０℃、好まし
くは１０℃である。さらに、反応停止時にはクエンチ剤
として水または塩化アンモニウム水を用いるのがよく、
その際にも温度を２５℃以下に保つことにより５−（３
−シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチルベンジルア
ルコールの生成を最小限に抑えることができる。
【００３２】前記式（IV）で表される化合物は、前記式
（III）で表される化合物を有機溶媒中、二酸化マンガ
ンと反応させることにより製造することができる。有機
溶媒としてはアセトンまたは酢酸エチルが好ましく、反
応の際の操作性および反応後の精製の容易さの観点から
酢酸エチルが特に好ましい。反応温度は通常、室温から
用いる反応溶媒の沸点付近までの範囲であり、安全性の
観点から反応溶媒の沸点より２０℃程度低い温度までで
あることが好ましい。
（III）で表される化合物を有機溶媒中、二酸化マンガ
ンと反応させることにより製造することができる。有機
溶媒としてはアセトンまたは酢酸エチルが好ましく、反
応の際の操作性および反応後の精製の容易さの観点から
酢酸エチルが特に好ましい。反応温度は通常、室温から
用いる反応溶媒の沸点付近までの範囲であり、安全性の
観点から反応溶媒の沸点より２０℃程度低い温度までで
あることが好ましい。
【００３３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
【００３４】［参考例１］ ３−クロロフェニルマグネシウムクロリドの合成
【００３５】
【化１３】
【００３６】窒素雰囲気下、マグネシウム９．７２ｇを
テトラヒドロフラン３０ｍＬに懸濁させ、これに１，２
−ジブロモエタン０．２ｍＬを加えて攪拌した。発熱を
確認した後、滴下漏斗より１，３−ジクロロベンゼン２
２．８ｍＬおよびテトラヒドロフラン１５０ｍＬの混合
溶液を加え、さらにテトラヒドロフラン２０ｍＬで滴下
漏斗内に残った１，３−ジクロロベンゼンを洗い込ん
だ。混合物を６７℃に加熱し、還流が開始したら１，２
−ジブロモエタン０．３ｍＬを加え、還流させながら１
時間攪拌した。室温に戻した後、テトラヒドロフラン２
０ｍＬを用いてセライトを通じてろ過し、３−クロロフ
ェニルマグネシウムクロリドの０．６２Ｍテトラヒドロ
フラン溶液を得た。
テトラヒドロフラン３０ｍＬに懸濁させ、これに１，２
−ジブロモエタン０．２ｍＬを加えて攪拌した。発熱を
確認した後、滴下漏斗より１，３−ジクロロベンゼン２
２．８ｍＬおよびテトラヒドロフラン１５０ｍＬの混合
溶液を加え、さらにテトラヒドロフラン２０ｍＬで滴下
漏斗内に残った１，３−ジクロロベンゼンを洗い込ん
だ。混合物を６７℃に加熱し、還流が開始したら１，２
−ジブロモエタン０．３ｍＬを加え、還流させながら１
時間攪拌した。室温に戻した後、テトラヒドロフラン２
０ｍＬを用いてセライトを通じてろ過し、３−クロロフ
ェニルマグネシウムクロリドの０．６２Ｍテトラヒドロ
フラン溶液を得た。
【００３７】［参考例２］ ５−（３−クロロフェニル）−イソフタル酸ジメチルエ
ステルの合成
ステルの合成
【００３８】
【化１４】
【００３９】窒素雰囲気下、ジクロロビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム１４０．４ｍｇをテトラヒド
ロフラン２００ｍＬに溶解し、０．５Ｍの塩化亜鉛テト
ラヒドロフラン溶液２．０ｍＬ、３−ブロモイソフタル
酸ジメチルエステル２７．３ｇを順に加えて攪拌した。
この溶液を６１℃に加熱し、参考例１で得た０．６２Ｍ
３−クロロフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒ
ドロフラン溶液２０８ｍＬを１５分間かけて滴下し、３
０分間加熱攪拌した。室温に戻した後、反応液を１００
ｍＬの水に注ぎ、３Ｍ塩酸５０ｍｌを加えてしばらく攪
拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗
生成物を熱エタノール（３０ｍｌ）から再結晶し、５−
（３−クロロフェニル）−イソフタル酸ジメチルエステ
ル１３．３ｇを淡黄色結晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
３．９２（ｓ，６Ｈ），７．５〜７．９（ｍ，４Ｈ），
８．３〜８．５（ｍ，３Ｈ）
ルホスフィン）パラジウム１４０．４ｍｇをテトラヒド
ロフラン２００ｍＬに溶解し、０．５Ｍの塩化亜鉛テト
ラヒドロフラン溶液２．０ｍＬ、３−ブロモイソフタル
酸ジメチルエステル２７．３ｇを順に加えて攪拌した。
この溶液を６１℃に加熱し、参考例１で得た０．６２Ｍ
３−クロロフェニルマグネシウムクロリドのテトラヒ
ドロフラン溶液２０８ｍＬを１５分間かけて滴下し、３
０分間加熱攪拌した。室温に戻した後、反応液を１００
ｍＬの水に注ぎ、３Ｍ塩酸５０ｍｌを加えてしばらく攪
拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗
生成物を熱エタノール（３０ｍｌ）から再結晶し、５−
（３−クロロフェニル）−イソフタル酸ジメチルエステ
ル１３．３ｇを淡黄色結晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
３．９２（ｓ，６Ｈ），７．５〜７．９（ｍ，４Ｈ），
８．３〜８．５（ｍ，３Ｈ）
【００４０】［実施例１］ ５−（３−シアノフェニル）−イソフタル酸ジメチルエ
ステルの合成
ステルの合成
【００４１】
【化１５】
【００４２】ニッケル（II）ブロミド１０８ｍｇ、トリ
フェニルホスフィン５３１ｍｇ、金属亜鉛１０７ｍｇを
テトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、窒素気流下、５５
℃で３０分間攪拌し、触媒を活性化した。次にカリウム
シアニド７０６ｍｇ、続いて５−（３−クロロフェニ
ル）−イソフタル酸ジメチルエステル３．０８ｇをテト
ラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した溶液を加え、そのま
まの温度で３時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にエタ
ノール４０ｍＬを加えて１時間加熱還流後、室温に冷却
することにより再結晶を行い、５−（３−シアノフェニ
ル）−イソフタル酸ジメチルエステル２．１７ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ４．０
０（ｓ，６Ｈ），７．５〜８．０（ｍ，４Ｈ），８．４
〜９．０（ｍ，３Ｈ）
フェニルホスフィン５３１ｍｇ、金属亜鉛１０７ｍｇを
テトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、窒素気流下、５５
℃で３０分間攪拌し、触媒を活性化した。次にカリウム
シアニド７０６ｍｇ、続いて５−（３−クロロフェニ
ル）−イソフタル酸ジメチルエステル３．０８ｇをテト
ラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した溶液を加え、そのま
まの温度で３時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にエタ
ノール４０ｍＬを加えて１時間加熱還流後、室温に冷却
することにより再結晶を行い、５−（３−シアノフェニ
ル）−イソフタル酸ジメチルエステル２．１７ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ４．０
０（ｓ，６Ｈ），７．５〜８．０（ｍ，４Ｈ），８．４
〜９．０（ｍ，３Ｈ）
【００４３】［実施例２］ ５−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチル安
息香酸メチルエステルの合成
息香酸メチルエステルの合成
【００４４】
【化１６】
【００４５】５−（３−シアノフェニル）−イソフタル
酸ジメチルエステル２１．５ｇをテトラヒドロフラン３
００ｍＬに溶解し、食塩を含む氷浴に浸して反応液温が
０℃以下になるまで約１５分間攪拌した。このまま攪拌
しながら水素化ホウ素ナトリウムを反応液の温度が５℃
以下を保つように少量ずつ加えた。反応液の温度が０℃
に戻った後、メタノール４２ｍＬを反応液の温度が１０
℃以下を保つように滴下ロートより約４０分間かけて滴
下した。このまま氷冷下９０分間攪拌した後、約２０℃
の水浴に浸し、液体クロマトグラフィー（２５４ｎｍ）
で反応の進行を観察しながらさらに６時間攪拌した。液
体クロマトグラフィーで原料が５％以下に消失したのを
確認後、反応液を０℃以下に冷却し、攪拌しながら水２
００ｍＬ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍ
Ｌを液温が２０℃以下を保つようにゆっくり加えた。発
泡の停止を確認した後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状の粗生成
物１８．０ｇを得た。得られた粗生成物にメタノール２
７ｇを加え、６０℃に加熱して溶解し、−１５℃の冷凍
庫にて終夜静置した。析出した固体をろ別し、０℃のメ
タノール約１００ｍＬで洗浄して、５−（３−シアノフ
ェニル）−３−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステ
ル８．９９ｇを得た。ろ液と洗浄液を合わせて濃縮して
得た７．４４ｇの黄色油状物を同様にメタノール７．５
ｇで再結晶し、５−（３−シアノフェニル）−３−ヒド
ロキシメチル安息香酸メチルエステル１．６８ｇを得
た。合わせて５−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル安息香酸メチルエステル１０．６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ３．９
６（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．５８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（ｓ，１
Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ、１Ｈ）
酸ジメチルエステル２１．５ｇをテトラヒドロフラン３
００ｍＬに溶解し、食塩を含む氷浴に浸して反応液温が
０℃以下になるまで約１５分間攪拌した。このまま攪拌
しながら水素化ホウ素ナトリウムを反応液の温度が５℃
以下を保つように少量ずつ加えた。反応液の温度が０℃
に戻った後、メタノール４２ｍＬを反応液の温度が１０
℃以下を保つように滴下ロートより約４０分間かけて滴
下した。このまま氷冷下９０分間攪拌した後、約２０℃
の水浴に浸し、液体クロマトグラフィー（２５４ｎｍ）
で反応の進行を観察しながらさらに６時間攪拌した。液
体クロマトグラフィーで原料が５％以下に消失したのを
確認後、反応液を０℃以下に冷却し、攪拌しながら水２
００ｍＬ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍ
Ｌを液温が２０℃以下を保つようにゆっくり加えた。発
泡の停止を確認した後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状の粗生成
物１８．０ｇを得た。得られた粗生成物にメタノール２
７ｇを加え、６０℃に加熱して溶解し、−１５℃の冷凍
庫にて終夜静置した。析出した固体をろ別し、０℃のメ
タノール約１００ｍＬで洗浄して、５−（３−シアノフ
ェニル）−３−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステ
ル８．９９ｇを得た。ろ液と洗浄液を合わせて濃縮して
得た７．４４ｇの黄色油状物を同様にメタノール７．５
ｇで再結晶し、５−（３−シアノフェニル）−３−ヒド
ロキシメチル安息香酸メチルエステル１．６８ｇを得
た。合わせて５−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル安息香酸メチルエステル１０．６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ３．９
６（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．５８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（ｓ，１
Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ、１Ｈ）
【００４６】［実施例３］ ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸メ
チルエステルの合成
チルエステルの合成
【００４７】
【化１７】
【００４８】５−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロ
キシメチル安息香酸メチルエステル４．０ｇを酢酸エチ
ル１００ｍＬに溶解し、二酸化マンガン９．１ｇを加え
て６０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応液に二酸化マ
ンガン９．１ｇを加えて２時間攪拌した後、さらに二酸
化マンガン９．１ｇを反応液に加えた。液体クロマトグ
ラフィー／質量分析で原料の消失を確認した後、反応液
をセライトを通じて熱時ろ過し、ろ別した固体を６０℃
の酢酸エチル２００ｍＬで洗浄した。ろ液と洗浄液を合
わせたものに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液２００ｍＬで中和した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に
エタノール１２０ｍＬを加え、３０分加熱還流して均一
溶液とした後、室温に戻すことによって再結晶を行い、
５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸メ
チルエステル３．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ４．０
２（ｓ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（ｓ，１
Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）
８．５７（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）
キシメチル安息香酸メチルエステル４．０ｇを酢酸エチ
ル１００ｍＬに溶解し、二酸化マンガン９．１ｇを加え
て６０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応液に二酸化マ
ンガン９．１ｇを加えて２時間攪拌した後、さらに二酸
化マンガン９．１ｇを反応液に加えた。液体クロマトグ
ラフィー／質量分析で原料の消失を確認した後、反応液
をセライトを通じて熱時ろ過し、ろ別した固体を６０℃
の酢酸エチル２００ｍＬで洗浄した。ろ液と洗浄液を合
わせたものに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液２００ｍＬで中和した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に
エタノール１２０ｍＬを加え、３０分加熱還流して均一
溶液とした後、室温に戻すことによって再結晶を行い、
５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸メ
チルエステル３．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ４．０
２（ｓ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（ｓ，１
Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）
８．５７（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）
【００４９】
【発明の効果】本発明によれば、優れたＦＸａ阻害作用
に基づく抗血液凝固作用を示すビフェニルアミジン誘導
体の重要な製造中間体であるシアノビフェニル誘導体を
簡便に、かつ安価に製造することができる。また、本発
明は操作面、経済面からも工業的製造法として満足し得
るものである。
に基づく抗血液凝固作用を示すビフェニルアミジン誘導
体の重要な製造中間体であるシアノビフェニル誘導体を
簡便に、かつ安価に製造することができる。また、本発
明は操作面、経済面からも工業的製造法として満足し得
るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 堤 貴春 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 井田 智英 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC54 BA07 BA21 BA37 BA48 BB15 BB17 BB25 BC31 BC34 BE06 BE23 BE33 4H039 CA70 CD20
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式（Ｉ）中、Ｒは水素原子またはＣ1−Ｃ8アルキル基
を表す。］で表される化合物を、エーテル類の溶媒中、
ニッケル（II）化合物、亜鉛、および必要によりトリフ
ェニルホスフィンの存在下、アルカリ金属シアニドと反
応させてシアノ化することを特徴とする下記式（II） 【化２】 ［式（II）中、Ｒは前記式（Ｉ）の定義に同じであ
る。］で表される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 エーテル類の溶媒がテトラヒドロフラン
である請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ニッケル（II）化合物がニッケル（II）
ブロミドまたはニッケル（II）クロリドである請求項１
または請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 ニッケル（II）化合物がジブロモビス
（トリフェニルホスフィン）ニッケルまたはジクロロビ
ス（トリフェニルホスフィン）ニッケルである請求項１
または請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】 ニッケル（II）化合物の使用量が前記式
（Ｉ）の化合物に対して０．０１当量〜０．１当量であ
る請求項１から請求項４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 前記式（II）で表される化合物を水素化
ホウ素金属塩または水素化トリメトキシホウ素ナトリウ
ムと反応させることを特徴とする下記式（III） 【化３】 ［式（III）中、Ｒは前記式（Ｉ）の定義に同じであ
る。］で表される化合物の製造方法。 - 【請求項７】 水素化ホウ素金属塩が水素化ホウ素ナト
リウムである請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 水素化ホウ素金属塩または水素化トリメ
トキシホウ素ナトリウムの使用量が前記式（II）で表さ
れる化合物に対して２．０当量〜５．０当量であり、反
応温度が０℃〜３０℃である請求項６または請求項７に
記載の方法。 - 【請求項９】 前記式（III）で表される化合物を有機
溶媒中、二酸化マンガンと反応させることを特徴とする
下記式（IV） 【化４】 ［式（IV）中、Ｒは前記式（Ｉ）の定義に同じであ
る。］で表される５−（３−シアノフェニル）−３−ホ
ルミル安息香酸誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】 有機溶媒が酢酸エチルである請求項９
に記載の方法。 - 【請求項１１】 次の反応工程１から３までを順次行う
ことを特徴とする、前記式（Ｉ）で表される化合物から
前記式（IV）で表される５−（３−シアノフェニル）−
３−ホルミル安息香酸誘導体を製造する方法。 反応工程１；請求項１から請求項５のいずれかに記載の
方法。 反応工程２；請求項６から請求項８のいずれかに記載の
方法。 反応工程３：請求項９または請求項１０に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000162277A JP2001335551A (ja) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000162277A JP2001335551A (ja) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001335551A true JP2001335551A (ja) | 2001-12-04 |
Family
ID=18666196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000162277A Pending JP2001335551A (ja) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001335551A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007119379A (ja) * | 2005-10-26 | 2007-05-17 | Tosoh Corp | ジハロゲン化ビフェニル類の製造方法 |
| JP2010532365A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | ２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体の製造方法 |
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2000
- 2000-05-31 JP JP2000162277A patent/JP2001335551A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007119379A (ja) * | 2005-10-26 | 2007-05-17 | Tosoh Corp | ジハロゲン化ビフェニル類の製造方法 |
| JP2010532365A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | ２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体の製造方法 |
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