CN1307160C - 生产2,3,6－三烷基－8－氟－4－喹啉衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物的工业生产方法，其可用作农业化学品。在本方法中，以2-氟代苯胺作为起始物，对其4-位选择性烷基化，应用改良的Conrad-Limpach合成法进行一釜法合成，高产高效的生产出2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物。
Description
[发明背景]
发明领域
本发明涉及一种生产2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物或其药学上可接受盐的方法，其可用作农业化学品。
背景技术
2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物具有控制WO 01/92231记载的农业和园艺疾病的活性。本申请公开一种根据下述的反应方案生产该化合物的方法。
上述方法中，叔丁基苯胺作为起始物首先用合适的保护基团将氨基保护，然后与作为氟代试剂的SELECTFLUOR(1-(氯代甲基)-4-氟-1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)二(四氟硼酸盐))反应，将氟原子引入到氨基的邻位。脱保护基得到4-叔丁基-2-氟代苯胺中间体。中间体再用2-甲基乙酰乙酸乙酯进行烯胺化得到烯胺化合物，然后加热环化得到喹啉醇化合物。最后，喹啉醇化合物中的羟基被乙酰化得到目标化合物。在该方法中，烯胺-环化过程已知为Conrad-Limpach合成。但是，这一生产过程有其不足，需要6步反应使得生成过程复杂化。进一步的，Conrad-Limpach合成的产物的产率特别低，以至于总产率很低，约为4％。进一步的，该方法中要使用，典型的如SELECTFLUOR等昂贵的氟代试剂。由于氟代试剂具有高刺激性和腐蚀性，商业规模的生产过程中使用氟代试剂在费用以及效率方面是不利的。
只有几种通用的工业生产方法选择性的引入氟原子到芳环上的目标位置上。其例子包括用氟硼酸钠dediazofluorination和涉及芳香氨基的重氮化的Balz-Schiemann反应。但是，这些方法有很多工业问题，因为目标化合物是通过不稳定和剧毒的芳香族四氟硼酸盐制成的。WO 01/92231公开的4-烷基苯胺的2-位的氟代要求使用强刺激性和腐蚀性的氟代试剂，典型的如selectfluor。当大量使用这些氟代试剂时，金属或玻璃反应器的表面就被腐蚀了。这就要求用特殊的反应器。这样，氟代试剂就难以以商业规模使用。
因此，就需要发展一种能高效的提供2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物，又不用氟代试剂的方法。
[发明概述]
本发明人确立了一种生产2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物的方法，其基本只用两步反应，使用已经引入了氟原子的2-氟苯胺，其价格便宜，作为起始物安全且高产。
因此，本发明的一个目的就是提供一种能够安全高效地生产的提供2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物的生产方法。
根据本发明的一个方面，提供一种用于生产如下式(I)所示的2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物或其盐的方法：
其中
R1代表任选取代的C1-10烷基或C3-6环烷基；
R2代表任选取代的C1-10烷基或C3-6环烷基；
R3代表任选取代的C1-10烷基，C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、或C3-6环烷基；和
R4代表氢原子或羟基的保护基，
所述的方法包括如下步骤：
(i)使下式(II)所示的化合物烷基化：
与R1-X(其中R1如上定义且X代表羟基或卤素原子)或R1’(其中R1’为与R1具有相同碳原子的烯烃)在压力下，在氯化锌存在下反应，得到下式(III)所示的4-烷基-2-氟代苯胺衍生物：
其中R1如上定义；和
(ii)用式(III)所示的化合物与式(IV)所示的α-烷基-β-酮酯反应：
其中R2和R3如上定义；R5代表C1-4烷基，得到式(V)所示的烯胺中间体：
其中R1、R2、R3，和R5如上定义，将烯胺中间体环化得到式(I)所示化合物，其中R4代表氢原子、4-位上有保护基的任选保护的羟基。
[发明详述]
定义
在本发明中，烷基可以是直链或者支链的，可作为一个基团或基团的一部分，此处使用的术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
式(I)所示的化合物
根据本发明的制备方法要制备的化合物是式(I)所示的2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物。在式(I)中，R1和R2各自独立的代表C1-10烷基，优选C1-6烷基，或C3-6环烷基。该烷基任选被包括卤素原子、羟基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代。
进一步的，在式(I)中，R3代表C1-10烷基，优选C1-6烷基，C2-6烯基、苯基C1-6烷基、或C3-6环烷基。C1-10烷基可以任选被取代，优选的取代基的例子包括如上述R1和R2的取代基。
式(I)所示的化合物可以成盐。这样的盐的例子有：碱金属盐、碱土金属盐、盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、和甲基磺酸盐。
式(I)所示化合物的生产
步骤(i)
本发明的步骤(i)是烷基化反应，可以根据日本专利公开No.944/1983的记载来进行。特别的，在存在酸催化剂的情况下，优选在压力容器中氟代苯胺盐酸盐和烷基化试剂在压力下进行热反应完成Friedel-Crafts反应。
烷基化试剂是R1-X代表的化合物，其中R1如式(I)中定义和X代表羟基或卤素原子，或具有与R1相等碳原子数的烯烃。在R1-X(X＝OH)的情形中，优选使用仲醇或叔醇。烷基化试剂的用量应当正确确定。但是，优选烷基化试剂的用量为约1到10当量，更优选约1到5当量，基于式(II)所示的化合物。
优选的Friedel-Crafts反应催化剂为质子酸，典型代表如盐酸、硫酸等与路易斯酸，典型代表如氯化锌的组合使用。更优选使用氯化锌。催化剂的用量没有限制，催化剂的用量优选在0.25到0.5当量的范围内。
反应温度优选150℃或以上，考虑到需要更有效的进行反应。反应温度更优选150到200℃的范围内。
在根据本发明的方法中，施用压力用于增大烷基化反应的速率，增强烷基化反应在芳环的4-位的区域选择性。从实际经验看，压力不能低于3atm，更优选在4到10atm的范围内。
步骤(i)一般可以不用溶剂或在惰性溶剂如二硫化碳或硝基苄基中进行。反应容器优选使用耐压玻璃容器或不锈钢容器。由于在酸性氛围中不锈钢的表面会被腐蚀，优选使用内部有玻璃容器密封或钛金属包层的不锈钢容器。
由步骤(i)得到式(III)所示化合物。式(III)所示的化合物可以利用产品和起始物的亲脂性不同进行纯化。特别的，产物可以用合适的有机溶剂如己烷或乙酸乙酯提取得到式(III)所示化合物，而仅使得具有更高水溶性的起始物选择性的停留在水层。式(III)所示的化合物也可以通过蒸馏来分离和纯化。
在本发明中，步骤(i)之后的步骤(ii)包括烯胺化和其后的环化。烯胺化和环化也可以在步骤(i)之后以一釜法完成。或者，在烯胺化之后，进行后处理将烯胺化合物(V)从反应体系中取出然后进行环化以完成步骤(ii)。
式(V)所示的化合物是互变异构体能以式(V’)所示的化合物存在：
其中R1、R2、R3，和R5如上定义。
步骤(ii)
在步骤(ii)中，首先使式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应进行烯胺化。式(IV)的R2和R3对应于式(I)所示化合物中的R2和R3。所以，考虑到目标化合物，也就是式(I)的结构，式(IV)所示化合物的结构可以准确的确定。R5代表C1-4烷基，优选甲基或乙基。式(IV)所示化合物的优选的例子包括2-甲基乙酰乙酸甲酯、2-甲基乙酰乙酸乙酯、2-苄基乙酰乙酸乙酯、2-乙基乙酰乙酸乙酯、2-异丙基乙酰乙酸乙酯、和2-烯丙基乙酰乙酸乙酯。考虑到例如反应条件，式(IV)所示的α-烷基-β-酮酯的用量能够准确的确定。但是，优选的式(IV)所示α-烷基-β-酮酯的用量为约0.8至2.0当量，更优选为约1.0到1.5当量，最优选为约1.2到1.3当量。
反应优选在有酸或碱催化剂存在下进行。更优选使用酸催化剂。酸催化剂包括质子酸，如醋酸、三氟乙酸、和对甲苯磺酸，和路易斯酸如三氟化硼二乙醚复合物。碱催化剂包括哌啶。如使用哌啶，优选使用乙醇溶剂。在此情形下，反应时间一般长于使用酸催化剂的情形。
烯胺化反应也可以不使用溶剂完成。但是，一般的，烯胺化在惰性溶剂中进行，如甲苯、二甲苯、或乙醇，与水一起形成共沸混合物。烯胺化优选加热到100到140℃进行，同时通过共沸除去产生的水，以使反应进行下去。为了有效的除去反应进行中生成的水，优选的应设计反应容器。例如，Dean-Stark分水器或适当的脱水剂如分子筛引入到反应器中以有效的除水。
以甲苯做溶剂的反应在回流下搅拌2到5小时。可以通过4-烷基-2-氟代苯胺衍生物监测反应的彻底性，例如用高效液相色谱监测反应。因为反应是一个平衡反应，起始物不能全部消耗掉。优选的，当4-烷基-2-氟代苯胺衍生物的减少基本上停止时，就结束反应。这是因为，即使反应还进一步进行，不利的反应如生成的式(V)所示的烯胺化合物发生降解，有时候会导致低产率。
由于这样得到的烯胺化合物不稳定且会在硅胶上迅速分解，用硅胶色谱分离烯胺化合物是困难的。优选用蒸馏分离。一般的，烯胺化合物可以不必分离就进行下一步的环化反应。
在本发明中，当4-烷基-2-氟代苯胺作为起始物尚未反应时，在环化反应中就存在这样一种的担心，即式(VI)所示的喹啉醇化合物、也就是作为产物的式(I)(R4＝H)的互变异构体，其4-位的酮位会与4-烷基-2-氟代苯胺的氨基反应形成副产物，这会显著降低产率。为避免这种不利的反应，在本发明的优选实施方式中，在烯胺化之后，向溶液中加入碱，如哌啶或三乙胺，使溶液有稳定的碱性，然后将乙酰化试剂如醋酸酐或乙酰氯加入以将尚未反应的4-烷基-2-氟代苯胺的氨基乙酰化。这样抑制了氨基的亲核性也就抑制了副产物的产生。氨基保护基不限于乙酰基，一般通用的保护基，如酰胺型保护基如新戊酰和氨基甲酸酯型保护基如苄氧基羰基和叔丁氧基羰基都可用。
在步骤(ii)中，通过加热进行随后的式(V)的环化反应。该反应允许在适当的溶剂中进行，加热优选在溶剂的回流温度。优选溶剂的例子包括二苯基醚、二甲苯、多聚磷酸、四甲基苯、联苯、二甲基甲酰胺、和二甲亚砜。
在本发明的一个优选实施方式中，当烯胺化反应和随后的环化反应以一釜法进行时，加入二苯基醚到烯胺化反应的溶液中，混合物加热到二苯基醚的沸点，250℃，蒸发除去甲苯。该反应是热致发生的分子内亲双烯体的多中心反应，其中的亲双烯体是烯胺的a，β-不饱和羰基部分与苯核的反应，这一反应一般被称为“Conrad-Limpach喹啉醇合成”。该反应也可以在二甲苯溶剂中在140℃到溶剂的回流温度进行反应。或者，根据WO 00/47577记载的方法进行。特别的，以多磷酸为溶剂，通过加热到160℃，烯胺化和环化反应可以一步得到式(I)所示的R4＝H的喹啉醇化合物。
式(I)化合物，其中R4＝H，是互变异构体，也能以式(VI)的形式存在：
其中R1、R2和R3如上定义。
环化反应可以通过将烯胺反应混合物与溶剂混和然后加热反应体系来进行。或者，将烯胺反应混合物(其中甲苯已经通过蒸发除去)滴入到沸腾溶剂中。反应进行的很快，当反应温度达到245到250℃时反应完毕。反应溶液冷却到室温，一般缓慢搅拌12小时使之结晶得到式(I)的化合物，其中R4＝H，基本上是单一化合物。
在本发明中，如果必要，其中R4＝H的式(I)的化合物4-位的羟基可以用常规方法保护。羟基的保护基没有特别的限制。优选的保护基的特别例子包括C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基C1-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、和C3-6环烷氧基羰基。保护基可以用保护基通用的方法引入。例如，当用乙酰基作保护基时，可以通过将其中R4＝H的式(I)的化合物的溶液溶于吡啶和足量的醋酸酐或乙酰氯中，使反应在80℃进行1小时，基本定量得到作为目标化合物的2，3，6-三烷基-8-氟-4-乙酰氧基喹啉衍生物。
反应完毕后，通过蒸发溶剂和从正己烷中重结晶得到式(I)的化合物的纯晶体。若欲得碳酸酯保护的化合物，则其中R4＝H的式(I)的化合物4-位的羟基可以通过与适当的碱，如氢化钠进行得质子反应，然后与碳酸酯酯化试剂反应，典型的如氯甲酸乙酯。另一方面，若欲得烷基醚保护的化合物，则其中R4＝H的式(I)的化合物可以与碱如碳酸钾反应，然后与烷基化试剂，典型地如碘甲烷反应。
[实施例]
下面的实施例进一步说明本发明。
实施例1：4-叔丁基-2-氟苯胺
将搅拌器和5.50ml的36％盐酸放入玻璃反应器中，将氯化锌(5.24g，0.0383mol)溶于其中。一边搅拌一边按顺序加入2-氟代苯胺(10.0ml，0.104mol)和叔丁醇(9.90ml，0.104mol)。玻璃容器装在不锈钢压力容器之内，它被密封以防内压泄漏。然后容器内的物质边搅拌边加热到190℃进行反应。初始压力为约5atm。反应持续72小时。在确信温度降低到满意程度之后，打开压力容器，向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，然后搅拌混合物使之均匀。加入水(200ml)后，用氢氧化钠中和混合物调整pH值到9。过滤掉大量的棕色固体沉淀。有机层从滤液中分离出来再次用水洗涤。有机层浓缩得到16.9g暗棕色油状物。用标准样品作参照，用绝对标准曲线方法定量测定该物质。结果显示产率为79.2％。
E1-MS：m/z 170(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ1.26(9H，s，t-Bu)，3.56(br，NH2)，6.74(1H，t-like，J＝9.3Hz，H6)，6.95(1H，ddd，J＝7.5，2.1，0.7Hz，H5)，7.94(1H，dd，J＝13.4，1.9Hz，H3)。
实施例2：6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇
将4-叔丁基-2-氟苯胺(5.06g，30.3mmol)溶于甲苯中(120ml)，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯(5.75ml，40.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(50mg)。在装备有Dean-Stark设备的反应器中回流加热3小时。反应溶液冷却到室温。按顺序加入二苯基醚(50ml)，哌啶(2.0ml)，和醋酸酐(1.0ml)，搅拌混合物30min。再次加热被搅拌的混合物，蒸发除去作为溶剂的甲苯。然后反应温度升高到250℃并保持10min完成环化。反应溶液冷却到室温然后彻夜放置使之结晶。过滤收集沉淀出的白色结晶，用正己烷洗涤。得到的白色结晶在室温减压干燥3小时得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(4.82g，产率64.5％)。
FAB-MS：m/Z 248(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s，t-Bu)，2.13(3H，s，CH3)，2.52(3H，s，CH3)，7.34(1H，dd，J＝12.9，2.2Hz，H3-芳香族)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz，H5-芳香族)，8.92(1H，bs，NH)。
实施例3：
6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(EMA滴加方法)
将4-叔丁基-2-氟苯胺(5.06g，30.3mmol)溶于甲苯中(80ml)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(50mg)。在装备有Dean-Stark设备的反应器中回流加热混合物。以至少2小时时间，将溶于甲苯(20ml)中的2-甲基乙酰乙酸乙酯(5.75ml，40.6mmol)逐滴加入到热溶液中。滴加完毕后，再回流加热2小时。反应溶液冷却到室温。按顺序加入二苯基醚(50ml)，哌啶(2.0ml)，和醋酸酐(1.0ml)，搅拌混合物30min。再次加热被搅拌的混合物，蒸发除去作为溶剂的甲苯。然后反应温度升高到250℃并保持10min完成环化。反应溶液冷却到室温然后过夜放置使之结晶。过滤收集沉淀出的白色结晶，用正己烷洗涤。得到的白色结晶在室温减压干燥3小时得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(5.17g，产率69.0％)。
实施例4：6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇
多聚磷酸(10.8g)加热到160℃。然后逐滴加入4-叔丁基-2-氟苯胺(1.89g，11.3mmol)和2-甲基乙酰乙酸乙酯(1.96g，13.5mmol)的混合物，在该温度下搅拌混合物3小时。冷却反应溶液，然后加入水(50ml)。用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物两次。合并有机层并用水洗涤。减压蒸发除去合并了的有机层中的溶剂，得到油状物。油状物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶出得到白色晶体的6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(0.97g，产率34.7％)。
FAB-MS：m/z 248(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s，t-Bu)，2.13(3H，s，CH3)，2.52(3H，s，CH3)，7.33(1H，dd，J＝12.9，2.2Hz，H3-芳香族)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz，H5-芳香族)，8.93(1H，bs，NH)。
实施例5：6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇
将4-叔丁基-2-氟苯胺(5.06g，30.3mmol)溶于甲苯中(120ml)，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯(5.75ml，40.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(50mg)。在装备有Dean-Stark设备的反应器中回流加热3小时。反应溶液冷却，然后倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，再用乙酸乙酯(50ml)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层然后过滤掉固体。浓缩滤液得到5.99g棕色油状物。油状物溶入二甲苯(155ml)中制得一种溶液，再对其加热搅拌1小时。反应溶液冷却后，蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-正己烷＝1∶1)纯化得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(845mg，产率11.3％)。
FAB-MS：m/z 248(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s，t-Bu)，2.13(3H，s，CH3)，2.52(3H，s，CH3)，7.33(1H，dd，J＝12.9，2.1Hz，H3-芳香族)，8.11(1H，d，J＝1.5Hz，H5-芳香族)，8.92(1H，bs，NH)。
实施例6：
6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉
将实施例5中制备的6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(3.93g，15.9mmol)溶于吡啶(13ml，159mmol)中。加入醋酸酐(15ml，159mmol)，搅拌混合物并加热到80℃进行1小时。减压蒸发除去作为溶剂的吡啶和残存的醋酸酐得到油状的残余物4.90g。油状物溶于正己烷(4.5ml)中制得溶液。向溶液中加入晶种，在室温轻轻搅拌混合物12小时得到大量白色结晶。通过过滤收集晶体，用冷正己烷(4.5ml)快速洗涤，在室温干燥12小时得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉的白色结晶(2.53g，产率90.1％)。
FAB-MS：m/z 290(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s，t-Bu)，2.26(3H，s，乙酰基)，2.52(3H，s，CH3)，2.75(3H，s，CH3)，7.37(1H，d，J＝1.9Hz，H5-芳香族)，7.43(1H，dd，J＝12.9，1.9Hz，H7-芳香族)。
实施例7：4-叔戊基-2-氟苯胺
将搅拌器和5.50ml的36％盐酸放入玻璃反应器中，将氯化锌(5.24g，0.0383mol)溶于其中。一边搅拌一边按顺序加入2-氟代苯胺(10.0ml，0.104mol)和叔戊醇(11.4ml，0.104mol)。玻璃容器封装在不锈钢压力容器之内，它被密封以防内压泄漏。然后容器内的物质边搅拌边加热到190℃进行反应。初始压力为约5atm。反应持续72小时。在确信温度降低到满意程度之后，打开压力容器，向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，然后搅拌使混合物均匀。加入水(200ml)后，用氢氧化钠中和混合物调整pH值到9。过滤掉大量的棕色固体沉淀。有机层从滤液中分离出来再次用水洗涤。有机层浓缩得到17.5g暗棕色油状物。该油状物用硅胶柱色谱(正己烷-乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到4-叔戊基-2-氟苯胺，(9.22g，产率49.0％)。将部分产物的氨基乙酰化得到乙酰化产物4-叔戊基-2-氟-N-乙酰苯胺，从而确定其结构。
E1-MS：m/z 224(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ0.67(3H，t，J＝7.3Hz，戊基-CH2CH3)，1.25(6H，s，戊基-CH3)，1.60(2H，q，J＝7.5Hz，戊基-CH2cH3)，2.21(3H，s，乙酰基-CH3)，7.03(1H，dd，J＝17.1，1.9Hz，H3)，7.07(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz，H5)，7.29.(1H，brs，NH)，8.16(1H，dd，J＝8.5，8.5Hz，H6)。
实施例8：6-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇
将4-叔戊基-2-氟苯胺(2.00g，11.1mmol)溶于甲苯中(15ml)，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯(1.56ml，11.1mmol)和三氟化硼二乙醚络合物(50ml)。在反应器中回流加热混合物6小时，该反应器有一个顶端装有一个带有分子筛的回流冷凝管的烧瓶。反应溶液冷却到室温。按顺序加入二苯基醚(50ml)，哌啶(0.7ml)，和醋酸酐(0.3ml)，搅拌混合物30分钟。再次加热被搅拌的混合物，蒸发除去作为溶剂的甲苯。然后反应温度升高到250℃并保持10min完成环化。反应溶液冷却到室温然后过夜放置使之结晶。过滤收集沉淀出的棕色结晶，用正己烷洗涤。得到的棕色结晶在室温减压干燥3hr得到6-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(1.18g，产率41.0％)。
FAB-MS：m/z 263(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ0.64(3H，t，J＝7.6Hz，戊基-CH2CH3)，1.31(6H，s，戊基-CH3)，1.65(2H，q，J＝7.3Hz，戊基-CH2CH3)，2.14(3H，s，2-CH3)，2.48(3H，s，3-CH3)，2.52(3H，s，CH3)，7.29(1H，dd，J＝12.9，1.9Hz，H7-芳香族)，8.05(1H，d，J＝1.2Hz，H5-芳香族)，8.51(1H，bs，NH)。
实施例9：6-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉
将实施例8中制备的6-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(1.10g，4.21mmol)溶于吡啶(3.4ml，42.1mmol)中。加入醋酸酐(6.0ml，63.6mmol)，搅拌混合物并加热到80℃进行2小时。减压蒸发除去作为溶剂的吡啶和残存的醋酸酐得到油状的残余物。向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)，然后按顺序分别用饱和盐水、10％柠檬酸水溶液，和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤固体然后减压浓缩滤液。残余的油状物用硅胶柱色谱(正己烷-乙酸乙酯＝8∶1)纯化得到6-叔戊基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉(1.22g，产率95.9％)。
FAB-MS：m/z 304(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ0.68(3H，t，J＝7.3Hz，戊基-CH2CH3)，1.34(6H，s，戊基-CH3)，1.69(2H，q，J＝7.6Hz，戊基-CH2CH3)，2.26(3H，s，乙酰基-CH3)，2.52(3Hs 2-CH3)，2.75(3H，s，3-CH3)，7.32(1H，d，J＝1.7Hz，H5-芳香族)，7.37(1H，dd，J＝12.9，2.0Hz，117-芳香族)。
实施例10：6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-甲氧基羰氧基喹啉
将实施例5中制备的6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(1.00g，4.05mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中。在氩气氛中并用冰冷却下，加入60％氢化钠(160mg)，混合物的温度恢复到室温，搅拌混合物1小时直到停止放出气体。再次用冰浴冷却混合物然后逐滴加入到氯甲酸甲酯(376ml，4.86mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)形成的溶液之中，室温再持续搅拌3小时。反应溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤固体然后减压浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-正己烷＝3∶1)纯化得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-甲氧基羰氧基喹啉(784mg，产率63.5％)。
FAB-MS：m/z 306(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ1.38(9H，s，t-Bu)，2.32(3H，s，2-CH3)，2.76(3H，s，3-CH3)，4.00(3H，s，OCH3)，7.42(1H，d，J＝1.9Hz，H5-芳香族)，7.45(1H，dd，J＝12.9，1.9Hz，H7-芳香族)。
实施例11：6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙氧基甲氧基喹啉
将实施例5中制备的6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(1.00g，4.05mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中。在氩气氛中并用冰冷却下，加入60％氢化钠(320mg)，混合物的温度恢复到室温，然后搅拌混合物1小时直到停止放出气体。再次用冰浴冷却混合物然后逐滴加入到乙氧甲基氯(761ml，8.10mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)形成的溶液之中，室温再持续搅拌6小时。反应溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤固体然后减压浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-正己烷＝3∶1)纯化得到6-叔丁基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙氧基甲氧基喹啉(145mg，产率11.7％)。
FAB-MS：m/z 306(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(9H，s，t-Bu)，2.17(3H，s，2-CH3)，2.53(3H，s，3-CH3)，3.51(2H，q，J＝7.1Hz)，5.53(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝17.3，2.4Hz，H7-芳香族)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz，115-芳香族)。
实施例12：4-环己基-2-氟苯胺
将搅拌器和5.50ml的36％盐酸放入玻璃反应器中，将氯化锌(5.24g，0.0383mol)溶于其中。一边搅拌一边按顺序加入2-氟苯胺(10.0ml，0.104mol)和环己醇(10.4ml，0.104mol)。玻璃容器封装在不锈钢压力容器之内，它被密封以防内压泄漏。然后将容器加热到190℃并搅拌进行反应。初始压力为约5atm。反应持续72小时。在确信温度降低到满意之后，打开压力容器，向反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，然后搅拌使混合物均匀。加入水(200ml)后，用氢氧化钠中和混合物调整pH值到9。过滤掉大量的棕色固体沉淀。有机层从滤液中分离出来再次用水洗涤。有机层浓缩得到15.1g暗棕色油状物。油状物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-正己烷＝1∶5)纯化得到4-环己基-2-氟苯胺(6.63g，产率33.0％)。
E1-MS：m/z 194(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ1.34(6H，m)，1.82(4H，m)，2.39(1H，m)，3.55 2H，(bs，NH2)，6.73(1H，dd，J＝17.1，8.1Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝12.4，1.7Hz)。
实施例13：6-环己基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇
将4-环己基-2-氟代苯胺(5.00g，25.9mmol)溶于甲苯中(100ml)，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯(4.77ml，33.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(50mg)。在装备有Dean-Stark设备的反应器中回流加热3小时。。反应溶液冷却到室温。按顺序加入二苯基醚(50ml)，哌啶(2.0ml)，和醋酸酐(1.0ml)，搅拌混合物30min。再次加热被搅拌的混合物，蒸发除去作为溶剂的甲苯。然后反应温度升高到250℃并保持10min完成环化。反应溶液冷却到室温然后过夜放置使之结晶。过滤收集沉淀出的白色结晶，用正己烷洗涤。得到的白色结晶在室温减压干燥3小时得到6-环己基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(3.56g，产率50.4％)。
FAB-MS：m/z 274(M+H)+；1HNMR(d6-DMSO)：δ1.40(6H，m)，1.60(4H，m)，2.41(3H，s)，7.41(1H，d，J＝12.9)，7.68(1H，s)，11.25(1H，s)。
实施例14：6-环己基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉
将实施例5中制备的6-环己基-8-氟-2，3-二甲基-4-喹啉醇(3.00g，11.0mmol)溶于吡啶(8.70ml，110mmol)中。向其中加入醋酸酐(11.2ml，110mmol)后，搅拌混合物并加热到80℃进行反应2小时。减压蒸发除去作为溶剂的吡啶和残存的醋酸酐。向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)，然后按顺序分别用饱和盐水、10％柠檬酸水溶液，和饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层。过滤固体然后减压浓缩滤液。残余的油状物用硅胶柱色谱(正己烷-乙酸乙酯＝8∶1)纯化得到6-环己基-8-氟-2，3-二甲基-4-乙酰氧基喹啉(3.17g，产率91.2％)。
FAB-MS：m/z 317(M+H)+；1HNMR(CDCl3)：δ1.27(2H，m)，1.45(4H，m)，1.90(4H，m)，2.26(3H，s，乙酰基-CH3)，2.25(3H，s)，2.52(3H，s)，2.75(3H，s)，2.64(1H，m)，7.25(2H，m)。
Claims (7)
1.一种用于生产如下式(I)所示的2，3，6-三烷基-8-氟-4-喹啉衍生物或其盐的方法：
其中
R1代表任选取代的C1-10烷基或C3-6环烷基；
R2代表任选取代的C1-10烷基或C3-6环烷基；
R3代表任选取代的C1-10烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、或C3-6环烷基；和
R4代表氢原子或羟基的保护基，
所述的方法包括如下步骤：
(i)使下式(II)所示的化合物烷基化：
与R1-X(其中R1如上定义且X代表羟基或卤素原子)或R1’(其中R1’为与R1具有相同碳原子的烯烃)在氯化锌存在下，在温度为150-200℃的范围内，压力为4到10atm的范围内反应，得到下式(III)所示的4-烷基-2-氟苯胺衍生物：
其中R1如上定义；和
(ii)用式(III)所示的化合物与式(IV)所示的α-烷基-β-酮酯反应：
其中R2和R3如上定义；和R5代表C1-4烷基，
得到式(V)所示的烯胺中间体：
其中R1、R2、R3，和R5如上定义，
烯胺中间体环化得到式(I)所示化合物，其中R4代表氢原子，和4-位上有保护基的任选保护的羟基。
2.根据权利要求1的方法，其中式(IV)所示化合物是2-甲基乙酰乙酸乙酯。
3.根据权利要求1的方法，其中式(I)所示化合物中，R1代表叔丁基，R2和R3代表甲基，和R4代表氢原子。
4.根据权利要求1的方法，其中式(I)所示化合物中，R1代表叔丁基，R2和R3代表甲基，和R4代表乙酰基。
5.根据权利要求1的方法，其中式(II)所示化合物是盐酸加合盐。
6.根据权利要求1的方法，其中R4代表的羟基保护基是C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基C1-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、或C3-6环烷氧基羰基。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤(i)和步骤(ii)以一釜法进行。
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