CN117624132A - 一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法 - Google Patents
一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属药物化学合成技术领域，具体为一种CSF‑1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC‑3014)的制备方法。本发明合成方法反应步骤为：由原料6‑卤代‑2‑甲基吡啶‑3‑醇(1)与硼酸或者硼酸酯类化合物(5)经过suzuki偶联反应得到关键中间体化合物2，再与2,4‑二卤代吡啶(6)在碱性条件下反应得到化合物3，最后再与硼酸或者硼酸酯类化合物(7a‑7b)反应得到目标化合物Vimseltinib(DCC‑3014)(4)
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，涉及一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法
背景技术
腱鞘巨细胞瘤(TGCT)是一种罕见的局部侵袭性肿瘤，集落刺激因子1(CSF1)的过度表达会驱动巨噬细胞的聚集，从而导致局部炎症和关节破坏。患者通常会出现衰弱的症状，造成严重的疾病负担，在大多数情况下，肿瘤内少量肿瘤细胞CSF1基因改变，导致CSF1过度产生。对于那些不适合手术治疗的肿瘤患者来说，治疗方案的需求仍未得到满足。目前，靶向CSF1R的小分子抑制剂或抗体(或其配体之一CSF1)已直接进入临床抗肿瘤治疗或潜在的免疫疗法。CSF1R抑制剂联合免疫疗法治疗癌症的结果喜忧参半，临床前研究结果令人鼓舞但尚未成功转化为临床。相比之下，临床CSF1R抑制剂作为TGCT单药治疗的结果相当有利，总体响应值较好，取得不错的成效。
目前有一个获批的CSF1R抑制剂，Pexidartinib，对TGCT患者效果不错，但有肝毒性，限制其应用。针对CSF1R靶点，还是有临床需求。针对此，Deciphera公司开发了Vimseltinib(DCC-3014)，目前已进入临床。与上市药Pexidartinib相比，Vimseltinib具有更大的优势，表现出更好的选择性，包括对一些同源性较近的蛋白，具有很好的应用前景。
发明内容
鉴于上述情况，CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备非常重要。本发明人通过实验研究解决了该化合物的技术问题，其反应路线如下：
本合成方案的具体步骤为：
1)由原料6-卤代-2-甲基吡啶-3-醇(1)与(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)硼酸(5a)或者2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(5b)经过suzuki偶联反应得到化合物5-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(2)；
其中，X1＝Cl、Br、I
2)步骤1)所得到的5-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(2)与2,4-二卤代吡啶(6)在碱性条件下反应得到化合物5-(5-((2-卤代吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(3)；
其中X2＝Cl、Br、I
3)最后与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(7b)或者(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(7a)反应得到目标化合物Vimseltinib(DCC-3014)(4)。
具体实验方式
下面通过实施例对本发明作进一步描述说明，但并不因此而限制本发明的内容。
中间体的制备
中间体2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-4(3H)-酮和(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)硼酸的制备
将化合物5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1g，4mmol)、异丙胺(0.8g，14mmol)和DIEA(1.8g，14mmol)溶于THF(5mL)中，于氮气条件下室温反应过夜。通过LC-MS监测反应，浓缩得到化合物5-溴-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1g)。
将化合物5-溴-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(1g，2mol)、联硼酸频那醇酯(0.2g，8mol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.15g，0.4mmol)、醋酸钾(1.15g，12mmol)和三(二亚苄基丙酮)钯(0.2g，0.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气条件下，于70℃搅拌反应3h，得到化合物2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-4(3H)-酮或者(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)硼酸。
中间体1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑或者(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸的制备
用与中间体2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-4(3H)-酮第二步(其中原料换为4-溴-1-甲基-1H-吡唑)相似的制备方法得到化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑或者(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸。
实施例1
步骤A
将化合物6-氯-2-甲基吡啶-3-醇(72mg,0.5mmol)溶于10mL的H2O：EtOH(1：1)混合溶剂中，向混合物中加入(2-(异丙基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)硼酸(116mg,0.55mmol)和碳酸钾(76mg，0.55mmol)。然后加入PdNPs催化剂(0.4mmol％Pd)，在60℃下剧烈搅拌10分钟。将反应混合物加入0.2mol/L氢氧化钠溶液(1.5mL)中，用乙酸乙酯(3mL)萃取两次。合并有机层，干燥，得到化合物5-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(128.8mg,产率94％)。LC-MS(ESI)：m/z＝274.3[M+H]+。
步骤B
将中间体5-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(86mg，0.315mmol)溶于4ml DMA中并真空脱气，并用叔丁醇钾(36.5mg，0.325mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，加入2,4-二氯吡啶(40mg，0.27mmol)，并将混合物在80℃下加热12小时。减压除去溶剂，得到残留物。用EtOAc(2x)萃取，然后用盐水洗涤合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化，得到化合物5-(5-((2-卤代吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(95mg,产率80％)。LC-MS(ESI)：m/z＝385.9[M+H]+。
步骤C
将化合物5-(5-((2-卤代吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(54mg，0.14mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(35mg，0.28mmol)、[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(11.6mg，10mol％)、碳酸钠(70mg，0.7mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(2.5mL)的混合物中，在氩气条件，80℃搅拌反应8小时。蒸发除去溶剂，残余物通过柱层析纯化，得到目标化合物Vimseltinib(DCC-3014)(59mg 99％)LC-MS(ESI)：m/z＝431.5[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,6H),2.36(s,3H),3.38(s,3H),3.86(s,3H),4.34(dq,1H),6.61(dd,1H),7.07(d,1H),7.25(d,1H),7.53(d,1H),7.98(s,1H),8.29(d,1H),8.37(d,1H),8.69(s,1H)。
表一：6-卤代-2-甲基吡啶-3-醇(1)与硼酸或者硼酸酯类化合物(5)经过suzuki偶联反应得到关键中间体(2)
表二：化合物5-(5-((2-卤代吡啶-4-基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(3)与硼酸或者硼酸酯类化合物(7)经过suzuki偶联反应得到目标化合物Vimseltinib(DCC-3014)(4)
上述实例仅用于说明本发明的实施方式，但本发明不仅仅局限于上述实例。在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内，本发明要求保护范围由权利要求书及其等效物界定。
Claims (4)
1.一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
1)由原料6-卤代-2-甲基吡啶-3-醇与硼酸或者硼酸酯类化合物(5a-5b)经过suzuki偶联反应得到关键中间体2；
2)化合物2再与2,4-二卤代吡啶在碱性条件下反应得到化合物3；
3)最后再与硼酸或者硼酸酯类化合物(7a-7b)suzuki偶联反应得到目标化合物Vimseltinib(DCC-3014)(4)。
2.如权利要求1所述的一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，卤素取代基独立地选自Cl、Br、I中的一种；步骤(1)和步骤(3)中的反应中间体，可以选自硼酸类化合物或者硼酸酯类化合物中的一种。
3.如权利要求1所述的一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(3)中，suzuki偶联反应反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自乙醚、乙腈、乙醇、THF、DMF、DME、1,4-二氧六环、H2O、NMP、DMA、DMSO、苯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷中的一种或者几种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物、Pd2(dba)3、pd(dppe)Cl2、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化镍中的一种或几种，化合物的0.01％-20％(M/M摩尔比)，反应中所用的碱选自三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、咪唑、哌啶、吡啶、CsCO3、KOAc、NaOAc、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、tBuOK、tBuONa、K3PO4、NaOH、KOH、Ba(OH)2中的一种。用量的1-10倍(M/M摩尔比)。纯化可以选自过柱、打浆或者重结晶。
4.如权利要求1所述的一种CSF-1R激酶抑制剂Vimseltinib(DCC-3014)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、磷酸钾和磷酸氢二钾中的一种或几种。在一些优选的实施方案中，所述碱选自碳酸氢钾和碳酸钾。溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基苯胺(DMA)中的一种或几种，反应温度选自60-130℃，纯化可以选自过柱子、打浆、Prep-TLC、Prep-HPLC或者重结晶。
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