KR0142428B1 - 1,4-가교된 시클로헥산 카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

1,4-가교된 시클로헥산 카르복실산 유도체의 제조방법

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KR0142428B1
KR0142428B1 KR1019890018553A KR890018553A KR0142428B1 KR 0142428 B1 KR0142428 B1 KR 0142428B1 KR 1019890018553 A KR1019890018553 A KR 1019890018553A KR 890018553 A KR890018553 A KR 890018553A KR 0142428 B1 KR0142428 B1 KR 0142428B1
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내용 없음

Description

1,4-가교된 시클로헥산 카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 트롬복산, 특히 브롬복산 A2(TXA2) 에 대한 길항제로서 임상적으로 유용한 1,4-가교된 시클로헥산 카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 하기식 (Ⅰ)의 1,4-가교된 시클로헥산 카르복실산 유도체의 공업적 대량 생산에 적당한 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R 은 나프틸, 페닐이거나, 히드록시, 저급알콕시, 할로겐 또는 저급알킬에 의해 치환된 페닐이며 ; Y는 에틸렌, 비닐렌, 치환되지 않은 또는 치환된 메틸렌 또는 산소이며 ; m은 0 또는 1 이고 ; n은 0, 1 또는 2 이고 ; q 는 1,2,3 또는 4 이며 ; 단 m이 0 이면 n 은 0 이 아니고, m이 1 이면 n 은 2가 아니다.
트롬복산은 생물학적 활성 물질로 알려져 있으며 다양한 동물조직, 예컨대, 혈소판, 혈관백등에서 발견되는 아라키돈산과 같은 에이코사폴리에노산으로부터 효소적으로 합성된다. 트롬복산중에서, 트롬복산 A2(TXA2) 는 약 10-11∼ 10-12M 의 비교적 낮은 혈청농도에서 혈소판의 응집 및 다양한 기관 (예 : 기관지, 관상동맥, 폐동맥등) 의 평활근의 수축과 같은 많은 중요한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 입증되었다.
이러한 생물학적 활성 때문에, TXA2는 심근불완전골절, 대뇌불완전골절, 기관지천식 및 혈전증의 주요원인중 하나인 것으로 간주된다. 따라서, TXA2의 생합성의 원인이 되는 효소를 억제하는 TXA2신서타제 억제제 또는, TAX2의 그 수용체에 대한 결합을 억제하는 TAX2수용체 길항제가 상기 질병의 치료 및 예방에 실제적으로 유용한 것으로 기대되었다. 그러나, 억제제는 임상적 용도에 적합하지 않으며 그 이유는 TXA2합성의 억제는 전구체, 즉 프로스타글란딘 H2의 축적을 초래할 수 있는데 이것은 TXA2와 유사한 생물학적 활성을 나태내는 것으로 믿어진다.
반대로, 수용체 길항제는 축적된 프로스타글란딘 H2에 영향을 받지 않기 때문에 TXA2-의존성 질병의 치료 및 방지에 유용한 것으로 여겨진다.
이상을 고려하여, 본 발명자들은 광범위한 연구를 수행하여, TXA2또는 프로스타글라딘 H2와 동족성인 1,4-가교된 시클로헥산 카르복실산 유도체가 TXA2에 대한 길항제로서 작용하고 화학적 및 생화학적으로 안정하다는 것을 발견하였다 [일본 특허 공보 (공개) 제 139161/1988 호 참조].
상기 일본 특허 공보에 따르면, 상기식 (Ⅰ) 의 대표적 화합물 (식중에서 R이 페닐, Y가 메틸렌, m이 1, n이 0이고 q가 3이다)을 하기식
Figure kpo00002
의 화합물로부터 출발하여 이하게 기재되는 방식으로 제조한다.
Figure kpo00003
상세하게는, 상기 케톤
Figure kpo00004
로부터 2-위치에 알릴기를 도압하고 3-위치에 카르보닐기를 옥심으로 전환시키고 옥심을 아미노기로 환원시키는 것에 의해 하기식
Figure kpo00005
의 아민을 먼저 제조한다.
Figure kpo00006
상기식 2 의 화합물은 라세미체이며, 이 화합물을 광합분할한후, 아미노기를 보호하여 알릴기를 산화시켜 에폭사이드를 얻고, 이어서 이것을 산화시킴으로써 하기식 3 의 광학활성체를 수득한다.
Figure kpo00007
상기식에서 z 는 아미노-보호기이다. 알데히드 3 을 다음에 비티히 일행의 가르침 [비티히 반응, G. Wittig and U. schollkopf, Ber.
Figure kpo00008
, 1318 (1954) ; G. Wittig and W. hagg, Ibid.
Figure kpo00009
, 1964(1955)] 에 따라서 식 (C6H5)3P=CH(CH2)3COONa 의 알라이드와 반응시키고 뒤이어 에스테르화하여 식
Figure kpo00010
의 에스테르를 수득한다 :
Figure kpo00011
반응 혼합물을 실리카겔크로마토그래피하여, 과량의 시약 사용으로 초래된 산성 오염물 또는 그 에스테르로부터 원하는 아미노-보호된 에스테르
Figure kpo00012
를 분리한다. 다음에 아미노-보호된 에스테르를 해보호하고 얻어진 아민을 페닐술포닐클로라이드와 같은 술포닐할라이드로 술폰화시켜 원하는 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
상기 방법은 화합물 (I) 의 공업적 대량 생산에 적응하기에는 너무 복잡하다는 것을 쉽게알 수 있다. 특히, 보호된 에스테르
Figure kpo00013
의 크로마토그래픽법 분리는 시간 소모가 많고 다량의 용매를 필요로 한다.
이상을 고려하여, 본 발명자들은 이들 화합물, 특히 식 (I) 의 화합물의 대량 생산에 더욱 적합한 또 다른 합성법을 확립하기 위한 연구를 계속하여 상기 화합물의 공업적 대량 생산에 유용한 방법의 개발에 성공하였다.
따라서, 본 발명은 하기 (a) ∼ (b) 로 이루어지는 식 (Ⅰ) 의 1,4-가교된 시클로헥산카르복실산유도체의 제조에 공업적으로 적용된 수 있는 방법을 제공한다 :
(a) 하기식 (Ⅱ) 의 알데이드를 비티히 반응의 반응 조건하에서 하기식 (Ⅲ)의 일라이드와 반응시키고 :
Figure kpo00014
(싱가식에서 R, Y, m 및 n 은 앞에서 정의된 바와 같다.
Figure kpo00015
(상기식에서 R1은 C1∼ C8알킬 또는 아릴이고, M 은 알칼리 금속이고 q 는 앞에서 정의된 바와 같다.)
(b) (a) 단계의 반응 혼합물을 알칼리성 조건하에 알칼리 토금속 할로겐화물과 반응시켜, 얻어진 식(Ⅰ) 의 카르복실산이 알칼리토금속염을 형성할 수 있게 하고 :
(c) 식 (Ⅰ) 의 카르복실산의 알칼리토금속염을 유기 용매내에 놓고 ;
(d) 유기 용매를 산성화시켜 염을 용해시킴으로써 식 (Ⅰ) 의 유리 카르복실산을 회수한다.
상기 인용된 본 발명의 방법은 원하는 화합물 (Ⅰ)의 알칼리토금속염과 원하지 않는 산성오염 물질의 유기용매 내에서의 용해도의 차이를 발견함을 통하여 확립되었다. 즉, 화합물 (Ⅰ) 은 알칼리금속염의 형태로는 유기용매내에 잘 용해되지 않으나 알칼리토금속염의 형태로는 용해된다. 반대로, 일라이드 (Ⅲ) 의 산성 부생성물은 알칼리금속의 알칼리토금속으로 치환한 후에도 유기 용매내에 약간 용해되거나 불용성인 채로 남는다.
상기 방법에 있어서, (a) 단계에서 수득한 반응 혼합물을 물과 톨루엔 사이에 분배시키고, 중성 부생성물을 함유하는 툴루엔층을 버리고, 목적하는 생성물을 알칼리염으로서 함유하는 수성층을 상기 기술된 다음 단계 (b) 에 사용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 개시 및 청구되는 본 발명의 목적을 위하여 하기 용어를 다음과 같이 정의한다.
'저급 알킬' 용어는 탄수원자수 1∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 포화탄화수소 라디칼을 지칭하며 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 아소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸등이 포함된다.
저급알콕시 용어는 C1∼ C8알콕시를 지칭하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틴옥시등이 포함된다.
치환된 메틸렌 용어는 에틸리덴, 디메틸메틸렌, 메틸에틸메틸랜, 디에틸메틸렌등을 지칭한다.
할로겐 용어는 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 지칭한다.
'알칼리 금속 용어는 리튬, 칼륨 또는 나트륨을 지칭한다.
알칼리토금속 용어는 칼슘, 바륨 또는 마그네슘을 지칭한다.
아세트산 에스테르용어는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 또는 부틸아세테이트를 지칭한다.
아릴용어는 페닐 또는 나프틸을 지칭힌다.
R의 바람직한 예는 페닐, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 4-에틸페닐, 4- 펜틸페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐 또는 4-클로로페닐이다.
Y 의 바람직한 예는 메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸렌, 비닐레 또는 산소이다.
특히 바람직한 식 (Ⅰ) 의 카르복실산 유도체는 R 이 페닐, p-톨릴, 4-히드록시페틸 또는 4-브로모페닐이고 ; Y는 메닐렌 또는 산소이며 ; m 이 1, n이 0 이고 q 가 3 이거나 ; 또는 m이 0, n이 1이고 q가 3인 화합물(Ⅰ) 이다.
바람직한 알칼리토금속은 마그네슘, 칼슘 및 바륨이며, 칼슘이 가장 바람직하다. 바람직한 유기용매는 에틸아세테이트이다.
본 발명 방법의 출발물질인 알데히드 (Ⅱ) 는 이 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 그러나, 상기 인용한 일본국 특허 공부 (공개) 제 139161/1988 호에 기술된 방법에 따라서 알데히드를 제조하는 것이 편리하다. 또 다르게는, 상기 인용한 아민 2 를 술폰화하고 얻어진 알릴술폰아미드를 가오존분해하여 제조할 수 있다.
또 다른 출발물질인 일라이드 (Ⅲ) 의 제법은 이 분야 숙련인들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 트리알킬-또는 트리아릴-포스핀 (예 : 트리페닐-, 트리메틸 또는 트리에틸포스핀) 과 같은 포스핀을 축합될 알칼기를 갖는 할로게노알칸산(예 : 4-브로모부티르산, 5-브로모발레르산 또는 3-브로모프로피온산)과 반응시키는 것에 의해 일라이드를 용이하게 수득한다. 바람직한 포르포란은 카르복시알킬렌트리알킬-또는 카르복시알킬렌트리아릴-포스포란의 알칼리 금속염, 가장 바람직하게는 포타슘 카르복시알킬렌 포스포란이다. 반응은 에테르, 테트라히드로푸란, n-헥산 또는 디메틸술폭사이드등의 불활성 용매, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란내에서 -50 ∼ 40℃ 범위의 온도에서 1∼ 12 시간 동안 수행될 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기는 포타슘 t-부토사이드, 딤실소디움, 딤실 포타슘, 수소화나트륨, 부틸리튬, 포타슘 t-부톡사이드, 리튬 디-이소프로필아미드등의 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라서, 매우 초과량의 일라이드 (Ⅲ) 를 사용하여 비티히 반응의 반응 조건하에서 알데히드 (Ⅱ) 를 반응시킨다. 상기 일라이드 (Ⅲ) 를 사용하여 비티히 반응의 반응 조건하에서 알데히드 (Ⅱ) 를 반응시킨다. 상기 일라이드 (Ⅲ) 와 상기 언급한 알데히드 (Ⅱ) 의 비티히 반응의 반응 조건은 이 분야 숙련인에게 잘 알려져 있다. 비티히 반응이 끝났을때, 반응 혼합물은 카르복실산 (Ⅰ) 의 알칼리 금속염 (Ⅰ') 일라이드 (Ⅲ) 의 산성 부생성물의 알칼리 금속염 (Ⅲ') 및 중성 부생성물들을 함유한다. 이들 중에서, 단지 중성부생성물만이 톨루엔 등의 유기용매 내에 가용성이고 추출로써 제거될 수 있다. 염(Ⅰ') 의 상응하는 알칼리 토금속염(Ⅰ)이로의 전환은 pH 범위 8 ∼ 9 의 알칼리성 조건하에 수행될 수 있다. 알칼리 금속을 알칼리 토금속으로 치환한 후, 오염물로부터 원하는 염 (Ⅰ)의 분리는 유기용매로써 추출함으로써 수행되며 상기 염(Ⅰ)으로부터 유리 카르복실산 (Ⅰ) 의 회수는 통상적 방식으로 수행된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, (a) 단계의 반응 혼합물을 톨루엔과 물 사이에 분배시키고, 수성층울 분리하고 알칼리성으로 만든 후에 상기에 언급한 대로 알칼리성 조건 하에서 알칼리토금속 할로겐화물로 처리한다. 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 취하여 산성으로 만들고 응축하여 건조시킨다. 잔류물을 예컨대 재결정으로써, 통상적 방식으로 정제하므로써 원하는 유리산 (Ⅰ) 을 고순도로 수득한다.
따라서, 비티히 반응의 반응 혼합물로부터 원하는 생성물 (Ⅰ) 의 회수체계는 하기 방식으로 요약될 수 있다 :
1) 유기용매로 추출함으로써 카르복실산의 알칼리 염으로부터 중성 부생성물을 제거하고,
2) 수성상내에 남은 카르복실산 (Ⅰ) 의 알칼리염과 일라이드 (Ⅲ) 의 산성부생성물을 알칼리성 조건하에 상응하는 알칼리토금속염으로 전환시키고,
3) 카르복실산 (Ⅰ) 의 알칼리토금속염이 용해될 수 있는 유기용매로 2) 단계의 혼합물을 추출하고,
4) 3)단게의 유기 추출액으로부터 유리 카르복실산 (Ⅰ) 을 회수 및 정제한다.
본 발명의 목적을 위하여, 상기 단계들을 이 순서대로 반드시 수행할 필요는 없다. 예를 들면, 1) 단계를 2) 단계 후에 수행한 후에 3) 및 4)단계를 수행할 수 있다.
또한 주목할 것은 본 방법은 적절한 출발 화합물(Ⅱ) 를 사용하여 임의적인 활성 이성질체 또는 라세미 혼합물과 같은 어떠한 형태의 최종 생성물 (Ⅰ) 도 효과적으로 수득할 수 있다는 점이다.
본 발명에 따라서, 크로마토그래피법을 사용하지 않고도 출발물질로서 식(Ⅱ) 의 알데히드를 사용하여 원하는 카르복실산 (Ⅰ) 을 용이하게 제조할 수 있다.
하기 실시예로써 본 발명의 방법을 더욱 상세히 설명한다. 실시예는 설명을 위한 것이며 본 발명의 영역을 제한하는 것은 절대 아님은 물론이다.
실시예 1
5(z)-7-[2-엑소-3-엔도-3페닐술포닐아미노비시클로[2,2,1]헵트-2-일]-5-헵탄산
A. 비티히 반응
Figure kpo00016
테트라히드로푸란 85ml so 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 18g (1.5 × 27.45 mmol) 의 현탁액을 -10℃ 에서 1 시간 동안 교반하고 식게 둔다. 혼합물에 포타슘 t-부톡사이드 9g (3 × 27.45 mmol) 을 0℃ 에서 20분에 걸쳐가하고 -10℃ 에서 1시간 동안 교반한다.
테느라히드로푸란 29ml so 포르밀아미드 (Ⅱa) 8g (27.45 mmol) 의 용액을 19ml, 7ml 및 3ml 의 3분량으로 나누고 19ml 분량을 상기 혼합물에 30분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 -10℃ 에서 20분간 교반한 후, 반응 혼합물을 같은 온도에서 20분간 교반하면서 1.5g (0.5 × 27.45 mmol) 의 포타슘 t-부톡사이드를 가한다. 반응 혼합물에 7ml 분량의 포르밀아미드 (Ⅱa) 용액을 20분간에 걸쳐 가한 다음, 반응 혼합물을 -10℃ 에서 20분간 교반한다. 0.62g (0.2 × 27.45 mmol) 의 포타슘 t-부톡사이드를 가한 후, 혼합물을 같은 온도에서 20 분간 교반한다. 다음에 혼합물에 3ml 분량의 포르밀아미드 용액을 10분에 걸쳐 가하고 0℃ 에서 1시간 동안 교반한다. 얻어진 반응 혼합물은 그대로 다음 단계에 사용될 수 있다.
B. 분리
Figure kpo00017
6.8g의 출발 화합물 (Ⅱa) 을 사용하여 상기 A에 기술된 바와 같은 방법으로 수득한 반응 혼합물을 물/툴루엔 혼합물 (20ml/100ml, 5℃ 로 조절) 속에 붓고 염 (Ⅰ'a) 및 (Ⅲ'a) 을 함유하는 수성층을 분리한다. 수용액에 18% HCl을 적가하여 pH를 8.0 으로 조절하고, 에틸아세테이드와 40% 염화갈슘 수용액 20ml (4 당량) 의 혼합물을 여기에 가한다. 혼합물을 20℃ 에서 20분간 교반하고 수성층과 유기층으로 분리한다. 분리된 수성층을 에틸아세테이드로 추출하고, 각 에틸아세테이드 추출액을 물 (3x) 로 씻고 염 (Ⅲa) 을 함유하는 씻은액을 버린다. 염 (Ⅰ')을 함유하는 에틸아세테이트 용액을 합치고 물을 여기에 가한다. 5℃ 까지 냉각한 후, 18% HCl 4.4 ml로 수성층의 pH를 1.5 로 조절하고, 5분간 교반하고 수성층과 유기층으로 분리한다. 분리된 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 각 에틸아세테이트 추출액의 20% 염수(2x) 로 씻는다. 에틸아세테이트 추출액을 합치고 실리카겔과 함께 10분간 진탕하여 탈색한다. 여과로써 실리카겔을 제거하고 에틸아세테이트 용액을 40℃ 감압하에 응축 건조시켜 유성 잔류물 10g 을 수득하고, 이것을 다음에 에탄올에 용해시키고 물을 가한다. 혼합물을 화합물 (Ia) 의 결정으로 접종하고 7℃ 에서 4시간 동안 교반한다. 여과로써 침전물을 수집하고 30% 에탈올로 씻는다. 습윤 결정 생성물을 40℃ 에서 7 시간 동안 공기 건조시켜 7.2g의 조생성물 (Ⅰa) 을 얻는다 (수율, 70%, 화합물 (IIa) 기준). 중간 물질 칼슘염 (Ia) 및 원하는 화하물 (Ia)의 물리적 특성이 하기에 주어진다.
원소분석 : (C40H52N2O8S2Ca-1.3H20 에 대하여)
계산치 : C ; 58.84, H ; 6.74, N ; 3.43, Ca ; 4,91
실측치 : C ; 58.66, H ; 6.76, N ; 3.42, Ca ; 4.72
생성물의 HPLC 분석 :
조생성물 (Ⅰa) : Z 형, 90% ; E 형, 7%
유리카르복실산 (Ⅲa) ; 1%
상기 조생성물 (Ⅰa) 을 톨루엔으로 재결정하여 HPLC 분석에 따르면 99.5% 이상의 Z 형을 함유하는 정제된 생성물 (Ia) 을 얻는다. 정제된 화합물 (Ⅰa) 의 물리적 특성이 하기에 주어진다.
융점 = 89.9 ∼ 90.9℃
IR νmax(KBr) : 3275. 3255, 1713, 1319, 1162
원소분석 : (C20H27NO4S 에 대하여)
계산치 : C ; 63.63, H ; 7.21, H ; 3.71 S ; 8.49
실측치 : C ; 63.78, H ; 7.30, N ; 3.68, S ; 8.45
칼슘 대신에 바륨 또는 마그네슘을 사용하여 상기 B 및 C의 방법을 되풀이한다. 결과가 하기 표에 주어진다.
Figure kpo00018
표 1에서 원하는 화합물 (Ⅰ) 의 알칼리토금속염의 에틸아세테이트 내에서의 용해도가 일라이드-유도 생성물의 염보다 상당히 높은 것을 알 수 있으며, 이는 본 방법의 카르복실산 (Ⅰ) 의 대량 제조에의 유용성을 입증한다.

Claims (5)

  1. (a) 하기식 (Ⅱ) 의 알데히드를 비티히 반응의 반응 조건하에서 하기식 (Ⅲ) 의일라이드와 반응시키고; (b) (a) 단계의 반응 혼합물을 pH 8-9 의 알칼리성 조건하에서 알칼리토금속 하로겐화합물로써 처리하여, 얻어진 식 (Ⅰ) 의 카르복실산이 알칼리토금속염을 형성할 수 있게 하고; (c) 식 (Ⅰ)의 카르복실산의 알칼리토금속염을 유기 용매내에 넣고; (d) 식 (Ⅰ)의 유리 카르복실산의 유기 용매로부터 회수하는 단계들로 이루어지는, 하기식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00019
    (상기식에서 R 은 페닐이거나 히드록시, 저급알콕시, 할로겐 또는 저급알킬에 의해 치환된 페닐이고 ; Y 는 에틸렌, 비닐렌, 치환되지 않은 또는 1 또는 2 개의 저급 알킬로 치환된 메틸렌 또는 산소이고 ; m 은 0 또는 1 이고 ; n 은 0, 1 또는 2 이고 ; q 는 1, 2, 3 또는 4 이며, 단, m이 0일때 n은 o 이 아니고, m 이 1 일때 n은 2가 아니고 ; R1 은 C1 ∼ C8 알킬 또는 아릴이며 ; M 은 알칼리금속이다.)
  2. 제1항에 있어서, (a) 단계의 반응 혼합물을 물로써 추출하고 수성 추출액 반응 혼합물 대신에 (b)단계에 사용하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 알칼리토금속 할로겐화물이 할로겐화마그네슘, 할로겐화칼슘 또는 할로겐화바륨인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (c) 및 단계 (d) 에서 사용되는 유기 용매가 에틸아세테이트인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 알칼리토금속 할로겐화물이 할로겐화칼슘이고, 단계 (c) 및 단계 (d) 에서 사용되는 유기용매가 에틸아세테이트인 방법.
KR1019890018553A 1988-12-14 1989-12-14 1,4-가교된 시클로헥산 카르복실산 유도체의 제조방법 KR0142428B1 (ko)

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