JP3628380B2 - 1,4−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

1,4−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法 Download PDF

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Description

【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は、2,3−トランス−1,4−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体のZ−型異性体の製造方法に関する。
【0002】
【従来技術と発明が解決すべき課題】
IX
【化8】
Figure 0003628380
(式中、Rは置換されていてもよいアリール又はアラルキル、nは2〜4の整数を表す)
で示されるZ−型2,3−トランス−1,4−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体は、トロンボキサンAのアンタゴニストとして臨床上有用な1,4−架橋シクロヘキサン系化合物の、重要な合成中間体である(特公平5−79060号公報)。
プロスタグランジン類は、アラキドン酸のようなエイコサポリエン酸から、動物体内、即ち、血小板、血管壁、並びに各種細胞で酵素的に産生される生理活性物質である。中でも、トロンボキサンAは、血小板の凝集、並びに気管支、冠状動脈、肺動脈などの平滑筋の収縮等の強力な生理作用を有することが知られており、トロンボキサンAが過剰に存在することは、心筋梗塞、脳梗塞、気管支喘息および血栓症等の病因の1つであると考えられている。その作用の強力なことは、作用発現濃度が10−11〜10−12Mとも言われていることから容易に理解される。従って、トロンボキサンA阻害物質、即ち、該物質の生合成酵素の阻害物質(インヒビター)または該物質のアンタゴニストが得られれば、それは、上記各種疾患の治療または予防に有効であると予測される。しかしながら、インヒビターは、プロスタグランジン等、トロンボキサン類似の他の生理活性物質に対しても阻害作用を示したり、不都合な前駆物質を蓄積したりすることから、臨床上、トロンボキサンAと競合して受容体との結合を特異的に阻害するアンタゴニストがより望ましいとされている。
【0003】
本発明者らは、上記の観点から、トロンボキサンAのアンタゴニストの開発を目的として研究を重ね、化学的、生化学的に安定な種々の化合物を合成し、それらを開示した(特公平5−79060号公報)。上記のZ−型の2,3−トランス−1,4−架橋シクロヘキサン系カルボン酸は、これら一連の化合物の内、特に有用な化合物の製造中間体である。従来、これらの化合物は、工業的スケールでの使用は極めて危険性が高い試薬であるメタクロル過安息香酸(MCPBA)を用いた酸化反応により得られる式で示される化合物を出発物質として、例えば、下記の反応式:
【化9】
Figure 0003628380
(式中、Prot−Nはベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはトリフェニルメチルを表す)
に従い、ウイッチヒ反応によって生成物XIを製造することにより得られた(特公平5−79060号公報)。また、式:
【化10】
Figure 0003628380
で示される様に、このウイッチヒ反応生成混合物XIは、原料系の光学純度が100%eeに満たない場合、3α−E,Z及び3β−Eをマイナーな不純物として含み、使用目的に適した純度の3β−Z体を得るには、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることが必要であった(特開平2−256650号公報)。このように、従来の方法は、操作が繁雑な上、安全性も低いので最終目的物質の工業生産には不適当であった。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明は上記の課題を解決するものであり、式VIIIで示される立体異性体の混合物であるカルボン酸を、ある種のアミン化合物と反応させると、目的のZ−体、特に3β−Z−体のカルボン酸の塩が優先的に晶析し、他の異性体から容易に分離できるという知見より、カラムクロマトグラフィー分離の省略が可能となったこと、さらに爆発性の高いMCPBAを用いないで、より安全に生産スケールで酸化を行うためにはオゾンを用いればクリーンに酸化反応が達成され所望の原料VIが容易かつ大量に得られるということにも基づいている。
【0005】
即ち、本発明は、式II
【化11】
Figure 0003628380
で示される化合物をオキシム化反応に付し式III
【化12】
Figure 0003628380
で示される化合物を得、該化合物を還元反応に付し、式IV
【化13】
Figure 0003628380
で示される化合物を得、該化合物をスルホニル化反応に付し、式
【化14】
Figure 0003628380
(式中、Rは置換されていてもよいアリールまたはアラルキルを表わす)
で示される化合物を得、該化合物を酸化反応に付し、式VI
【化15】
Figure 0003628380
(式中、Rは前記と同意義である)
で示される化合物を得、該化合物と式VII
(RP=CH(CH)nCOOM VII
(式中、Rは低級アルキルまたはアリール;Mはアルカリ金属;nは2〜4の整数を表わす)
で示されるイリドとを、ウィッチヒ反応に付し、式VIII
【化16】
Figure 0003628380
(式中、Rおよびnは前記と同意義である)
で示される化合物を得、該化合物にメトキシベンゼンエタンアミン、フルフリルアミン、4−メチルベンジルアミンおよび4−メトキシベンジルアミンから選択されるアミン化合物で処理し、式
【化17】
Figure 0003628380
(式中、Rはアミン残基;Rおよびnは前記と同意義である)
で示されるZ型2,3−トランス−1,4−架橋シクロヘキサン系カルボン酸の塩を得、要すれば該塩を酸処理し、遊離のカルボン酸とし、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩を得ることを特徴とする製造方法を提供するものである。
【0006】
とりわけ本発明方法によれば、式VIIIで示される化合物にアミンを反応させることにより、効率良く式で示されるZ型2,3−トランス−1,4−架橋シクロヘキサン系カルボン酸の塩が製造される。
なお、目的に応じて化合物をメタノール−水等のアルコール系溶媒から再結晶すれば、高純度の化合物を得ることができる。
本発明方法に適用し得るアミンには、上記のメトキシベンゼンエタンアミン(MBA)、フルフリルアミン、4−メチルベンジルアミン,4−メトキシベンジルアミンが含まれるが、MBAが特に好ましい。
【0007】
本明細書において用いられる語句を以下に定義する。
「低級アルキル」とはC〜Cの直鎖状または分岐状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどを挙げることができる。
「低級アルコキシ」とはC〜Cの直鎖状または分岐状のアルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシまたはオクチルオキシなどを挙げることができる。
「アリール」とは芳香族炭化水素から水素原子1個を除いた残りの原子団で、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられるが、フェニルが好ましい。
「アラルキル」とは側鎖をもつ芳香族炭化水素の側鎖から水素原子1個を除いた残りの原子団で、アルキル基にアリール基が置換したものを指し、例えば、ベンジル、メチルベンジル、ナフチルメチルが挙げられる。
【0008】
アリールまたはアラルキルにおける置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシなどが挙げられる。
「アルカリ金属塩」としてはリチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などが挙げられる。
「アルカリ土類金属塩」としてはカルシウム塩などが挙げられる。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本発明方法によって製造される化合物の内、式においてRがフェニル、nが3、Rが、MBA残基である化合物が好ましく、(5Z)−7−[2−エキソ−3−エンド−3−フェニルスルホニルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(以下、本化合物と呼称する)のMBA塩が特に好ましい。
【0009】
VIIIで示されるカルボン酸とアミンとの反応は当業者既知の通常の反応条件下で行うことができる。溶媒としては、酢酸エチル−塩化メチレン、トルエン−メタノール、アセトニトリル等が例示される。
カルボン酸VIIIに対してアミンを、1−3倍モル比で用いて、適当な溶媒中、温度0−50℃で反応させると、Z−体のアミン塩のみが晶析し、その他のE−体から分離する。生成物を濾取別し、必要に応じて再結晶を行い、高純度のZ−体を容易に得ることができる。従って、本発明方法によれば、カラムクロマト処理を経ずに、E−/Z−体の混合物から、Z−体のアミン塩Iを選択的に得ることができる。得られたアミン塩はそのまま、あるいは、常法に従って処理して遊離のカルボン酸、又はその誘導体に変換し、最終目的物質であるトロンボキサンAのアンタゴニストの製造に用いられる。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。
【0010】
【実施例】
【化18】
Figure 0003628380
実施例1
15.0g(91.4mmol)の硫酸ヒドロキシルアミンを25mlの水に溶解し、75mlのメタノールを加えた。この混合液中に25.0g(166.4mmol)の化合物II−1を20〜40℃で加え、引き続いて14.0g(168mmol)の48%水酸化ナトリウムを20〜40℃で滴下して加えた。室温で1時間反応熟成実施後、反応混合物を水(120ml)−トルエン(75ml)の混液中に加えて抽出した。有機層を減圧濃縮乾固し、油状残渣に50mlのエタノールを加えた後、再度濃縮乾固し、化合物III−1を含む油状物を得た。この残渣は、そのまま実施例2の原料として用いた。
化合物III−1:生成率96%,bp.120〜124℃/2torr
【0011】
実施例2
実施例1で得られた濃縮残渣(化合物III−1として27g(163mmol)相当含む)を250mlのエタノールに溶解し、70℃まで加熱した。ここに29g(1.26mol)の金属ナトリウムを内温105℃以下で投入し、100〜110℃で1時間反応熟成後、27mlの水を95℃以下で加えた。この混合物を室温まで冷却し、引き続いて実施例3の反応を行なった。
化合物IV−1:生成率98%,bp.89〜93℃/15torr
【0012】
実施例3
実施例2で得られた混合物(化合物IV−1として約25g(0.16mmol)相当含む)に54mlのエタノールを加え、0〜15℃に冷却した。145g(1.39mol)の35%塩酸を25℃以下で加えた後、41g(0.405mol)のトリエチルアミンを加え、引き続いて31g(0.17mol)の塩化ベンゼンスルホニルを20℃以下で加えて30分間撹拌した。反応混合物に416mlの水を20℃以下で加え、30分間撹拌晶析した後、結晶をろ別し、水洗して乾燥した。
化合物V−1:収量45.1g,収率93%(化合物II−1からの収率),mp.103℃
【0013】
実施例4
45g(0.15mol)の化合物V−1に60mlのメタノールおよび600mlのジクロルメタンを加え、−70℃に冷却し、7.4gのオゾンを−65℃以下で導入し、反応させた。この混合物から過剰のオゾンガスを除いた後、48.6g(0.18mol)のトリフェニルホスフィンのジクロルメタン溶液(50ml)を−60℃以下で加えた。反応混合物を180mlの水で2回洗浄した後、180mlの5%塩化ナトリウム水で洗浄し、引き続いて抽出液を減圧濃縮した。残渣に135mlのトルエンを加え、再度濃縮乾固して化合物VI−1を含む固体(45g)を得た。
化合物VI−1:生成率98〜100%,mp.107℃
【0014】
実施例5
89.0g(0.2mol)の(4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドに135mlのトルエンおよび45mlのジメチルスルホキシド(DMSO)を加え、−5℃に冷却した。64.1g(0.57mol)のカリウム−t−ブトキシドを35℃以下で投入し、1時間反応させた。この反応液に前工程で得られた濃縮残渣(化合物VI−1として45g;0.15mol相当含む)のDMSO(90ml)−トルエン(90ml)混合溶媒溶液を−15℃で加えた後、2時間反応熟成させた。反応混合物は270mlの水で抽出した後、270mlのトルエンで洗浄した。引き続いて抽出水層を酸性条件下450mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を225mlの飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮乾固した。化合物VIII−1を含む濃縮残渣はそのまま実施例6の原料として用いた。濃縮残渣量80g。
化合物VIII−1;mp.66℃
【0015】
実施例6
実施例5で得られた80g(化合物VIII−1として58.1g;0.15mol相当含む)の濃縮残渣に32.7g(0.22mol)のp−メトキシベンゼンエタンアミン(MBA)と226mlのメタノールを加え、約120mlまで減圧濃縮した。濃縮残渣を360mlのメタノールで希釈した後、540mlの水を加え、32〜38℃で3時間撹拌し、引き続いて0℃まで徐冷して晶析した。結晶をろ別した後、500mlの75%含水メタノールで洗浄した。得られた粗製の化合物I−1の未乾燥結晶120gは、乾燥せずに実施例7の原料として用いた。
化合物I−1:乾燥物換算収量61g,収率85%
【0016】
実施例7
(再結晶1回目)
実施例6で得られた粗製の化合物I−1の未乾燥結晶120gに428mlのメタノールを加えて溶解し、550mlの水を加えた後、40℃以下で3時間撹拌し、さらに0℃まで徐冷して晶析した。結晶をろ別し、500mlの75%含水メタノールで洗浄した。得られた未乾燥結晶100g(乾燥物換算収量約55g:収率約90%)は乾燥せずに2回目の再結晶工程原料として用いた。
(再結晶2回目)
未乾燥結晶100gに385mlのメタノールを加えて溶解し、500mlの水を加えた。以後は、第1回目の再結晶と同様の条件下、再結晶を繰り返した。精製された化合物I−1の未乾燥結晶100g(乾燥物換算収量 約49.4g,収率90%)は乾燥せずに次工程原料として用いた。
精製された化合物I−1;mp.131℃
【0017】
実施例8
実施例7で得られた、精製された化合物I−1の未乾燥結晶100g(乾燥物換算収量49.4g;93.4mmol相当含む)に168mlの水、198mlのトルエンおよび13.5g(0.13mol)の35%塩酸を加えて10分間撹拌した。分液後、有機層を89mlの1%塩酸および84mlの水で順次洗浄した。引き続いて、262mlのDIW(脱イオン水)を加え、81.3g(96.6mol(純度86%))の7.7%水酸化カリウムを加えて、撹拌後分液し、得られた水層を74mlのDIWで希釈した後、溶解しているトルエンを減圧留去した。2N−塩酸でpHを10に調整後、この溶液に13.7g(93.2mmol)の塩化カルシウム2水和物を53mlのDIWに溶解して加え、室温で1時間撹拌し、更に5℃で1時間晶析した後、結晶をろ別し、400mlのDIWで洗浄した。得られた粗製の化合物XII−1(本化合物のカルシウム塩2水和物)の未乾燥結晶50gは乾燥せずに、水−メタノール混合溶媒中で再結晶し、化合物XII−133.1gを得た。
化合物XII−1;収率約90%,mp.300℃(dec.),[α]24 +21.3(c=1.0メタノール)
【0018】
上記実施例6で得た粗製の化合物I−1と、実施例7で得た再結晶後の化合物I−1の、Z体とE体の組成比を以下に示す。
【表1】
Figure 0003628380
上記の結果は、本発明方法に従い、実施例6で得られたアミン塩には高含有率でZ−体の塩が含有されているが、再結晶を2回行うことにより、さらに高純度の化合物I−1を得ることができることを示している。
【0019】
【発明の効果】
トロンボキサンAのアンタゴニストとして臨床上有用な2,3−トランス−1,4−架橋シクロヘキサン系化合物の重要な合成中間体を容易に製造することができ、該アンタゴニストの大量生産に寄与し得る。

Claims (3)

  1. II
    Figure 0003628380
    で示される化合物をオキシム化反応に付し式III
    Figure 0003628380
    で示される化合物を得、該化合物を還元反応に付し、式IV
    Figure 0003628380
    で示される化合物を得、該化合物をスルホニル化反応に付し、式
    Figure 0003628380
    (式中、Rは置換されていてもよいアリールまたはアラルキルを表わす)
    で示される化合物を得、該化合物を酸化反応に付し、式VI
    Figure 0003628380
    (式中、Rは前記と同意義である)
    で示される化合物を得、該化合物と式VII
    (RP=CH(CH)nCOOM VII
    (式中、Rは低級アルキルまたはアリール;Mはアルカリ金属;nは2〜4の整数を表わす)
    で示されるイリドとを、ウィッチヒ反応に付し、式VIII
    Figure 0003628380
    (式中、Rおよびnは前記と同意義である)
    で示される化合物を得、該化合物にメトキシベンゼンエタンアミン、フルフリルアミン、4−メチルベンジルアミンおよび4−メトキシベンジルアミンから選択されるアミン化合物で処理し、式
    Figure 0003628380
    (式中、Rはアミン残基;Rおよびnは前記と同意義である)
    で示されるZ型2,3−トランス−1,4−架橋シクロヘキサン系カルボン酸の塩を得、要すれば該塩を酸処理し、遊離のカルボン酸とし、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩を得ることを特徴とする製造方法。
  2. VIIIで示される化合物にメトキシベンゼンエタンアミンを反応させることを特徴とする式で示されるZ型2,3−トランス−1,4−架橋シクロヘキサン系カルボン酸の塩の製造方法。
  3. で示される化合物をアルコール系溶媒から再結晶することを含む請求項1または2記載の製造方法。
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