JPH0475224B2 - - Google Patents
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- JPH0475224B2 JPH0475224B2 JP59103784A JP10378484A JPH0475224B2 JP H0475224 B2 JPH0475224 B2 JP H0475224B2 JP 59103784 A JP59103784 A JP 59103784A JP 10378484 A JP10378484 A JP 10378484A JP H0475224 B2 JPH0475224 B2 JP H0475224B2
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１，２−ジフエニル−１−〔４−（２−
ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテ
ンのＥ異性体をタモキシフエンHC1に転化させ
る方法に関する。 タモキシフエンは乳ガンのようなホルモン依存
腫瘍の治療に有用な周知の非ステロイド系抗エス
トロゲンである。タモキシフエンは１，２−ジフ
エニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕−１−ブテンのＺまたはトランス
異性体であつて次式を有する。 周知の方法によつて製造するとき、タモキシフ
エンは対応するＥ異性体またはシス異性体との混
合状態で生成する。所望の生物学的活性はＺ異性
体にのみ存在するから、化学的合成から生ずる幾
何学異性体の混合物は分離しなければならない。 タモキシフエンおよび対応するＥ異性体の製造
のための多数の方法が従来技術において知られて
いる。たとえば英国特許第1013907号にはHC1の
ような酸触媒を使用してアルカノール中間体を脱
水してタモキシフエンと対応Ｅ異性体との混合物
を製造することを包含する方法が記載されてい
る。この方法は次の反応式によつて示される。 英国特許第1013907号にはフエノール性中間体
のアルキル化を包含するタモキシフエンおよび対
応Ｅ異性体の製造法も記載されている。この方法
は次の反応式によつて示される。 英国特許第1354939号にはシアン化中間体をア
ルカリ金属アミドで脱HCNしてタモキシフエン
と対応Ｅ異性体との混合物を製造する方法が記載
されている。この方法は次の反応式によつて示さ
れる。 特開昭52−122351号公報（ダーウエント No.
83880Y／47）には次の反応が記載されている。 〔上記式中において、R1およびR2は同一また
は異なつていて１〜４個の炭素のアルキル基であ
り、あるいはNR1R2は複素環基であり；R3は１
〜４個の炭素のアルキル基であり、Ｘはハロゲン
であり、ＭはＨまたはアルカリ金属（好ましくは
NaまたはＫ）である。〕 対応するＥ異性体からタモキシフエンを分離す
るための多数の種々の方法も当業技術において知
られている。カナダ国特許第1064629号、同第
1072093号、ケミカルアブストラクト Vol 67、
90515ｇ（1967）およびケミカルアブストラクト
Vol71、3134y（1969）はすべて分別晶出によつ
て対応Ｅ異性体からタモキシフエンを分離する方
法を開示している。カナダ国特許第1064629号に
はまた、Journal of Labelled Compounds and
Radiopharmacenticals，Vol.，pp229−238
および503−523（1981）においてBurnsらが報告
したようなこれらの混合異性体のクロマトグラフ
分離も記載されている。これらの従来技術による
異性体分離法において、１，２−ジフエニル−１
−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニ
ル〕−１−ブテンのＥ異性体は、所望の生物学的
活性をもたないため、捨てられていた。従つて、
１，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性
体とＺ異性体との混合物の製造のためのある与え
られた方法から回収しうるタモキシフエンの量は
非常に限定されていた。 １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異
性体を単独で、あるいはタモキシフエンとの混合
状態で、塩酸中で、１，２−ジフエニル−１−
〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕
−１−ブテンのＥ異性体からタモキシフエンへの
実質的転化が達成されるまで35〜60℃の範囲の温
度において加熱することから成る方法によつて
１，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性
体をタモキシフエン塩酸塩に転化しうることが今
や発見された。この温度範囲すなわち35〜60℃に
おいて、タモキシフエンは塩酸塩として反応混合
物から沈殿するが、１，２−ジフエニル−１−
〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕
−１−ブテンのＥ異性体の塩酸塩の大部分は溶液
中にとどまる。この転化のための時間はHPLCま
たはNMRによつて測定することができる。タモ
キシフエンHC1は生成スラリから回収される。
このものは通常の方法たとえばクロマトグラフも
しくは分別晶出によつて更に精製することができ
る。 タモキシフエン塩酸塩に転化させるべき１，２
−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性体は任
意の資源から、たとえばタモキシフエンの製造と
分離について既に述べた方法のうちの任意のもの
から得ることができる。タモキシフエンは任意の
割合で存在することができる。このものは１，２
−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性体の転
化から生ずるタモキシフエンと一緒に塩酸溶液か
ら沈殿するためである。１，２−ジフエニル−１
−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニ
ル〕−１−ブテンのＥ異性体は遊離塩基の形体で
塩酸に加えることができ（この場合には転化プロ
セス中にタモキシフエンと共にHCl塩に変わる）、
あるいは塩酸塩の形体で塩酸に加えることもでき
る。１，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ
異性体がHCl塩以外の塩（たとえば酢酸塩または
クエン酸塩）の形体にあるときは、これを塩酸に
加える前に遊離塩基に変えるのが好ましい。すな
わち、酢酸塩またはクエン酸塩は異性体転化を抑
制する若干の溶解度問題を生ぜしめることができ
るからである。遊離塩基はメチレンクロライド−
水性系中の酸塩から全く容易に生成させることが
できる。これらの層は次に分離させてメチレンク
ロライドを有機に富む層からストリツプして塩基
を残し、これを異性化反応の原料にすればよい。
塩基への変換を行なわない場合には、酸塩はタモ
キシフエンの結晶化を達成させるために若干の温
度変化を必要とする。 本発明の実施に使用する塩酸は少なくとも6N、
好ましくは少なくとも9Nであるべきであり、そ
して最も好ましくは12Nである。転化はバツチ法
または連続法のいづれかで行なうことができる。
バツチ法の場合、１，２−ジフエニル−１−〔４
−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１
−ブテンのＥ異性体を塩酸中で、タモキシフエン
への実質的転化が完了するまで加熱し、次いで加
熱を止めてタモキシフエンを生成スラリから分離
する。連続法の場合には、スラリの一部を間欠的
に除き、タモキシフエンを過によつて回収し、
タモキシフエンを分離した後の塩酸を転化帯域に
リサイクルさせる。塩酸中の１，２−ジフエニル
−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエ
ニル〕−１−ブテンのＥ異性体を転化帯域におい
て少なくとも８時間加熱するのが好ましい。 １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異
性体を溶液中に保ちながら溶液からのタモキシフ
エン塩酸塩の結晶化を確保するために、35〜60℃
の範囲の温度をえらぶべきである。比較的不純な
溶液については低い温度を使用することができ
る。タモキシフエンと１，２−ジフエニル−１−
〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕
−１−ブテンのＥ異性体との比較的純粋な混合物
については、50〜55℃の範囲の温度が好ましい。 タモキシフエンHClは任意の通常の方法によつ
て、たとえば過または遠心分離によつて、スラ
リから回収することができる。このものは、塩酸
溶液から沈殿することのある１，２−ジフエニル
−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエ
ニル〕−１−ブテンのＥ異性体を除くために、更
に精製することができる。これはMIBK（メチル
イソブチルケトン）のような適当な溶媒からの選
択的晶出によつて好都合に達成される。タモキシ
フエンHClは周知の技術によつて遊離塩基または
別の塩（たとえば商業的形体であるクエン酸塩）
に転化させることができる。本費明の実施により
タモキシフエンの製造における実質的なコスト低
減がもたらされる。 次の実施例は本発明の方法を実施例するために
意図した最良の態様を説明するものである。 実施例 １ タモキシフエン塩酸塩と１，２−ジフエニル−
１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニ
ル〕−１−ブテンのＥ異性体の塩酸塩との混合物
（2.0ｇ、4.9ミリモル；Ｅ異性体とＺ異性体との
比が約80：20）を12Nの塩酸（20ml、0.24モル）
に加えた。部分溶液が生じたが、これを１時間か
くはんしたところスラリが生成し始めた。スラリ
を55℃に加温し、この温度に19時間保つた。この
時点でHPLC（高圧液体クロマトグラフ）によつ
て異性体の比率を調べた。Ｚ異性体：Ｅ異性体の
比は94：６であることがわかつた。このスラリを
真空ストリツピングしてペースト状スラリとな
し、60mlのMIBKで希釈した。もう一度スラリを
真空ストリツピングして60mlのMIBKを加えた。
生成スラリを加温して溶液となし（約80℃）、次
いで冷却して生成物を再沈殿させた。このスラリ
を２時間かくはんし、過してMIBKで洗い次い
でヘプタンで洗い、空気オーブン中で45℃で乾燥
した。このようにして1.54ｇ（3.77ミリモル）の
生成物をえたが、このものはHPLCによつて100
％タモキシフエンHClであることが決定された。 実施例 ２ １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異
性体がHCl塩からタモキシフエンHClを分離する
過程で副生物としてえられた油状物であつてＥ：
Ｚの比が72：28である異性体混合物8.297ｇを含
むものを57mlの12N塩酸と混合した。このバツチ
をかくはんし、55℃に加温した。この温度で一夜
かくはんした後に、Ｚ異性体：Ｅ異性体の比は約
90：10よりも大きいことが見出された。このバツ
チを約55〜60℃のバツチ温度を使用して真空スト
リツピングしてペースト状固体を生成させた。
MIBK（200ml）を加えて、留出物中に水がもはや
存在しなくなるまで真空ストリツピングを続け
た。追加のMIBK（100ml）をこのストリツピング
操作中に加えた。MIBKの添加によつて容積を
250mlに調整し、、このスラリを80℃に加温して溶
液となした。次いでこの溶液を１時間半にわたつ
て10℃にまで冷却してから４時間結晶化させた。
このスラリを過し、20mlの冷MIBKおよび20ml
のヘプタンで洗つた。ケーキ状物を空気オーブン
中で45℃で乾燥した。生成物の乾燥重量は7.7ｇ
であり、100％タモキシフエンHClであつた。出
発油状物中に存在する異性体混合物の量を基準に
してタモキシフエンHClの収率は92.8％であつ
た。 実施例 ３ 塩酸溶液の規定度を変化させたときの効果を調
べるために一連の実験を行なつた。それぞれの実
験において、タモキシフエン塩酸塩と１，２−ジ
フエニル−１−〔４−（２−ジメチルエトキシ）フ
エニル〕−１−ブテンのＥ異性体の塩酸塩との混
合物2.0ｇを種々の規定度の塩酸塩溶液20mlに加
えた。出発原料は3.65重量％のＺ異性体と96.35
重量％のＥ異性体を含んでいた。それぞれの溶液
を55℃で18時間かくはんし、次いでHPLCで分析
して異性体の比率の変化を求めた。これらの結果
を下記に示す。 【表】
ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテ
ンのＥ異性体をタモキシフエンHC1に転化させ
る方法に関する。 タモキシフエンは乳ガンのようなホルモン依存
腫瘍の治療に有用な周知の非ステロイド系抗エス
トロゲンである。タモキシフエンは１，２−ジフ
エニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕−１−ブテンのＺまたはトランス
異性体であつて次式を有する。 周知の方法によつて製造するとき、タモキシフ
エンは対応するＥ異性体またはシス異性体との混
合状態で生成する。所望の生物学的活性はＺ異性
体にのみ存在するから、化学的合成から生ずる幾
何学異性体の混合物は分離しなければならない。 タモキシフエンおよび対応するＥ異性体の製造
のための多数の方法が従来技術において知られて
いる。たとえば英国特許第1013907号にはHC1の
ような酸触媒を使用してアルカノール中間体を脱
水してタモキシフエンと対応Ｅ異性体との混合物
を製造することを包含する方法が記載されてい
る。この方法は次の反応式によつて示される。 英国特許第1013907号にはフエノール性中間体
のアルキル化を包含するタモキシフエンおよび対
応Ｅ異性体の製造法も記載されている。この方法
は次の反応式によつて示される。 英国特許第1354939号にはシアン化中間体をア
ルカリ金属アミドで脱HCNしてタモキシフエン
と対応Ｅ異性体との混合物を製造する方法が記載
されている。この方法は次の反応式によつて示さ
れる。 特開昭52−122351号公報（ダーウエント No.
83880Y／47）には次の反応が記載されている。 〔上記式中において、R1およびR2は同一また
は異なつていて１〜４個の炭素のアルキル基であ
り、あるいはNR1R2は複素環基であり；R3は１
〜４個の炭素のアルキル基であり、Ｘはハロゲン
であり、ＭはＨまたはアルカリ金属（好ましくは
NaまたはＫ）である。〕 対応するＥ異性体からタモキシフエンを分離す
るための多数の種々の方法も当業技術において知
られている。カナダ国特許第1064629号、同第
1072093号、ケミカルアブストラクト Vol 67、
90515ｇ（1967）およびケミカルアブストラクト
Vol71、3134y（1969）はすべて分別晶出によつ
て対応Ｅ異性体からタモキシフエンを分離する方
法を開示している。カナダ国特許第1064629号に
はまた、Journal of Labelled Compounds and
Radiopharmacenticals，Vol.，pp229−238
および503−523（1981）においてBurnsらが報告
したようなこれらの混合異性体のクロマトグラフ
分離も記載されている。これらの従来技術による
異性体分離法において、１，２−ジフエニル−１
−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニ
ル〕−１−ブテンのＥ異性体は、所望の生物学的
活性をもたないため、捨てられていた。従つて、
１，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性
体とＺ異性体との混合物の製造のためのある与え
られた方法から回収しうるタモキシフエンの量は
非常に限定されていた。 １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異
性体を単独で、あるいはタモキシフエンとの混合
状態で、塩酸中で、１，２−ジフエニル−１−
〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕
−１−ブテンのＥ異性体からタモキシフエンへの
実質的転化が達成されるまで35〜60℃の範囲の温
度において加熱することから成る方法によつて
１，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性
体をタモキシフエン塩酸塩に転化しうることが今
や発見された。この温度範囲すなわち35〜60℃に
おいて、タモキシフエンは塩酸塩として反応混合
物から沈殿するが、１，２−ジフエニル−１−
〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕
−１−ブテンのＥ異性体の塩酸塩の大部分は溶液
中にとどまる。この転化のための時間はHPLCま
たはNMRによつて測定することができる。タモ
キシフエンHC1は生成スラリから回収される。
このものは通常の方法たとえばクロマトグラフも
しくは分別晶出によつて更に精製することができ
る。 タモキシフエン塩酸塩に転化させるべき１，２
−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性体は任
意の資源から、たとえばタモキシフエンの製造と
分離について既に述べた方法のうちの任意のもの
から得ることができる。タモキシフエンは任意の
割合で存在することができる。このものは１，２
−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性体の転
化から生ずるタモキシフエンと一緒に塩酸溶液か
ら沈殿するためである。１，２−ジフエニル−１
−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニ
ル〕−１−ブテンのＥ異性体は遊離塩基の形体で
塩酸に加えることができ（この場合には転化プロ
セス中にタモキシフエンと共にHCl塩に変わる）、
あるいは塩酸塩の形体で塩酸に加えることもでき
る。１，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ
異性体がHCl塩以外の塩（たとえば酢酸塩または
クエン酸塩）の形体にあるときは、これを塩酸に
加える前に遊離塩基に変えるのが好ましい。すな
わち、酢酸塩またはクエン酸塩は異性体転化を抑
制する若干の溶解度問題を生ぜしめることができ
るからである。遊離塩基はメチレンクロライド−
水性系中の酸塩から全く容易に生成させることが
できる。これらの層は次に分離させてメチレンク
ロライドを有機に富む層からストリツプして塩基
を残し、これを異性化反応の原料にすればよい。
塩基への変換を行なわない場合には、酸塩はタモ
キシフエンの結晶化を達成させるために若干の温
度変化を必要とする。 本発明の実施に使用する塩酸は少なくとも6N、
好ましくは少なくとも9Nであるべきであり、そ
して最も好ましくは12Nである。転化はバツチ法
または連続法のいづれかで行なうことができる。
バツチ法の場合、１，２−ジフエニル−１−〔４
−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１
−ブテンのＥ異性体を塩酸中で、タモキシフエン
への実質的転化が完了するまで加熱し、次いで加
熱を止めてタモキシフエンを生成スラリから分離
する。連続法の場合には、スラリの一部を間欠的
に除き、タモキシフエンを過によつて回収し、
タモキシフエンを分離した後の塩酸を転化帯域に
リサイクルさせる。塩酸中の１，２−ジフエニル
−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエ
ニル〕−１−ブテンのＥ異性体を転化帯域におい
て少なくとも８時間加熱するのが好ましい。 １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異
性体を溶液中に保ちながら溶液からのタモキシフ
エン塩酸塩の結晶化を確保するために、35〜60℃
の範囲の温度をえらぶべきである。比較的不純な
溶液については低い温度を使用することができ
る。タモキシフエンと１，２−ジフエニル−１−
〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕
−１−ブテンのＥ異性体との比較的純粋な混合物
については、50〜55℃の範囲の温度が好ましい。 タモキシフエンHClは任意の通常の方法によつ
て、たとえば過または遠心分離によつて、スラ
リから回収することができる。このものは、塩酸
溶液から沈殿することのある１，２−ジフエニル
−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエ
ニル〕−１−ブテンのＥ異性体を除くために、更
に精製することができる。これはMIBK（メチル
イソブチルケトン）のような適当な溶媒からの選
択的晶出によつて好都合に達成される。タモキシ
フエンHClは周知の技術によつて遊離塩基または
別の塩（たとえば商業的形体であるクエン酸塩）
に転化させることができる。本費明の実施により
タモキシフエンの製造における実質的なコスト低
減がもたらされる。 次の実施例は本発明の方法を実施例するために
意図した最良の態様を説明するものである。 実施例 １ タモキシフエン塩酸塩と１，２−ジフエニル−
１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニ
ル〕−１−ブテンのＥ異性体の塩酸塩との混合物
（2.0ｇ、4.9ミリモル；Ｅ異性体とＺ異性体との
比が約80：20）を12Nの塩酸（20ml、0.24モル）
に加えた。部分溶液が生じたが、これを１時間か
くはんしたところスラリが生成し始めた。スラリ
を55℃に加温し、この温度に19時間保つた。この
時点でHPLC（高圧液体クロマトグラフ）によつ
て異性体の比率を調べた。Ｚ異性体：Ｅ異性体の
比は94：６であることがわかつた。このスラリを
真空ストリツピングしてペースト状スラリとな
し、60mlのMIBKで希釈した。もう一度スラリを
真空ストリツピングして60mlのMIBKを加えた。
生成スラリを加温して溶液となし（約80℃）、次
いで冷却して生成物を再沈殿させた。このスラリ
を２時間かくはんし、過してMIBKで洗い次い
でヘプタンで洗い、空気オーブン中で45℃で乾燥
した。このようにして1.54ｇ（3.77ミリモル）の
生成物をえたが、このものはHPLCによつて100
％タモキシフエンHClであることが決定された。 実施例 ２ １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異
性体がHCl塩からタモキシフエンHClを分離する
過程で副生物としてえられた油状物であつてＥ：
Ｚの比が72：28である異性体混合物8.297ｇを含
むものを57mlの12N塩酸と混合した。このバツチ
をかくはんし、55℃に加温した。この温度で一夜
かくはんした後に、Ｚ異性体：Ｅ異性体の比は約
90：10よりも大きいことが見出された。このバツ
チを約55〜60℃のバツチ温度を使用して真空スト
リツピングしてペースト状固体を生成させた。
MIBK（200ml）を加えて、留出物中に水がもはや
存在しなくなるまで真空ストリツピングを続け
た。追加のMIBK（100ml）をこのストリツピング
操作中に加えた。MIBKの添加によつて容積を
250mlに調整し、、このスラリを80℃に加温して溶
液となした。次いでこの溶液を１時間半にわたつ
て10℃にまで冷却してから４時間結晶化させた。
このスラリを過し、20mlの冷MIBKおよび20ml
のヘプタンで洗つた。ケーキ状物を空気オーブン
中で45℃で乾燥した。生成物の乾燥重量は7.7ｇ
であり、100％タモキシフエンHClであつた。出
発油状物中に存在する異性体混合物の量を基準に
してタモキシフエンHClの収率は92.8％であつ
た。 実施例 ３ 塩酸溶液の規定度を変化させたときの効果を調
べるために一連の実験を行なつた。それぞれの実
験において、タモキシフエン塩酸塩と１，２−ジ
フエニル−１−〔４−（２−ジメチルエトキシ）フ
エニル〕−１−ブテンのＥ異性体の塩酸塩との混
合物2.0ｇを種々の規定度の塩酸塩溶液20mlに加
えた。出発原料は3.65重量％のＺ異性体と96.35
重量％のＥ異性体を含んでいた。それぞれの溶液
を55℃で18時間かくはんし、次いでHPLCで分析
して異性体の比率の変化を求めた。これらの結果
を下記に示す。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ
異性体を塩酸中で35〜60℃の範囲の温度において
１，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性
体の実質的転化が達成されてタモキシフエン塩酸
塩が結晶化するまで加熱し、そして生成した結晶
化タモキシフエン塩酸塩を回収することから成る
ことを特徴とするタモキシフエン塩酸塩の製造
法。 ２ １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ
異性体をタモキシフエンとの混合状態で塩酸に加
える特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ
異性体およびタモキシフエンを塩酸塩の形体で塩
酸に加える特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 加熱を50〜55℃の範囲の温度で行なう特許請
求の範囲第１項記載の方法。 ５ 加熱を50〜55℃の範囲の温度で行なう特許請
求の範囲第２項記載の方法。 ６ 加熱を50〜55℃の範囲の温度で行なう特許請
求の範囲第３項記載の方法。 ７ 塩酸中での加熱を少なくとも８時間行なう特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 塩酸中での加熱を少なくとも８時間行なう特
許請求の範囲第２項記載の方法。 ９ 塩酸中での加熱を少なくとも８時間行なう特
許請求の範囲第３項記載の方法。 １０ 塩酸が少なくとも6Nである特許請求の範
囲第１項記載の方法。 １１ 塩酸が少なくとも6Nである特許請求の範
囲第２項記載の方法。 １２ 塩酸が少なくとも6Nである特許請求の範
囲第３項記載の方法。 １３ 塩酸が少なくとも9Nである特許請求の範
囲第１項記載の方法。 １４ 塩酸が少なくとも9Nである特許請求の範
囲第２項記載の方法。 １５ 塩酸が少なくとも9Nである特許請求の範
囲第３項記載の方法。 １６ 塩酸が少なくとも12Nである特許請求の範
囲第１項記載の方法。 １７ 塩酸が少なくとも12Nである特許請求の範
囲第２項記載の方法。 １８ 塩酸が少なくとも12Nである特許請求の範
囲第３項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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