KR20180100114A - 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법 - Google Patents
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- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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Abstract
본원은 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2015년 11월 17일자로 출원된 미국 가출원 제62/256,486호의 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로서 포함된다.
본원은 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법을 제공한다.
미국 특허 출원 제13/527,387호, 제13/527,426호 및 제13/528,283호는 특히 특정 금속 효소 억제제 화합물 및 살진균제로서의 이들의 용도를 기술한다. 각 출원의 개시는 본원에 참조로서 명시적으로 포함된다. 이들 특허 출원 각각은 금속 효소 억제 살진균제를 생성시키는 다양한 경로를 기술한다. 본원은 개선된 시간 및 비용 효율을 제공하는 시약 및/또는 화학 중간체의 사용에 의해 금속 효소 억제 살진균제 및 관련 화합물의 제조를 위한 보다 직접적이고 효율적인 방법을 제공하는데 바람직할 수 있다.
본원은 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (I) 및 이의 제조방법을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 본원은 화학식 II의 화합물을 1H-1,2,4-트리아졸 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물과 트리알킬술폭소늄 할라이드 및 염기를 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 금속 또는 유기금속시약을 혼합함으로써 얻어진 혼합물 및 산과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물과 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 및 금속을 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 4-플루오로벤조니트릴 또는 4-니트로벤조니트릴, 및 염기를 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 마그네슘-할로겐 교환시약, 보레이트, 및 산화제를 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
용어 "히드록실"은 -OH 치환체를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로 정의되는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자를 의미한다.
용어 "유기 금속"은 금속을 함유하는 유기 화합물, 특히 금속 원자가 탄소 원자에 직접 결합된 화합물을 의미한다.
실내 온도 (RT)는 본원에서 약 20 ℃ 내지 약 25 ℃로 정의된다.
본원에서, 화학식 I 및 II의 화합물에 대한 언급 대상은 광학 이성질체 및 염을 포함하는 것으로 이해된다. 특히, 화학식 I 및 II의 화합물이 키랄 탄소를 함유하는 경우, 상기 화합물은 광학 이성질체 및 이의 라세미체를 포함하는 것으로 이해된다. 예시적인 염은 하이드로 클로라이드, 하이드로 브로마이드, 하이드로 아이오다이드 등을 포함할 수 있다.
본 문헌에 개시된 특정 화합물은 하나 또는 그 이상의 이성질체로서 존재할 수 있다. 하나의 이성질체가 다른 이성질체보다 더 활성을 가질 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 본원에 개시된 구조는 명확성을 위해 단지 하나의 기하학적 형태로 도시되었지만, 분자의 모든 기하 및 호변 이성질체 형태를 나타내는 것으로 의도된다.
상술한 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되었으며, 당업자는 일상적인 실험만이 아니라 특정 프로세스, 물질 및 절차의 다수의 등가물을 인식할 수 있거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 첨부된 청구 범위에 의해 포함된다.
4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (I)이 본원에 제공되고, 실시예 1 내지 6에 나타낸 바와 같이 2,5-디브로모피리딘 (VII)으로부터 제조될 수 있다.
실시예 1: 6-브로모피리딘-3-올 (VI)의 제조
2,5-디브로모피리딘 (VII) (9.98 g, 42.1 mmol)은 기계식 교반기, 열전대 및 질소 주입구가 장착된 250 mL 3-구 플라스크에서 질소하에서 53 mL 무수 THF에 용해되었다. 옅은 황갈색 용액이 형성되었다. 에테르 (23 mL) 내의 2M i-PrMgCl 용액이 주사기를 통해 3분에 걸쳐 첨가되었다. 약 50%의 그리나르 용액이 첨가될 때, 갈색 현탁액이 형성되었다. Mg 시약의 첨가로 36 ℃로 발열되었다. 90분 동안 교반 후, 현탁액은 2 ℃로 냉각되고, 순수한 트리메틸보레이트 (B(OMe)3)가 주사기를 통해 신속하게 첨가되었다. 반응물은 6 ℃로 발열되었고, 냉각조는 제거되었다. 하룻밤 동안 교반된 후, 빙초산 (3.79 g)이 첨가되어, 모든 고체는 용해되고 진한 갈색 용액이 형성되었다. 상기 용액은 냉각조에서 냉각되고, 반응 온도가 12 ℃를 초과하지 않는 속도로 5.25g의 30% 과산화수소 (산화제)가 적가 되었다. 반응 혼합물은 90분 동안 교반된 후, 디에틸 에테르 (150 mL) 및 물 (100 mL)이 첨가되었다. 수용액층은 분리되고, 에테르 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 100 mL의 10% 소듐바이설파이트 용액으로 세척된 후, 염수로 세척되었다. 추출물은 건조되고 (MgSO4), 회전 증발되어 갈색 오일이 수득되고, 서서히 황갈색 고체 (7.95 g)가 형성되었다. 크루드 생성물은 15g의 셀라이트®에 흡착되고, 220g 실리카 컬럼 및 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제되었다. 분획은 증발되어 4.81 g (66 % 수율)의 회백색 고체로 수득되었다. NMR 스펙트럼은 6-브로모-3-피리디놀의 진품 샘플의 NMR 스펙트럼과 동일하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 mHz) δ 10.24 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz) δ 153.74, 138.13, 129.30, 128.14, 126.21.
실시예 1에 예시된 공정은 EtMgX, MeMgX, i-PrMgX, n-BuMgX, 또는 PhMgX (여기서 X는 Cl 또는 Br)와 같은 부가적인 그리나르 시약으로 수행될 수 있다. 기재된 공정은 또한 예를 들어 n-BuLi와 같은 금속-할로겐 교환 시약의 존재하에서, 예를 들어 n-BuMgX와 같은 그리나르 시약으로 수행될 수 있다. 기재된 공정은 또한 예를 들어 B(OEt)3 또는 B(Oi-Pr)3과 같은 다른 보레이트를 사용하여 수행될 수 있다. 이 공정에서 사용되는 용매는 THF, 2-MeTHF, MTBE 및 디옥산으로부터 선택된 용매를 포함할 수 있다.
실시예 1에서 예시된 공정에서 사용되는 산화제는 과산화수소, 과산화아세트산, 및 과산화수소와 아세트산의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
실시예 2: 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (V)의 제조
방법 A: 250 mL 플라스크에 6-브로모피리딘-3-올 (VI) (10 g, 57.5 mmol), 4-플루오로벤조니트릴 (8.35 g, 69.0 mmol), 탄산칼륨 (15.89 g, 115 mmol), 및 DMF (50 mL)가 첨가되었다. 반응물은 90 ℃에서 20시간 동안 가열되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물은 20 ℃로 냉각되고, 이어서 0 ℃로 냉각되었다. 내부 온도를 15 ℃ 미만으로 유지시키면서 물 (150 mL)이 첨가되었다 (물의 첨가 중에 발열). 생성된 현탁액은 20 ℃에서 1시간 동안 교반되고, 여과되었다. 필터 케이크는 물 (2 Х 25 mL)로 세척되어 백색 고체가 수득되었다. 고체는 95% 에탄올 (65 mL)에 현탁되고, 75 ℃로 가열되어 투명한 용액이 되었다. 1시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각되고, 생성된 백색 현탁액은 20 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 현탁액은 여과되고, 고체는 95% 에탄올 (2 Х 10 mL)로 세척되었다. 고체는 진공하에서 건조되어 목적 생성물이 백색 고체 (13.2 g, 83 % 수율)로서 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 160.13, 151.47, 142.54, 136.81, 134.47, 130.10, 129.12, 118.33, 118.23, 107.56; ESIMS: m/z 277.1 ([M+H]+).
방법 B: 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모피리딘-3-올 (VI) (10 g, 57.5 mmol), 4-니트로벤조니트릴 (8.94 g, 60.3 mmol), 탄산칼륨 (15.9 g, 114.9 mmol), 및 DMF (30 mL)가 첨가되었다. 반응물은 90 ℃에서 18시간 동안 가열되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물은 20 ℃로 냉각되고, 50 ℃ 미만에서 물 (90 mL)로 희석되었다. 생성된 현탁액은 1시간 동안 교반되고, 여과되었다. 필터 케이크는 물 (2 Х 50 mL)로 세척되어 회백색 고체가 수득되었다. 생성된 고체는 EtOH (40 mL)에 현탁되고, 75 ℃로 가열되어 투명한 용액이 되었다. 2시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각되고, 이 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 생성된 현탁액은 여과되고, 필터 케이크는 EtOH (2 × 10 mL)로 세척되었다. 필터 케이크는 건조되어 목적 생성물이 백색 고체로서 수득되었다 (12.9 g, 82 % 수율). mp: 116-119 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.13, 151.47, 142.55, 136.81, 134.48, 130.13, 129.13, 118.34, 107.55. ESIMS: m/z 277.0 ([M+H]+).
실시예 2에 예시된 공정은 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸포름아미드 (DMF), 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 용매에서 수행될 수 있다. 상기 공정에서 사용하기 위한 염기는 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 금속 탄산염, NaH와 같은 금속 수소화물, NaOH 및 KOH와 같은 금속 수산화물, 및 금속 중탄산염을 포함할 수 있다.
실시예 2에서 예시된 공정은 대략 실온 내지 약 120 ℃에서 수행될 수 있다.
실시예 3: 에틸 2-(5-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (IV)의 제조
방법 A: 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (12.27 mL, 94 mmol) 및 구리 분말 (14-25 μm, 9.60 g, 151 mmol)이 질소하에서 DMF (140 mL) 내의 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (V) (20 g, 72.0 mmol) 용액에 첨가되었다. 생성된 갈색 현탁액은 질소하에서 60 ℃에서 18시간 동안 가열되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물은 20 ℃로 냉각되고, MTBE (280 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 10분 동안 교반되고, 셀라이트® 패드를 통해 여과되었다. 셀라이트® 패드는 MTBE (2Х140 mL)로 세척되었다. 여액은 포화 NH4Cl (200 mL), 염수 (3 x 140 mL), 및 물 (2 x 140 mL)로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 농축되어, 다음 단계에서 바로 사용하기에 충분한 순도의 옅은 갈색 오일 (21 g, 92 % 수율)의 크루드 생성물이 수득되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피 (10-20 % EtOAc/헥산)로 추가 정제되어 백색 고체의 목적 생성물이 수득되었다 (16 g, 70 % 수율); mp 45-48 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z 319.1 ([M+H]+).
방법 B: 15 L 재킷 반응기에 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (900 g, 3173 mmol), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (541 mL, 4125 mmol), 구리 (423 g, 6664 mmol), 및 DMSO (4500 mL)가 질소하에서 첨가되어 갈색의 현탁액이 되었다. 반응은 40 ℃에서 8시간 동안 가열되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응은 20 ℃ 냉각되고, MTBE (4000 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 30분 동안 교반되고 셀라이트® 패드를 통해 여과되었다. 필터 패드는 MTBE (2Х1000 mL)로 세척되고, 혼합된 여액은 염수 (3Х2000 mL)로 세척되었다. 제1 수용액층은 MTBE (2Х1000 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 포화 NH4Cl 용액 (2Х2000 mL) 및 염수 (3Х2000 mL)로 세척되고, 농축되어 갈색 오일의 목적 생성물이 수득되었다 (1030 g, 96 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 3에서 예시된 공정은 DMSO, DMF, THF 및 NMP 중 하나 또는 그 이상으로부터 선택되는 용매 중에서 구리와 같은 금속으로 수행될 수 있다.
실시예 3에 예시된 공정은 대략 실온 내지 약 100 ℃에서 수행될 수 있다.
실시예 4: 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (III)의 제조
방법 A: THF (250 mL) 내의 Mg 조각 (3.47 g, 143 mmol)의 현탁액은 질소하에서 35 ℃로 가열되었다. 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠의 일부(1 mL, 8.85 mmol)가 반응기에 첨가되고, 생성된 혼합물은 35 ℃에서 30분 동안 가열되어 반응을 개시시켰다. 반응 혼합물은 30 ℃로 냉각되고, 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠의 나머지 부분(16.4 mL, 145.15 mmol)은 28-32 ℃에서 30분에 걸쳐 반응기에 첨가되었다. 반응물은 30 ℃에서 2시간 동안 교반되고, 이 시점에서 Mg의 완전한 소비가 관찰되었다. 반응물은 0 ℃ 미만으로 냉각되고, THF (100 mL) 내의 에틸 2-(5-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (IV) (35 g, 110 mmol)의 용액이 5 ℃ 미만에서 30분에 걸쳐 첨가되었다. 반응물은 0 ℃에서 1시간 동안 교반되고, 10 ℃ 미만에서 2 N HCl 용액 (150 mL)로 퀀칭되었다(pH = 1 ~ 2). 반응물은 20 ℃에서 18시간 동안 교반되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 약 10 %의 잔류 화학식 IVa의 헤미케탈 중간체가 여전히 남아 있음을 나타내었다. 반응물은 30 ℃에서 5시간 동안 더 교반되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 헤미케탈 중간체가 완전히 소비되었음을 나타내었다. 층은 분리되고, 수용액층은 EtOAc (100 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 옅은 황갈색 고체 (45.6 g)가 수득되었다. 고체는 60 ℃에서 EtOAc (60 mL)에 용해되고, 헵탄 (100 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 시딩되고 20 ℃에서 18시간 동안 교반되어 현탁액이 수득되었다. 현탁액은 여과되고, 고체는 건조되어 백색 고체의 목적 생성물 (25.5 g)이 수득되었다. 여액은 농축되고, MTBE (50 mL) 및 헵탄 (100 mL)으로부터 재결정화되어, 건조 후 연갈색 고체 (14.1 g)가 수득되었다. 혼합된 수율은 90 % 이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (dddd, J = 8.6, 7.6, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 11.0, 8.6, 2.4 Hz, 1H); ESIMS m/z 387.0 ([M+H]+).
방법 B: THF (6000 mL) 내의 Mg 조각 (107 g, 4.3 mol)의 현탁액은 질소하에서 35 ℃로 가열되었다. 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠의 일부(32 mL, 0.28 mol)가 35 ℃에서 반응기에 첨가되고, 생성된 혼합물은 35 ℃에서 30분 동안 가열되어 반응을 개시시켰다. 반응 혼합물은 15 ℃로 냉각되고, 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠의 나머지 부분(500 mL, 4.45 mol)은 15-20 ℃에서 80분에 걸쳐 반응기에 첨가되었다. 반응물은 20 ℃에서 1시간 동안 교반되고, -20 ℃ 냉각되었다. THF (100 mL) 내의 에틸 2-(5-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (IV) (1052 g, 3.07 mol)의 용액이 -5 ℃ 미만에서 40분에 걸쳐 첨가되었다. 용기 및 첨가 깔대기는 THF (200 mL)로 세척되고, 세척 용매는 반응물에 첨가되었다. 반응물은 -20 ℃에서 2시간 동안 교반되고, 10 ℃ 미만에서 4N HCl 용액 (1500 mL)으로 퀀칭되었다. 반응물은 20 ℃로 승온되고, 16시간 동안 교반되고, 이 시점에서 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 층은 분리되고, 수용액층은 MTBE (3Х400 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 포화 NaHCO3 용액 (2Х1000 mL), 염수 (2Х1000 mL), 및 물 (1000 mL)로 세척되었다. 유기층은 건조되고, 여과되고, 농축되어 갈색 고체 (1264 g)가 수득되었다. 생성된 고체는 3:1 헵탄/MTBE (1000 mL)에 현탁되고 60 ℃에서 1시간 동안 가열되었다. 생성된 현탁액은 실온으로 냉각되고 여과되었다. 고체는 3:1 헵탄/MTBE (1000 mL)에 현탁되고 60 ℃에서 1시간 동안 가열되었다. 생성된 현탁액은 실온으로 냉각되고, 여과되어, 건조 후 황갈색 고체의 목적 생성물이 수득되었다 (1080 g, 86 % 수율). 분리된 생성물의 분석은 이전에 수득된 샘플의 분석과 일치하였다.
실시예 4에 예시된 공정은 하나 또는 그 이상의 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 (THF), 1,2-디메톡시에탄 (DME), 톨루엔, 디옥산 및 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)로부터 선택되는 비양자성 용매인 용매에서 수행될 수 있다.
실시예 4에 예시된 공정은 2,4-디플루오로-1-브로모벤젠과 마그네슘, n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 시약, 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 그리나르 시약 중 하나의 반응에 의해 생성된 아릴 그리나르 또는 아릴 리튬 시약인 유기금속시약과 함께 수행될 수 있다.
실시예 4에 예시된 공정은 약 -80 ℃ 내지 약 50 ℃에서 수행될 수 있다.
화학식 IVa의 헤미케탈은 특정 반응 조건하에서 화학식 III의 화합물을 제조하는 공정에서 중간체로서 분리될 수 있다. 화학식 IVa의 헤미케탈을 함유하는 반응 혼합물에 산을 첨가하는 것은 이를 화학식 III의 목적 생성물로 전환시킨다.
실시예 4에 예시된 공정에 사용하기에 적합한 산은 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, HNO3, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
실시예 5: 4-((6-((2-(2,4-디플루오로페닐)옥시란-2-일)디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (II)의 제조
오버헤드 교반기, 질소 주입구 및 열전대가 구비된 3000 mL의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (46.4 g, 211 mmol), 무수 DMSO (270 mL), 및 THF (270 mL)가 첨가되었다. 내부 온도를 20 ℃ 미만으로 유지시키면서, NaH (7.13 g, 178 mmol)가 질소하에서 조금씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. THF (270 ml) 내의 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (III) (65.9 g, 162 mmol)이 -10 ℃ 내지 0 ℃의 온도를 유지하도록 서서히 첨가되었다. 반응물은 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 40분 동안 교반되고, 이 시점에서 LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물은 EtOAc (1000 mL)로 희석되었다. 포화 NaHCO3 (30 mL)는 천천히 첨가되어 반응을 퀀칭시켰다. 염수 (300 mL)가 첨가되고, 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 층은 분리되고, 수용액층은 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 염수 (2Х) 및 물 (1Х)로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고, 농축되어, 황색 검 (amber gum, 72g, 순도 87 %, 수율 97 %)으로서 크루드 생성물이 수득되었다. 상기 크루드 생성물은 다음 단계에서 바로 사용되었다. 상기 크루드 생성물의 소량 샘플(2.2 g)은 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 0-20 % EtOA /헥산)로 정제되어 백색 고체의 분석 샘플이 수득되었다: mp 110-113 ℃. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.75 (ddd, J = 9.9, 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.49 (d, J = 11.8 Hz), 162.40 (dd, J = 24.7, 12.0 Hz), 160.29 (d, J = 12.2 Hz), 159.67, 153.00, 147.70 (t, J = 28.8 Hz), 141.50, 134.54132.57 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 126.90, 122.96 (t, J = 4.3 Hz), 118.85, 118.22, 117.31 (t, J = 249.5 Hz), 116.99 (dd, J = 14.9, 3.8 Hz), 111.40 (dd, J = 21.7, 3.6 Hz), 107.90, 103.87 (t, J = 25.3 Hz), 57.33 (t, J = 34.1 Hz), 50.10 (d, J = 3.9 Hz).
실시예 5에서 예시된 공정은 트리메틸술폭소늄 아이오다이드, 트리메틸술폭소늄 브로마이드 및 트리메틸술폭소늄 클로라이드 중 하나로부터 선택된 트리알킬술폭소늄 할라이드로 수행될 수 있다. 상기 공정은 소듐 하이드라이드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 소듐 tert-부톡시드로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있는 염기, 및 DMSO, DMF, THF 및 NMP 중 적어도 하나로부터 선택되는 용매를 포함한다.
실시예 5에 예시된 공정은 약 -20 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행될 수 있다.
실시예 6: 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (I)의 제조
1H-1,2,4-트리아졸 (4.36 g, 61.9 mmol) 및 K2CO3 (14.26 g, 103 mmol)이 질소하에서 무수 DMSO (103 mL) 내의 4-((6-((2-(2,4-디플루오로페닐)옥시란-2-일)디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (II) (10.2 g, 20.64 mmol)의 기계적으로 교반된 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 55 ℃에서 16시간 동안 교반되고, 실온으로 냉각되었다. 반응 혼합물은 얼음/물 (200 mL)에 부어져 회백색 현탁액이 되었다. 현탁액은 여과되고, 크루드 고체는 컬럼 크로마토그래피 (330 g 실리카, 80% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 레진의 목적 생성물이 수득되었다 (8.3 g, 83% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 14.4, 1.6 Hz, 1H); ESIMS m/z 470.0 ([M+H]+).
실시예 6에 예시된 공정은 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 소듐 tert-부톡시드 중 하나로부터 선택된 염기와 수행될 수 있다.
실시예 6에 예시된 공정은 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 및 N-메틸-2-피롤리돈으로부터 선택된 용매 내에서 및 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
Claims (29)
- 화학식 II의 화합물과 1H-1,2,4-트리아졸 및 염기를 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 소듐 tert-부톡시드 중 하나인 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제조방법은 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 술폴란, 테트라히드로퓨란, 물, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 용매를 더 포함하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 접촉시키는 단계는 약 실온 내지 약 100 ℃에서 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제조방법은 화학식 II의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 III의 화합물과 트리알킬술폭소늄 할라이드 및 염기를 접촉시키는 단계를 더 포함하는 제조방법.
- 제5항에 있어서,
상기 트리알킬술폭소늄 할라이드는 트리메틸술폭소늄 아이오다이드, 트리메틸술폭소늄 브로마이드 및 트리메틸술폭소늄 클로라이드 중 하나인 제조방법.
- 제5항에 있어서,
상기 염기는 소듐 하이드라이드, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 소듐 tert-부톡시드를 포함하는 군으로부터 선택되는 제조방법.
- 제5항에 있어서,
상기 제조방법은 DMSO, DMF, THF, 물, NMP, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 용매를 더 포함하는 제조방법.
- 제5항에 있어서,
상기 접촉시키는 단계는 약 -20 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행되는 제조방법.
- 제5항에 있어서,
상기 제조방법은 화학식 III의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 IV의 화합물을 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 금속 또는 유기금속시약을 혼합함으로써 얻어진 혼합물 및 산과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 제조방법은 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 디옥산, 메틸 t-부틸 에테르, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 비양자성 용매를 더 포함하는 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 금속은 마그네슘이고 상기 유기금속시약은 알킬리튬, 또는 알킬마그네슘 할라이드인 제조방법.
- 제12항에 있어서,
상기 알킬리튬은 n-부틸리튬이고, 상기 알킬마그네슘 할라이드는 이소프로필마그네슘 클로라이드인 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 접촉시키는 단계는 약 -80 ℃ 내지 약 50 ℃에서 수행되는 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 산은 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 , HNO3, 아세트산, 및 트리플루오로아세트산을 포함하는 군으로부터 선택되는 제조방법.
- 제10항에 있어서,
상기 제조방법은 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 V의 화합물을 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 및 금속과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 제조방법.
- 제16항에 있어서,
상기 금속은 구리인 제조방법.
- 제16항에 있어서,
상기 제조방법은 DMSO, DMF, THF, NMP, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 용매를 더 포함하는 제조방법.
- 제16항에 있어서,
상기 접촉시키는 단계는 약 실온 내지 약 100 ℃에서 수행되는 제조방법.
- 제16항에 있어서,
상기 제조방법은 화학식 V의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 VI의 화합물과 4-플루오로벤조니트릴 또는 4-니트로벤조니트릴, 및 염기를 접촉시키는 단계를 더 포함하는 제조방법.
- 제20항에 있어서,
상기 염기는 탄산세슘 및 탄산칼륨으로부터 선택되는 제조방법.
- 제20항에 있어서,
상기 화학식 VI의 화합물을 4-플루오로벤조니트릴 또는 4-니트로벤조니트릴, 및 염기와 접촉시키는 단계는 용매를 더 포함하는 제조방법.
- 제22항에 있어서,
상기 용매는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 제조방법.
- 제20항에 있어서,
상기 화학식 VI의 화합물을 4-플루오로벤조니트릴 또는 4-니트로벤조니트릴, 및 염기와 접촉시키는 단계는 약 실온 내지 약 120 ℃에서 수행되는 제조방법.
- 제20항에 있어서,
상기 제조방법은 화학식 VI의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 VII의 화합물과 마그네슘-할로겐 교환시약, 보레이트, 및 산화제를 접촉시키는 단계를 더 포함하는 제조방법.
- 제25항에 있어서,
상기 마그네슘-할로겐 교환시약은 iso-프로필마그네슘 클로라이드인 제조방법.
- 제25항에 있어서,
상기 보레이트는 B(OMe)3, B(OEt)3 및 B(Oi-Pr)3를 포함하는 군으로부터 선택되는 제조방법.
- 제25항에 있어서,
상기 산화제는 과산화수소, 과산화아세트산, 및 과산화수소와 아세트산의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 제조방법.
- 제25항에 있어서,
상기 제조방법은 THF, 2-메틸테트라히드로퓨란, 메틸 t-부틸 에테르, 디옥산, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 용매를 더 포함하는 제조방법.
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