WO2014005443A1 - 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 - Google Patents
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- WO2014005443A1 WO2014005443A1 PCT/CN2013/073749 CN2013073749W WO2014005443A1 WO 2014005443 A1 WO2014005443 A1 WO 2014005443A1 CN 2013073749 W CN2013073749 W CN 2013073749W WO 2014005443 A1 WO2014005443 A1 WO 2014005443A1
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- 0 CCC(*C)N=C1N([C@](C[C@@](C2)O)C2[C@]2C(OC(*)(*)O)=C2)N=NC1=C(*C)N Chemical compound CCC(*C)N=C1N([C@](C[C@@](C2)O)C2[C@]2C(OC(*)(*)O)=C2)N=NC1=C(*C)N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Definitions
- Ticagrelor English name: Tieagrelor; used code: ADZ6140, AR-C 126532, belongs to the cyclopentyl triazolopyrimidine compound, chemical name (lS, 2S, 3R, 5S)-3-[7-[ (lR,2S)-2-(3,4-dichlorophenyl)cyclopropylamino]-5-(thiopropyl)-3H-[1,2,3]triazole[4,5-d]pyrimidine 3- 3-[5]-(5-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol.
- the drug is a new, selective small molecule anticoagulant developed by AstraZerseea.
- the drug can reversibly act on the puroceptor 2 (P2) subtype P2Y12 on vascular smooth muscle cells (VSMC), which has a significant inhibitory effect on platelet aggregation induced by ADP, and it has a rapid onset of action after oral administration. Can effectively improve the symptoms of patients with acute coronary heart disease. While the antiplatelet effect of ticagrelor is reversible, it is especially useful for patients who need surgery before the initial anticoagulant therapy. The most striking advantage of ticagrelor compared to its competitor clopidogrel is the significant reduction in cardiovascular origin and death from all causes. It is a promising anticoagulant.
- P2 puroceptor 2
- VSMC vascular smooth muscle cells
- Patent US6525060 see synthetic route: 2-propylthio-46 dichloro-5-nitropyrimidine (M 1) synthesis of the target product of synthetic route 111 and 11 ⁇ 2 condensation under the action of iVN-diisopropylethylamine, resulting II 3 acid reduction, nitrosoisoamyl ester
- the present invention first relates to a key intermediate I of ticagrelor having the formula I
- R!, R2 are independently or identically selected from the group consisting of hydrogen, pit, cycloalkyl, aryl; R4 is halogen ', hydroxy or triflate; R5 is nitro, nitroso, hydroxylamine or substituted amino .
- R1, R2 are independently or identically selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cyclopentyl, aryl;
- R5 is a nitrosonitro, hydroxylamine or substituted amino;
- R6 is a (substituted) aryloxy, (substituted) heterocyclic aryloxy Triazole.
- the reaction is carried out under basic conditions, and the selected base includes triethylamine, tridecylamine, diisopropylethylamine, etc., and the solvent may be selected from dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
- Post-treatment can be carried out by column chromatography or crystallization in an alcohol.
- the present invention relates to a structure in which the ticacard has the formula:
- R1, R2 are independently or identically selected from the group consisting of hydrogen, .alkyl, cycloalkyl, aryl; R6 is (substituted) aryloxy, (substituted) heterocyclic aryloxy or triazole. II reduction, diazotization cyclization to give intermediate IIL
- reaction solvent from C to room temperature may be selected from acetic acid or water, and the post-reaction treatment may be washed with water.
- the invention relates to a process for the preparation of carboplatin and its salts, including; intermediate III
- R7 is blue, pit ether or alkoxy; R8 or (substituted) sulfonate Acid ester; R7 and R8 may be cyclized to a cyclic structure; "OR9" is "00" or "CH2".
- the reaction is carried out under the conditions of an organic domain, and the selected base includes trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, a solvent such as acetonitrile or the like, and a post-reaction treatment may be carried out by column chromatography.
- R1 and R2 are preferably a methyl group.
- R3 and R4 are preferably a carboxylic acid, and R5 is preferably a nitro group.
- R6 is preferably a (substituted) aryloxy group, and the substituent on the phenyl ring may be, but not limited to, a mono- or poly-substituted fluorenyl or methoxy group.
- R7 is preferably a decyloxy group, an ethoxy group or a t-butoxy group, R8 is preferably bromine or iodine, and "OR9" is preferably a ketone group.
- Alkyl includes straight and branched chains of 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms.
- the alkyl group may include, for example, anthracenyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
- Cycloalkyl means a saturated monocyclic structure of 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl,
- Figure 1 1H-NM map of bovine f -interbody 2;
- Figure 3 1H-NM map of cattle 6 between 1 and 6;
- Figure 5 1H-NM map of bovine f -body 8;
- Figure 6 1H-NMR spectrum of medium j body 9;
- Figure 7 medium l3 ⁇ 4 ! 1H NMR spectrum of the bulk 10;
- Figure 8 1H-NM map of the middle body 11;
- Figure 9 Medium! !H-NMR spectrum of the body 12;
- Figure 10 1H-NMR spectrum of the substitution - "Gray”.
- Phenol ( 1.40 g, 15 mmol) and cesium carbonate ( 6.56 g, 20 mmol) were added to 20 ml, stirred in acetonitrile, and a solution of compound 6 (4 g, 10 mmol) dissolved in 10 mL of acetonitrile was added dropwise in an ice water bath. .
- the reaction solution was raised to room temperature, and stirred for 1 hour to detect the reaction of the east (TLC showed the opposite Petroleum ether: ethyl acetate:::::10: I, original: material RiK), 4, product Rf:::0,35).
- Amount 1.5 g, 80%
Abstract
本发明公开了一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法。该方法经多步反应合成替卡格雷,中间涉及到全新中间体I、II和III，技术路线新颖，操作筒便，适合工业化大生产。
Description
、种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
性的抗凝血药化合物替卡格雷及其药学上可接受 的盐的全新
背景技术
替卡格雷， 英文名： Tieagrelor; 曾用代号： ADZ6140, AR-C 126532, 属 于 环 戊 基 三 唑 并 嘧 啶 类 化 合 物 ， 化 学 名 为 (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3,4-二氯苯基）环 丙 氨基 ]-5-(硫 丙 基)- 3H- [1,2,3]三唑 [4,5- d]嘧啶- 3-基]- 5 (2-羟基乙氧基)环戊烷 -1 ,2-二醇。 该 药是由美国阿斯利康 (AstraZerseea)公司研发的一种新型的、 具有选择性的 小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞 (VSMC)上的嘌呤 2受体 (purinoceptor2，P2)亚型 P2Y12， 对 ADP引起的血小板聚集有明显的 抑制作用， 且口服使用后起效迅速， 因此能有效改善急性冠心病患者的症 状。 而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的， 其对于那些需要在先期进行 抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。 替卡格雷相比其竟争者氯吡格雷最 引人注意的优势是可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡。 是一 种前景广阔的抗凝血药。 现有技术中关于替卡格雷的合成方法有关的专利文献包括 US6525060, US20030148888及 WO2011017108等， 它们公开了多个合成方法。 其中专 利 US20030148888公开了以硫代巴比妥酸 ( Ϊ 5 )合成目标产物的合成路线 (见合成路线 1)。 1 5经烷基化， 与对甲苯胺重氮化缩合、 三氯氧 氯化以 及催化氢解反.应制得 1 7，化合物 1 7在三乙胺作用下与中间体 1-4缩合得
I~8,化合物 I~8经亚硝酸钠 Z乙酸环合制得 8-氮杂嘌呤类衍生物 19，化合物
1-9与 110经环合、 酸) ig. [iff 余丙
合成路线 1
专利 US6525060 (见合成路 : 2-丙硫基 - 46二氯 5硝基 嘧啶（M 1)合成目标产物的合成路线 111与 11~2在 iVN-二异丙 基乙胺作用下缩合， 所得的 II 3 酸还原、 亚硝基异戊酯
( i-AmONO )环合， 8-氮杂腺嘌呤类衍生物 Π~6 ¾ 116 fi- Γ 基锂作用下与 2三 f磺酰氧基乙酸曱酯 反应后， 再经溴代、 与手性 中间体 1140 缩合， 最后经二异丁基氢化铝（DIBAL- H)还原酯基， 酸解
由此可见， 本发明首先涉及替卡格雷关键中间体 I, 其具有式 I所示的
其中 R!、 R2单独或相同地选自氢、 坑基、 环烷基、 芳基； R4为卤素'、 羟基或三氟甲磺酸基； R5为硝基、 亚硝基， 羟胺或取代氨基。
反应得
其中化合物 A的制备可参考 (J Org. Chem. 70, 6885, 2( 05; J. Org. Chem, 55, 3853, 1990)文献中的方法，其以 D-核糖为原料, 丙酮叉保护， 经 羟胺反应， 合环等 (见合成路线 4 )， 其中脱除 N上保护基还可采 各种 -氮基曱酸酯的方法进行。
合成路线 4
化合物 B的制备可参考 WO2011017108A2文献中的方法， 其以 4,6-
羟基— 2 基嘧啶， 经焼基化， 硝化， 氯化制得 （见合成路线 5 )。
合成路线 5
其中 Rl、 R2单独或相同地选自氢、 烷基、 环坑基、 芳基； R5为硝 亚硝基、 羟胺或取代氨基； R6为 （取代） 芳氧基、 （取代）杂环芳氧 三氮唑。
I与 R6H或 R6的阴离子盐.反应得到中间体 II。
反应在碱性条件下进行， 所选的碱包括三乙胺， 三曱胺， 二异丙基乙 基胺等， 溶剂可选择二氯甲烷， 氯仿， 1,2-二氯乙烷等， 反应后处理过.程可 采用柱层析或在醇中结晶。
再次， 本发明涉及替卡格 其具有式 ΠΙ所示的结构:
其中 Rl、 R2单独或相同地选自氢、 .烷基、 环烷基、 芳基； R6为 （取 代） 芳氧基、 （取代） 杂环芳氧基或三氮唑。
II经还原、 重氮化环合得到中间体 IIL
钯炭， Ranny Ni等多种还原试剂
反应经常规 处理过程后可以直接用于下-
'酸销， 亚硝酸钾等试剂， 在 0。C至室温 反应溶剂可选择在醋酸或水中， 反应后处理过程可采用水洗。 最后， 本发明涉及一种制备 ^^卡格雷及其盐的方法， 包括； 中间体 III
C
到化合物 D
化合物 D与 IE反应，
再经羧酸酯还原 脱丙酮叉保护基、 成
Ticagrelor
其中 R7为藍 .、 坑基醚或烷氧基； R8 素或 （取代）磺
酸酯； R7与 R8可环合为环状结构； "OR9"为" 00" 或 "CH2"。
反应在有机域条件下进行， 所选的碱包括三甲胺， 三乙胺， 二异丙基 乙基胺， 溶剂可选择乙腈等， 反应后处理过程可采用柱层析。
在本发明制备替卡格雷关键中间体 I的方法中， Rl、 R2优选为甲基，
R3、 R4优选为 素、 R5优选为硝基。
在本发明制备替卡格雷关键中间体 II的方法中， R6优选为（取代）芳 氧基， 苯环上的取代基可以是但不局限于 （单或多取代的） 曱基或甲氧基 在本发明制备替卡格雷及其盐的方法中， R7优选为曱氧基、 乙氧基或 叔丁氧基， R8优选为溴或碘， "OR9"优选为酮基。
本发明专利申请中， 除非另作说明：
"烷基 "包括 1 -8个碳原子的直链和支链， 以 1 3个碳原子为佳。烷基可 包括例如曱基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁基， 仲丁基， 叔丁基，
"环烷基"表示 3-8个碳原子的饱和单环结构, 例如环丙基， 环丁基,
附團说明
附图 1 : 牛 f间体 2的 1H-NM 图谱;
附图 2: 牛 体 4的 H NMR !¾ '奮
附图 3: 牛 '间 1本 6的 1H-NM 图谱;
附图 4: 牛 f间体 7的 IH-NMR图谱;
附图 5: 牛 f间体 8的 1H-NM 图谱;
附图 6: 中 j体 9的 1H- NMR图谱； 附图 7: 中 l¾ ！体 10的 1H NMR图谱; 附图 8: 中 体 11的 1H-NM 图谱;
附图 9: 中 ！体 12的 !H-NMR图谱; 附图 10: 替- "格雷的 1H- NMR图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明， 实施例的目的在于说 明而非限定。
(3ai?4S"7i?7a5) 6笨甲基 2,2二甲基四氬 3aii 47亚甲基〖13〗二氧环 戊烯 [45 <!】[12】噁 (2) 的制备
将原料 1 ( 7.45 g, 47,8 mmol )与苄基盐酸羟胺溶于 95%乙醇 ( 52niL ) 中， 加入 Na2C03 ( li30g 106.2 mmol), 室温下搅拌反应 i小时。 TLC 检测 （石油醚： 乙酸.乙酯 =3:1， 原料 R1HX6和产物 R: ).3)反应结東后， 过滤， 滤液浓缩。
向上述浓缩物中加入二曱苯（40 mL)， 升温至 150 °C , 持续回流 1-2 小时后， TLC检测（石油醚： 乙酸乙酯 =10:1， 原料： Ri 和产物 Rf 4) 反应结束 -后， 减压除去二曱苯， 加入乙酸乙酯（lOOmL)和水（200mL)， 分离有机相。 过柱纯化（石油醚： 乙酸乙酯 <30:1 → 20:1)得到产物 2
产量： 9.04 g, 收率： 72% 。
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.24 (m, 5H), 4.45 (s， 1H)， 4.39-4,10 (m, 2H), 4.01 (d, J = 12,7 Hz, IH), 3,70 (d, J = 12,7 Hz, IH), 3,54 (s, 1H), 2.05 ( J= 14,7 Hz, 2H)， 1,43 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例 2
(3aRAS,7R siS) ~2，2二甲基四氢 3aff ，7'亚甲基 il,3】
[4,5 d】[l，2〗囉1 (4) 的制备
-广 P
2 ( 5 g, 19.15 mmoi )溶于 1，2-二氯乙烷 ( 30mL ) 中， 加入碘 化锂（ 3,85 g, 285,7 mmol) ,将此体系降至 0°C， 氮气保护下， 慢慢滴加 1 氯乙基氯甲酸酯 (22 g， 191.5 mmol)的 10mL 1，2-二氯乙烷溶液。 将此.反应 体系升至室温， 搅拌 20小时， TLC检测 （石油醚： 乙酸乙酯:: ::10:1, 中间 体 Ri^0.35 )。 将此反应液浓缩蒸干备用。
向上述浓缩液中加入 20mL甲醇， 升温至 50Γ, 搅拌半小时后 TLC检 测（石油醚： 乙酸乙酯 =1:1， 中间体 Rf=0.2 )反应结束后
化 (二氯甲烷： 曱醇 =20:1 )得到产物 4(,
产量： 2,05 g， 收 4-率 >ii-： 55o 70.
II NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.95 (s, IH), 4.60 (d, J - 5.6 Hz, IH), 4.49
(s， 1H)， 4.26 (d, J = 5,6 Hz, IH), 2.22 (d, J = 12,4 Hz, 1,91 (d, J = 12,4 Hz, IH), 1.39 (s,3H), 1.25 (s, 3H)。
(3aJ¾,4S,7i?,7a5)~6~(6- - 3afiT 4，7亚甲基〖1，3〗二: 錄[4，5~《】[1，2】嘿漆 (6) 的制备
将化合物 5(3,97g， 15mmol)溶于 35mL二氯曱烷中，加入三乙胺（2.63 g, 26 mmol ),. 将此体系降温至 0°C， 氮气保护下， 分批加入化合物 4 (2.20 g, 13 mmol X将此反应体系升至室温, 并搅拌 1小时后, 加入 20mL的水， 分离有机相， 浓缩过柱纯化（石油醚： 乙酸乙酯:: ::20:1 ), 得到产物 6。
产量： 3.98 g, 收率： 80% 。
lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.13 (s， 1Η), 4,69 (s, IH), 4.35 (m， 1H); 4,40 (m, III), 2,28 (d, J: 8.4 Hz, Hi), 1.96 ( m, Hi), 1.46 (s, 3II), 1,30 (s， 3H), 1.05 (t, J -7.2 Hz,3H)。
(3aj
[1，3】二氧环戊烯 [4,5«d】 [1,2 (7) 的制
苯酚 ( 1.40 g, 15 mmol )和碳酸铯 ( 6.56 g, 20 mmol )加到 20 ml,乙腈 中搅拌， 冰水浴下把化合物 6 ( 4 g, 10 mmol )溶于 10 mL乙腈的溶液滴加 进去。 将此反应液升至室温， 并搅拌 1小时候检测反应结東（TLC显示反
石油醚： 乙酸乙酯 :::::10: I, 原:料 RiK),4,产物 Rf:::0,35)。 蒸去溶 剂后， 加入 20mL的乙酸乙酯和 20mL的水, 分离有机相， 千燥浓缩， 残 余物中加入 5mL无水乙醇搅拌打浆， 过滤， 得到化合物 7。
产量： 4g， 收率： 90% 。
L-C-MS: Μ+Ι-Γ = 461
lH NMR (400 MHz, (16- DMSO) δ 7.22-7.48 (m, 5H), 5.03 (s, 1H)， 4.88 (s, IH), 4.43 (d,/- 5.2 Hz, 1H) , 4.27 (d, J- 5.2 Hz, IH), 2.28 (m, 2H), 2.16 (d, J = 11,2 Hz, IH) , 1,85 (d, J = 11,2 Hz， IH)， 1,48 (m， 2— H)， 1.40 (s, 3H), 1.26 (s， 3H), 0,78 (t, J ::::7.2 Hz, 3H)。
(3a^,4S, i?,6aA ~6~(5~ ^~6~^^>t^~2~(^>¾¾i^¾--4- 氬 3afl "环戊基【|¾〗【1,3】二氧环戍婦 4醇（8)的制
7 ( 2 g, 4.3 mmol )溶于甲醇中， 加入锌粉 ( 2.8 g， 43 mmol ) 和两滴乙酸。将此体系升温至回流，持续搅拌半小时后检测反应结束。（ TLC 显示反应结束, 石油醚： 乙酸乙酯 =20: 1)。 过柱纯化（石油醚: 乙酸乙酯
3 1 )
量： 1.5 g, 80%
LC- MS: Μ+Ι-Γ433
l'H NMR (400 MHz, (16- DMSO) δ 7.05-7.39 (rn, 5H), 6.33 (d， J= 7.6 Hz,
IH) , 5.35 (d, J 3,2 Hz, IH)， 4.50 (d, J 6.0 Hz, IH) , 4.43 (d, J = 6.0 Hz)
4.35 (t, J = 6,0 Hz 4.08 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 6,4 Hz, J, = 8.0 Hz, 2H)
2.22 (m, IH), 1.70 (d, 13.6H), L52 (m, 2H) , 1.36 (s, 3H), 1.21 (s, , 3H), 0.82 (t J^J Hz — H)。
实施倒 6
5 (两直基) 3flqi,2，3〗三唑
-4，5 d】嗜^ 3~基) 氬 3aiJ环成基 [cl】 [1，3· ：氧环成 4醇 ( )的制
将化合物 8 (1 g, 2.3 mmoi)溶于 10 mL的乙酸和水（ 9:1 )的混合溶剂中。 将此体系降温至 0- (rC， 慢慢滴加 NaN02 ( 800 mg, 11,5 mmoi ) 的水溶液 5 mL。 滴加完毕后, 在 0 10°C下搅拌 1小时。 将反应体系慢慢倒入冰的乙 酸乙酯和水的混合体系中， 分离有机相， 并分别用 NaiiC03的水溶液， 饱 和食盐水洗涤。 千燥， 浓缩。 得到化合物 9。
产量： 1 g， 收率： 95% 。
[H NM (400 MHz, CDC13) δ 7,38-7.55 (m， 5Η)， 5.35 (dd, J - 4,0 Hz, J2 = 3.2 Hz, IH), 5,28 (d, J= 4,4 Hz, Hi), 5.12 (m, IH), 5,35 ( dd, ,/! = 4.0 Hz, J2
3.2 Hz, IH), 4.18(m. 2,93 (t， J- 7.6 Hz, 2H), 2.61 (m, IH), 1.56 (m， 2H)
1 ,48 (s, 3H), 1.28 (s, 9II), 0.84 (t， J: 7.62 Hz, 311) c
实族倒 7
2 ((3al?， S'，6i?，6a ) 2，2二甲基 6 (7苯. -5-(丙虞基 ) 3iJ【1，2,3】三峻
( 1§ )的制-
10
9 ( 1 g, 2.2 mmol )溶于 15 mL的无水 DMF中， 并置换氮气 保护。 将此体系降温至 20°C。 分批加入 NaH (132 mg, 60%, 3.3 匪 ol)。 加 毕后 , 在此温度下搅拌 20 min后， 滴加溴乙酸叔丁酯的 THF溶液（ 862 mg in 1 mL THF, 4.4 mmol )， 反应升至室温， 持续搅拌 1小时后, 将反应液慢 慢倒入冰的乙酸乙酯和 ·ί -氢钟的水溶液中， 分离有机相， 千燥浓缩 过柱纯化（石油醚： 乙酸乙酯 =5:1 )， 得 10,
Ί1 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28 (m, 5Η), 5.55 (dd, Jx - 3.6 Hz, J2 - 7.2 Hz, 1H)， 5,21 (m, IH), 4.86 (dd, J - 2.4 Hz, J2 - 6,8 Hz, 1H)， 4,14 (m, IH), 4.03 (d, J= 2.4 Hz, 2Ii), 2.91 (dd, J} - 6.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J- 7.2 Hz, 2H), 1.61 (m， 2H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s， 9H)， 1.37 (s, 3H), 0.89 (t; J-7,2 Hz, 3H)。
^倒 8 ϋ环成基间 1 ]^
乙酸叔丁酯（11 ) 的制
-物 10 ( 100 mg, 0.17 mmol )溶于 2mL乙腈中，加入 DIPEA ( 43 mg, 0.34 mmol )和（i ,2S) 2 (3,4二氟苯基)环丙胺（ 43 mg, 0.26 mmol：)， 升温至回流过夜。将此反应液直接拌硅胶过柱纯化（石油醚： 乙酸乙酯:: ::5: 1 ) 得到化合物 11。
产量： 65 mg， 收率： 60% 。
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.08 (m， 3Η)， 5.42 (dd， = 4,0 Hz, J2 = 6.0 Hz, IH), 5.10 (m, IH), 4.78 (dd, J{ :::: 2.8 Hz, J2：::： 6.8 Hz, IH), 4.10 (m, IH), 4.01 (d, ,— / = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (m， 3H)， 2.70 (m， 2— H)， 2.17 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.69 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
实施例
2 ((3ai?，4S，6i?，6aS) 6 (7 ((li?，2S) 2 (3，4. 环丙^ ^) 5 (丙
1，2，3】三峻 4，5 ~3M ύ\ 11,3 s环成烯 4~氧基)乙醇（12 )的制
11 ( 64 mg, 0, 10 mmol )溶于无水 THF中，冰浴下加入 10 mg 的 LAH (氢化铝锂, 2.5 eq )， 升至室温后， 搅拌 i小时后
LC- MS(PE/EA=3: l,RiK).3)检测原料反应完毕， 有产物生成。 Prep-TLC纯 化得到化合物 12。
产量： 48 mg， 收率： 77 7%c
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.95-7.16 (m, 3H), 5.52 (dd, Jx - 2.0 Hz
6.0 Hz, IH), 5.17 (m, IH), 4.88 (d, J:::: 6,4 Hz, IH), 4.04 (m, IH),
3.51—3,68 (m, 4H), 3,04 3.13 (m， 3— H)， 2,67 (m, 2H), 2.48 (m, IH), 1.98 (br, I H), 1.72 (dd, , :: 6.0 Hz, J2 :: 14.0 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (t J^JHz — H)。
(1 2 31?，55) 3 (7 (( 2 ') 2 (3,4二氟笨基)环两 基 )—5 (丙破 基) 3// [l，2，3三峻 [4,5 d】 ^ 3~基) 5 (2~幾 ^^^)环成坑 ~1，2二 ( 13 Tkagrelor )
将化合物 12 ( 60 mg, 0.1 mmol )溶于 2mL的甲醇中 , 室温下， 加入 5mL的盐酸（3N)， 持续搅拌 1小时， HPLC检测反应结束。 Prep-HPLC制 -备得到终产物 13
产量： 40mg， 收率： 73%
LC-MS: M+tf 52.3
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7,13 (m, 2Η), 7.07 (s， 1H)， 5.13 (q, IH), 4.77 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.93 (mJH), 3,77-3.60 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 3.00-2,85 (m, IH), 2,84- 2.71 (m， IH), 2.23 (m, 2H), 1,79—1.54 (m， 2H)， 1.54-132 (m, 2H), 0,93 (t, J:::: 7.3 Hz, 3H)。
Claims
1、 司体 I, 其具有式 I所示的结构,
其中 Rl、 R2单独或相同地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基； R3、 R4为 卤素、 羟基或三氟甲磺酸基； R5为硝基、 亚硝基、 羟)
2、 制备权利要求 1 格雷关键中间体 I的方法， 包括： 化合 物 A与 B
反应得到中间体 I
其中 Ri , R2单独或相同地选自氢， 垸基、 环烷基、 芳基， 犹选为甲基; R3、 R4为卤素、 羟基或三氟曱磺酸 _基， 优选为卤素； R5为硝基、 亚硝基、 羟胺或取代氨基， 优选为硝基。
其中 Ri、 R2单独或相同地选自氢、 烷基、 环烷基， 芳基； R5为硝基、 ϋ硝基、 基； R6为 （取代）芳氧基、 （取代）杂环芳氧基或
4、 制备权利要求 3所述的替卡格雷关键中间体 II的方法， 包括： 中间 体 I与 R6H或 R6的阴离子盐反应得到中间体 II,
其中 Ri、 R2单独或相同地选自氢、 烷基、 环烷基， 芳基； R5为硝基、 硝基、 羟胺或取代氨基； R6为 （取代）芳氧基、 （取代）杂环芳氧基或 氮唑， 优选为 （取代）芳氧基， 苯环上的取代基优选为 （单或多取代的）
5 , 替卡格雷关键中间体 II 示的结构，
其中 Rl、 R2 3同地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基； R6为 （取 代） 芳氧基、 （取代） 杂环芳氧基或三氮唑。
6、 制备权利要求 5所述的替卡格雷关键中间体 III的方法， 包括： 中
其中 Ri、 R2单独或相同地选自氢、 烷基、 环烷基、 芳基； R6为 （取
(取代） 杂环芳氧基或三氮唑。
、 格雷及其盐的方法， 包括； 中间体 III与化合物 C
c
叔丁氧基； R8为卤素或（取代）磺酸酯， 优选为溴或碘； R7与 R8可环合 为环状结构； "OR9"为" CO" 或 "CH2", "OR9"优选为嗣基。
8 , 根据权利要求 2所述方法， 其中 Rl , R2为曱基， R3、 R4为卤素
R5 为硝基。
9、 根据权利要求 4所述的方法， 其中 R6为 （取代） 芳氧基， 苯环上 的取代基为 （单或多取代的） 甲基或甲氧基。
10、根据权利要求 7所述的方法， 其中 R7为甲氧基、 乙氧基或叔丁氧 基； R8为溴或碘； 为酮基。
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