CN118164917A - 一种α-氟烯胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种α-氟烯胺化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN118164917A CN202410092422.XA CN202410092422A CN118164917A CN 118164917 A CN118164917 A CN 118164917A CN 202410092422 A CN202410092422 A CN 202410092422A CN 118164917 A CN118164917 A CN 118164917A
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fluoroalkenamine
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Inventor
褚雪强
褚家皓
胡亚菲
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Nanjing Tech University
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Nanjing Tech University
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Abstract

本发明提供了一种α‑氟烯胺化合物及其制备方法和应用，属于有机化合物合成技术领域。本发明在无金属条件下，在苯基硅烷和碳酸铯的促进下，利用氮杂环作为N源，对三氟甲基烯酮进行连续的加氢脱氟和脱氟胺化反应生成一系列α‑氟烯胺化合物的方法。该反应条件温和，官能团耐受性好，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等特点；并且所得化合物表现出一定抑制乳腺肿瘤(4T1)细胞活性。

Description

一种α-氟烯胺化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及到一种α-氟烯胺化合物及其制备方法和应用。
背景技术
近几十年来，有机氟化物在基础有机化学、生物医学和材料科学等领域的广泛应用引起了人们对其高效合成的极大兴趣(Chem.Rev.,2022,122,167–208)。在这些脱氟反应中，氟原子通常作为可拆卸的“手柄”和“活化剂”提供合成后修饰的优势(Chem.Soc.Rev.,2020,49,9197–9219)。我们最近发现，在三氟甲基烯烃上预先安装羰基取代基作为辅助单元，为选择性和可控的C(sp3)-F键转换提供了机会。基于这些结果，我们实现了无过渡金属条件下，以氮唑为N-亲核试剂，苯基硅烷为氢源的三氟甲基烯酮多功能化的串联氢脱氟胺化反应。利用连续的氢脱氟胺化步骤，通过两个C(sp3)-F键的活化过程，以中等至较高的收率生成α-氟烯胺化合物。反应具有优异的E选择性和良好的官能团耐受性。特别是，我们的方法有效地避免了各种已报道的竞争性副反应(Org.Chem.Front.,2023,10,5519-5537)。三氟甲基烯烃中不饱和烯基和羰基的辅助功能对于调节固有的反应活性和选择性都是必不可少的。此外，考虑到氟烯烃和酰胺骨架之间的相似性，由此产生的α-氟烯酰胺可能作为尿素的一种生物同分异构体(J.Org.Chem.,2015,80,3397-3410)。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
本发明的其中一个目的是提供一种α-氟烯胺化合物。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种α-氟烯胺化合物，其结构式如式I、式II、或式III所示；
其中，R1选自苯基、甲氧基取代苯基、甲基取代苯基、卤素取代苯基、氰基取代苯基、联苯基、噻吩基、萘基、吡啶基、环己烷基中的一种；
R2选自苯基、甲基取代苯基、卤素取代苯基、2-苯基噻吩中的一种；
R3选自甲基的一种；
R4、R5选自甲基、卤素基、甲氧基中的一种；
R6选自甲基、卤素基中的一种。
本发明的另一个目的是提供如上所述的α-氟烯胺化合物的制备方法，本发明反应条件温和，官能团耐受性好，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等特点。具体方法包括，
将以N亲核试剂作为N源和式IV所示的三氟甲基烯酮在苯基硅烷和碳酸铯的促进下，于溶剂中进行连续的加氢脱氟和脱氟胺化反应，得到目标化合物；
其中，式IV中R1、R2与式I,II,III中R1、R2对应一致；
所述N亲核试剂结构如式V、式VI或式VII所述；
其中，R3选自甲基的一种；
R4，R5选自甲基、卤素基、甲氧基中的一种；
R6选自甲基、卤素基中的一种。
其中，式V，VI，VII中R3、R4、R5、R6与式I,II,III中R3、R4、R5、R6对应一致。
作为本发明α-氟烯胺化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述N亲核试剂选自5,6-二甲基苯并咪唑、5,6-二甲氧基苯并咪唑、5,6-二氯苯并咪唑、5,6-二溴苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、咪唑、吡唑、4-甲基吡唑、4-溴吡唑、吲唑中的一种。
作为本发明α-氟烯胺化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述三氟甲基烯酮化合物包括(E)-4,4,4-三氟-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮、(E)-4,4,4-三氟-3-(4-氟苯基)-1-苯基丁-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-1-苯基丁-2-烯-1-酮、(E)-3-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-1-苯基丁-2-烯-1-酮、(E)-4,4,4-三氟-3-苯基-1-(对甲苯基)丁-2-烯-1-酮、(E)-4,4,4-三氟-1-苯基-3-(对甲苯基)丁-2-烯-1-酮、(E)-4-(4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯基)苄腈、(E)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-4,4-4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(E)-4,4,4-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(E)-4,4,4-三氟-3-苯基-1-(4-(苯乙炔基)苯基)丁-2-烯-1-酮、(E)-4,4,4-三氟-1-(萘-2-基)-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(E)-4,4,4-三氟-3-苯基-1-(噻吩-2-基)丁-2-烯-1-酮、(E)-4,4,4-三氟-1-苯基-3-(4-(噻吩-2-基)苯基)丁-2-烯-1-酮、(E)-4,4,4-三氟-3-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-烯-1-酮、(E)-1-环己基-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮中的一种。
作为本发明α-氟烯胺化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述三氟甲基烯酮化合物和所述苯并咪唑的摩尔比为1:1～3；优选摩尔比为1:1.5。
作为本发明α-氟烯胺化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述溶剂包括乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种；优选溶剂为乙腈。
作为本发明α-氟烯胺化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述进行脱氟反应，反应温度为室温～70℃；优选反应温度为70℃。
作为本发明α-氟烯胺化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述进行脱氟反应，反应时间为2～12h；优选反应时间为12h。
作为本发明α-氟烯胺化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述三氟甲基烯酮化合物和所述碳酸铯的摩尔比为1:2.0～4.5；优选摩尔比为1:2.5。
本发明的另一个目的是提供如上所述的α-氟烯胺化合物表现出一定抑制乳腺肿瘤(4T1)细胞活性。
综上，本发明的最佳条件反应方程式如下所示：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种在无金属条件下，在溶剂中实现了苯并咪唑作为N源和三氟甲基烯酮在苯基硅烷和碳酸铯的促进下，于溶剂中进行连续的加氢脱氟和脱氟胺化反应生成一系列α-氟烯胺化合物的方法；该反应条件温和，官能团耐受性好，具有后处理简单、步骤绿色、污染低、经济效益高等特点；并且所得化合物表现出一定抑制乳腺肿瘤(4T1)细胞活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例1的目标产物a的氢谱；
图2为本发明实施例1的目标产物a的氟谱；
图3为本发明实施例1的目标产物a的碳谱；
图4为本发明实施例2的目标产物b的氢谱；
图5为本发明实施例2的目标产物b的氟谱；
图6为本发明实施例2的目标产物b的碳谱；
图7为本发明实施例3的目标产物c的氢谱；
图8为本发明实施例3的目标产物c的氟谱；
图9为本发明实施例3的目标产物c的碳谱；
图10为本发明实施例4的目标产物d的氢谱；
图11为本发明实施例4的目标产物d的氟谱；
图12为本发明实施例4的目标产物d的碳谱；
图13为本发明实施例5的目标产物e的氢谱；
图14为本发明实施例5的目标产物e的氟谱；
图15为本发明实施例5的目标产物e的碳谱；
图16为本发明实施例6的目标产物f的氢谱；
图17为本发明实施例6的目标产物f的氟谱；
图18为本发明实施例6的目标产物f的碳谱；
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例中所使用的原料三氟甲基烯酮化合物，参考文献(Org.Lett.2023,25,6368-6373；GreenChem.2023,25,6489-6497)报道的方法制备。其他原料无特别说明，均为商业购买。
原料三氟甲基烯酮化合物制备方法如下：
向三苯基膦盐(7.5mmol，1.5equiv.)和三乙胺(758.9mg，7.5mmol、1.5equiv.)的THF(20mL)溶液中添加三氟甲基酮(5.0mmol，1equiv.)的DMF(1.6mL)溶液，温度为0℃(冰浴)，在空气中。在该温度下将混合物搅拌15分钟。升温至室温后，将溶液在80℃(油浴)下加热3小时。用饱和NH4Cl水溶液(30mL)骤冷溶液，并用乙酸乙酯(50mLx 3)萃取。将有机提取物用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯：100/1)纯化，得到纯的三氟甲基烯酮化合物。
实施例1
(1)向10mL Schlenk管中依次加入(E)-4,4,4-三氟-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮(82.9mg,0.3mmol,1equiv.)，苯并咪唑(53.2mg,0.45mmol,1.5equiv.)，苯基硅烷(48.7mg,0.45mmol,1.5equiv.)，乙腈(3.5mL)，碳酸铯(244.4mg,0.75mmol,2.5equiv.)，在氮气中将该反应混合物在70℃下搅拌12h。
(2)在步骤(1)反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取；合并的有机相先后用饱和食盐水(10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、以及真空浓缩获得粗产物；该粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1：2，最终得到97.8mg的目标产物a。
对上述目标产物a进行表征，如图1、2和3所示，结果为：黄色油状；
1H NMR(400MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝7.60–7.56(m,1H),7.34–7.31(m,5H),7.29–7.27(m,1H),7.25–7.21(m,2H),7.11–7.07(m,4H),6.90–6.87(m,2H),4.66(t,J＝7.1Hz,1H),3.74(brs,1H),3.25–3.10(m,2H)ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝-92.68(s,1F)ppm；Z-isomer:δ＝-91.31(s,1F)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)of E-isomer:δ＝143.8,143.5,142.1,141.2,134.5(d,J＝3.8Hz),132.9(d,J＝3.9Hz),128.7,128.3,128.0,127.7,127.6(d,J＝2.8Hz),126.2,124.2,123.3,120.1,115.4(d,J＝24.7Hz),110.9,71.8(d,J＝2.9Hz),39.5ppm.
HRMS(m/z):calcd for C23H20FN2O[M+H]+359.1554,found:359.1553.
根据表征数据可知，制得的反应产物为4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-1,3-二苯基丁-3-烯-1-醇(纯度＞98％)，该化合物结构式为：
对产品产率进行计算，结果为91％(Z/E＝1/12)。
实施例2
(1)向10mL Schlenk管中依次加入(E)-4,4,4-三氟-3-苯基-1-(4-(苯乙炔基)苯基)丁-2-烯-1-酮：(112.9mg,0.3mmol,1equiv.)，苯并咪唑(53.2mg,0.45mmol,1.5equiv.)，苯基硅烷(48.7mg,0.45mmol,1.5equiv.)，乙腈(3.5mL)，碳酸铯(244.4mg,0.75mmol,2.5equiv.)，在氮气中将该反应混合物在70℃下搅拌12h。
(2)在步骤(1)反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取；合并的有机相先后用饱和食盐水(10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、以及真空浓缩获得粗产物；该粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1：2，最终得到107.3mg的目标产物b。
对上述目标产物b进行表征，如图4、5和6所示，结果为：白色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝7.65–7.63(m,1H),7.61–7.58(m,2H),7.57–7.55(m,2H),7.42–7.36(m,4H),7.35–7.32(m,4H),7.30–7.28(m,1H),7.17–7.12(m,3H),6.95–6.92(m,2H),4.71(t,J＝7.1Hz,1H),3.37–2.57(m,3H)ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝-92.68(s,1F)ppm；Z-isomer:δ＝-91.37(s,1F)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)of E-isomer:δ＝144.1,143.7,142.3,142.1,134.4(d,J＝3.7Hz),132.9(d,J＝3.8Hz),131.59,131.55,128.8,128.4,128.3,128.1,127.6(d,J＝2.7Hz),126.2,124.4,123.4,123.1,122.8,120.2,115.1(d,J＝24.7Hz),111.0,89.6,89.1,71.7,39.4ppm.
HRMS(m/z):calcd for C31H24FN2O[M+H]+459.1867,found:459.1865.
根据表征数据可知，制得的反应产物为4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-3-苯基-1-(4-(苯乙炔基)苯基)丁-3-烯-1-醇(纯度＞98％),该化合物结构式为：
对产品产率进行计算，结果为78％(Z/E＝1/9)。
实施例3
(1)向10mL Schlenk管中依次加入(E)-4,4,4-三氟-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮(82.9mg,0.3mmol,1equiv.)，5,6-二甲基苯并咪唑(65.8mg,0.45mmol,1.5equiv.)，苯基硅烷(48.7mg,0.45mmol,1.5equiv.)，乙腈(3.5mL)，碳酸铯(244.4mg,0.75mmol,2.5equiv.)，在氮气中将该反应混合物在70℃下搅拌2h。
(2)在步骤(1)反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取；合并的有机相先后用饱和食盐水(10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、以及真空浓缩获得粗产物；该粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1：2，最终得到107.8mg的目标产物c。
对上述目标产物c进行表征，如图7,8和9所示，结果为：白色固体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝7.42–7.33(m,6H),7.21–7.18(m,1H),7.15–7.10(m,3H),6.92–6.90(m,2H),6.85–6.81(m,1H),4.69(t,J＝7.1Hz,1H),3.27–3.14(m,3H),2.35(s,3H),2.32(s,3H)ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝-92.73(s,1F)ppm；Z-isomer:δ＝-91.07(s,1F)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝144.3,143.5,141.4(d,J＝2.0Hz),140.9,134.7(d,J＝3.8Hz),133.5,132.3,131.6(d,J＝3.9Hz),128.7,128.4,128.0,127.9,127.7(d,J＝2.8Hz),126.3,120.1,114.8(d,J＝24.9Hz),111.0,72.1,39.4,20.3,20.1ppm.
HRMS(m/z):calcd for C25H24FN2O[M+H]+387.1867,found:387.1865.
根据表征数据可知，制得的反应产物为4-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-氟-1,3-二苯基丁-3-烯-1-醇(纯度＞98％)，该化合物结构式为：
对产品产率进行计算，结果为93％(Z/E＝1/10)。
实施例4
(1)向10mL Schlenk管中依次加入(E)-4,4,4-三氟-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮(82.9mg,0.3mmol,1equiv.)，咪唑(30.6mg,0.45mmol,1.5equiv.)，苯基硅烷(48.7mg,0.45mmol,1.5equiv.)，乙腈(3.5mL)，碳酸铯(244.4mg,0.75mmol,2.5equiv.)，在氮气中将该反应混合物在70℃下搅拌12h。
(2)在步骤(1)反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取；合并的有机相先后用饱和食盐水(10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、以及真空浓缩获得粗产物；该粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1：2，最终得到75.9mg的目标产物d。
对上述目标产物d进行表征，如图10,11和12所示，结果为：黄色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝7.49–7.38(m,1H),7.34–7.28(m,4H),7.25–7.21(m,3H),7.13–7.11(m,1H),7.02–6.98(m,2H),6.80–6.71(m,2H),4.68–4.59(m,1H),3.33–2.86(m,3H)ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝-92.61(s,1F)ppm；Z-isomer:δ＝-88.12(s,1F)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)ofE-isomer:δ＝144.7,143.7,137.1,134.7(d,J＝4.4Hz),129.0,128.8,128.3,128.1(d,J＝2.9Hz),128.0,127.6,125.9,118.6,111.9(d,J＝23.7Hz),71.7,39.9ppm.
HRMS(m/z):calcd for C19H18FN2O[M+H]+309.1398,found:309.1398.
根据表征数据可知，制得的反应产物为4-氟-4-(1H-咪唑-1-基)-1,3-二苯基丁-3-烯-1-醇(纯度＞98％)，该化合物结构式为：
对产品产率进行计算，结果为82％(Z/E＝1/12)。
实施例5
(1)向10mL Schlenk管中依次加入(E)-4,4,4-三氟-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮(82.9mg,0.3mmol,1equiv.)，吡唑(30.6mg,0.45mmol,1.5equiv.)，苯基硅烷(48.7mg,0.45mmol,1.5equiv.)，乙腈(3.5mL)，碳酸铯(244.4mg,0.75mmol,2.5equiv.)，在氮气中将该反应混合物在70℃下搅拌12h。
(2)在步骤(1)反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取；合并的有机相先后用饱和食盐水(10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、以及真空浓缩获得粗产物；该粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1：2，最终得到73.1mg的目标产物e。
对上述目标产物e进行表征，如图13,14和15所示，结果为：黄色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.56–7.51(m,1H),7.37–7.31(m,4H),7.30–7.27(m,1H),7.20–7.18(m,3H),7.14–7.13(m,1H),7.04–7.01(m,2H),6.11–6.10(m,1H),4.80–4.77(m,1H),3.26–2.75(m,3H)ppm.
19FNMR(376MHz,CDCl3):δ＝-91.82(s,1F)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝147.1,143.6,141.7,135.2(d,J＝3.8Hz),132.0,128.40,128.36,128.1(d,J＝3.0Hz),127.7,127.6,125.9,113.8(d,J＝24.5Hz),106.8,72.1,40.1ppm.
HRMS(m/z):calcd for C19H18FN2O[M+H]+309.1398,found:309.1398.
根据表征数据可知，制得的反应产物为4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-1,3-二苯基丁-3-烯-1-醇(纯度＞98％)，该化合物结构式为：
对产品产率进行计算，结果为79％(Z/E＝1/12)。
实施例6
(1)向10mL Schlenk管中依次加入(E)-4,4,4-三氟-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮(82.9mg,0.3mmol,1equiv.)，吲唑(53.2mg,0.45mmol,1.5equiv.)，苯基硅烷(48.7mg,0.45mmol,1.5equiv.)，乙腈(3.5mL)，碳酸铯(244.4mg,0.75mmol,2.5equiv.)，在氮气中将该反应混合物在70℃下搅拌12h。
(2)在步骤(1)反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取；合并的有机相先后用饱和食盐水(10mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、以及真空浓缩获得粗产物；该粗产物通过硅胶柱层析法提纯，柱层析分离条件：固定相为300～400目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1：2，最终得到86.0mg的目标产物f。
对上述目标产物f进行表征，如图16,17和18所示，结果为：黄色油状；1H NMR(400MHz,CDCl3)ofZ-isomer:δ＝8.10–8.06(m,1H),7.80–7.78(m,1H),7.70–7.63(m,1H),7.51–7.45(m,2H),7.42–7.40(m,2H),7.38–7.35(m,1H),7.22–7.13(m,3H),7.08–7.05(m,4H),4.95–4.91(m,1H),3.39–3.20(m,2H),1.32(brs,1H)ppm.
19F NMR(376MHz,CDCl3)ofZ-isomer:δ＝-91.94(s,1F)ppm；E-isomer:δ＝-90.33(s,1F)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)ofZ-isomer:δ＝143.7,139.9(d,J＝14.7Hz),137.1,128.6,128.4,128.1,128.0(d,J＝3.0Hz),127.5,127.4,126.7,126.1,125.9,123.8,122.0,120.79,120.75(d,J＝3.7Hz),109.9(d,J＝10.6Hz),72.3(d,J＝3.1Hz),40.1ppm.
HRMS(m/z):calcd for C23H20FN2O[M+H]+359.1554,found:359.1552.
根据表征数据可知，制得的反应产物为4-氟-4-(1H-吲唑-1-基)-1,3-二苯基丁-3-烯-1-醇(纯度＞98％)，该化合物结构式为：
对产品产率进行计算，结果为80％(Z/E＝2.3/1)。
实施例7
实施例7与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，四氢呋喃为溶剂，碱不同，具体如下表1所示：
表1
碱 产率(％,Z/E)
Cs2CO3 79(1/9)
K2CO3 trace
Et3N trace
Na2CO3 trace
从表1中可以看出，相同反应条件下，碳酸铯(Cs2CO3)作碱时，反应产率最高为79％。
实施例8
实施例8与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，所用还原剂不同，具体如下表2所示：
表2
还原剂 产率(％,Z/E)
PhSiH3 91(1/12)
LiAlH4 trace
NaBH4 trace
Ph2MeSiH trace
从表2中可以看出，相同反应条件下，苯基硅烷(PhSiH3)作还原剂时，反应产率最高为91％。
实施例9
实施例9与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，反应溶剂不同，具体如下表3所示：
表3
反应溶剂 产率(％,Z/E)
THF 79(1/9)
DMF 83(1/10)
MeCN 91(1/12)
H2O trace
tBuOH trace
DMSO 50(1/11)
从表3中可以看出，相同反应条件下，使用溶剂，如：叔丁醇(tBuOH)、二甲基亚砜(DMSO)、水(H2O)，产率较低；以四氢呋喃(THF)时，反应产率为79％；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂时，反应产率为83％；当以乙腈(MeCN)作溶剂时，反应产率最高。
实施例10
实施例10与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，在四氢呋喃为溶剂中，温度不同，具体如下表4所示：
表4
温度(℃) 产率(％,Z/E)
r.t. 9(1/9)
50 79(1/9)
70 81(1/9)
从表4中可以看出，相同反应条件下，在70℃反应温度下，反应产率最高。
实施例11
实施例11与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，反应时间不同，具体如下表5所示：
表5
反应时间 产率(％,Z/E)
2h 73(1/12)
6h 85(1/12)
12h 91(1/12)
从表5中可以看出，相同反应条件下，延长反应时间有利于反应产率的增加；当以12h时，反应产率为91％。
实施例12
实施例12与实施例1基本相同，差别之处在于步骤(1)中，三氟甲基烯酮不同，所获得的目标产物具体如下表6所示：
表6
/>
/>
实施例13
实施例13与实施例2基本相同，差别之处在于步骤(1)中，含N亲核试剂不同，所获得的目标产物具体如下表7所示：
表7
/>
实施例14
采用4T1(乳腺肿瘤)细胞系测试化合物活性，参考文献(Bioorg.Med.Chem.2012,20,6980-7001；Eur.J.Med.Chem.2017,137,351-364)报道的方法进行测试：
(一)选取的测试化合物：
化合物a：4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-1,3-二苯基丁-3-烯-1-醇
化合物b：4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氟-3-苯基-1-(4-(苯乙炔基)苯基)丁-3-烯-1-醇
化合物c：4-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-4-氟-1,3-二苯基丁-3-烯-1-醇
(二)DMSO母液
化合物a，精密称取7.17mg用1mL的DMSO溶解，得20mM。
化合物b，精密称取9.17mg用1mL的DMSO溶解，得20mM。
化合物c，精密称取7.73mg用1mL的DMSO溶解，得20mM。
(三)考察浓度
考察浓度为500，250，100，50，25，10，5，2.5，1μM对细胞的抑制情况，采用CCK-8测量各种化学物质不同浓度对细胞存活率和毒性的敏感度，从而计算IC50。
(四)共培养时间
含药溶液与细胞共培养24h-36h后用CCK8测试，每个样品复孔6个。
(五)所测化合物a，b，c的4T1活性值具体如下表8所示：
表8
从表中可以看出合物a、b和c的IC50值分别为125.78μm、56.19μm和98.77μm，化合物a、b、c均表现出一定抑制乳腺肿瘤(4T1)细胞活性的功能。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种α-氟烯胺化合物，其特征在于：其结构式如式I、式II、或式III所示；
其中，R1选自苯基、甲氧基取代苯基、甲基取代苯基、卤素取代苯基、氰基取代苯基、联苯基、噻吩基、萘基、吡啶基、环己烷基中的一种；
R2选自苯基、甲基取代苯基、卤素取代苯基、2-苯基噻吩中的一种；
R3选自甲基的一种；
R4、R5选自甲基、卤素基、甲氧基中的一种；
R6选自甲基、卤素基中的一种。
2.如权利要求1所述的一种α-氟烯胺化合物的制备方法，其特征在于：包括，
将以N亲核试剂作为N源和式IV所示的三氟甲基烯酮在苯基硅烷和碳酸铯的促进下，于溶剂中进行连续的加氢脱氟和脱氟胺化反应，得到目标化合物；
其中，式IV中R1、R2与式I,II,III中R1、R2对应一致；
所述N亲核试剂结构如式V、式VI或式VII所述；
其中，R3选自甲基的一种；
R4 ，R5选自甲基、卤素基、甲氧基中的一种；
R6选自甲基、卤素基中的一种。
其中，式V，VI，VII中R3、R4、R5、R6与式I,II,III中R3、R4、R5、R6对应一致。
3.如权利要求2所述的α-氟烯胺化合物的制备方法，其特征在于：所述N亲核试剂选自5,6-二甲基苯并咪唑、5,6-二甲氧基苯并咪唑、5,6-二氯苯并咪唑、5,6-二溴苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、咪唑、吡唑、4-甲基吡唑、4-溴吡唑、吲唑中的一种。
4.如权利要求2所述的α-氟烯胺化合物的制备方法，其特征在于：所述三氟甲基烯酮化合物和所述的苯并咪唑摩尔比为1:1～3。
5.如权利要求4所述的α-氟烯胺化合物的制备方法，其特征在于：所述三氟甲基烯酮化合物和所述苯基硅烷的摩尔比为1:1.5～2.5。
6.如权利要求2～5中任一项所述的α-氟烯胺化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种。
7.如权利要求2～5中任一项所述的α-氟烯胺化合物的制备方法，其特征在于：所述进行连续的加氢脱氟和脱氟胺化反应，反应温度为室温～70℃。
8.如权利要求7所述的α-氟烯胺化合物的制备方法，其特征在于：所述进行连续的加氢脱氟和脱氟胺化反应，反应时间为2～12h。
9.如权利要求2～5中任一项所述的α-氟烯胺化合物的制备方法，其特征在于：所述三氟甲基烯酮化合物和所述碳酸铯的摩尔比为1:2.0～4.5。
10.如权利要求1所述的α-氟烯胺化合物在制备乳腺肿瘤细胞的活性抑制剂中的应用。
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