CN103288837B

CN103288837B - 替格瑞洛的制备方法

Info

Publication number: CN103288837B
Application number: CN201310261408.XA
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Shandong Bolunte Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2013-06-27
Filing date: 2013-06-27
Publication date: 2015-08-05
Anticipated expiration: 2033-06-27
Also published as: CN103288837A

Abstract

本发明揭示了一种替格瑞洛的制备方法，其包括如下步骤：用5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)和含硫环化剂(III)发生环化反应得到9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)，中间体(IV)与卤代丙烷(V)发生取代反应生成9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)，中间体(VI)与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)缩合生成9-取代-6-氨基取代物-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)，中间体(VIII)脱去叉丙酮保护基得到替格瑞洛(I)。该制备方法工艺简洁、经济环保、化学及手性纯度高，为替格瑞洛的工业化生产提供了一条新的制备途径。

Description

替格瑞洛的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新型抗凝血药替格瑞洛的制备方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。

基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。

替格瑞洛的化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。

替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反应次序、和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的。

专利WO97/03084、WO99/05142、WO2000/34283和WO2012/138981的合成路线为：

专利WO2001/36421、WO2001/36438WO2001/92263和WO2011/017108的合成方法与上述路线的主要不同点是先完成五元环中的2-乙醇官能团的引入以及先将嘧啶环中的硝基还原生成氨基。另外专利WO2012/139455和CN102675321考虑到2-乙醇官能团在后续反应中可能存在的副反应，因而先将其羟基进行保护，再进行胺取代反应，最终再通过脱保护而生成替格瑞洛。

专利WO2012/172426则选择先在五元环上保留乙酸甲酯官能团，在完成三个中间体的链接后，最后将酯基还原成醇。

专利WO2013/037942、WO2012/085665和EP2570405报导了另一种中间体B与嘧啶环缩合的方法，通过环丙胺上的氨基保护，增加了缩合反应的选择性。

专利CN102311437针对五元环(中间体C)与嘧啶环并三氮唑(中间体A)的链接方法上提出了另一种思路，通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下实现耦合。但由于三氮唑环的方向性，使得耦合位置较难控制。

另外，专利CN103130726、CN102250097、WO2011/101740、US2011/071290、WO2010/03224、WO2007/093368和WO2005/095358等研究了替卡格雷嘧啶环(中间体A)的制备方法；专利WO2012/001531、WO2011/132083、CN1431992、CN1334816、CN101495444、CN101495442、CN102796007和CN102249929等研究了替卡格雷三元环(中间体B)的制备方法；专利WO2010/030224、US2010/069408和CN102659815等则重点研究了替格瑞洛五元环(中间体C)的合成及制备方法。

综上所述，迄今为止已公开的替格瑞洛的制备文献均是围绕三个重要中间体(A、B和C)的制备、保护、链接和反应而进行的。如何寻求新的中间体和合成路线以便能够更加简洁方便且经济环保地制得替格瑞洛，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的替格瑞洛的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替格瑞洛(I)的制备方法，

该制备方法包括如下步骤：用5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)和含硫环化剂(III)发生环化反应得到中间体9-取代-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)，中间体(IV)与卤代丙烷(V)发生取代反应生成中间体9-取代-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)，中间体(VI)与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)进行缩合反应生成中间体9-取代-6-氨基取代物-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)，中间体(VIII)通过脱去叉丙酮保护基得到替格瑞洛(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述原料5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑如式(II)所示，

其中，R为氢(H)、乙酸烷基酯(-CH₂COOR₁)或2-烷氧基乙基(-CH₂CH₂OR₂)；

其中，R₃为甲酰胺基(-CONH₂)、甲羧酸基(-COOH)、腈基(-CN)或甲酸烷基酯基(-COOR₄)。

原料5-氨基-1，4-二取代基-1，2，3-三氮唑(II)中取代基基团R₁和R₄独立选自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；取代基基团R₂为氢(H)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、苄基或取代苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或取代的三苯基甲基、四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或烷氧羰基。

原料含硫环化剂(III)为二硫化碳、硫氰化钾、硫氰酸、异硫氰酸酯、二氯硫化碳、硫脲或取代硫脲，优选异硫氰酸酯或二氯硫化碳。

环化反应所使用的碱促进剂为钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选氢氧化钾或叔丁醇钾。

原料卤代丙烷中的卤素为氯、溴或碘，优选溴或碘。

取代反应的缚酸剂为碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺或吡啶，优选碳酸钾、氢氧化钾或吡啶。

缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。

缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。

缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。

本发明所涉及的替格瑞洛的制备方法，通过新的中间体和新的合成路线，使其制备过程快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高。尤其是直接缩合反应，省去了氯化过程，避免三氯氧磷等危化品的使用，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料三氮唑衍生物(II)的合成方法可参见本申请人的第2013102581584号发明专利申请。

实施例一：

于反应瓶中加入1-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-5-氨基-4-甲酰胺基-1，2，3-三氮唑(II)(3.27g，10mmol)、碳酸钾(4.14g，30mmol)、水2mL和二氯甲烷50mL。降温至0℃，缓慢滴加二氯硫化碳(III)(3.45g，30mmol)的二氯甲烷25mL的溶液，反应2小时。将反应液倾入冰水中淬灭反应，分出有机相。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，干燥，减压除去溶剂。粗品用乙酸乙酯重结晶，得类白色固体9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)3.14g，收率85.1％。

实施例二：

于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤(IV)(1.85g，5mmol)、氢氧化钾溶液(0.1M，10mL)和乙腈25mL，室温滴加溴丙烷(V)(1.53g，12.5mmol)的乙腈溶液。室温搅拌反应15小时。减压回收溶剂，剩余物用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥，减压蒸馏得油状物9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)1.83g，收率89.1％。

实施例三：

氮气保护下，于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤(VI)(1.95g，5mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(3.32g，7.5mmol)和乙腈25mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(1.14g，7.5mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用50mL四氢呋喃溶解，加入加入反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)(1.0g，6mmol)和氢化钠(0.16g，6.5mmol)，升温至50℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，并用稀酸调节pH＝4-5。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯和水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得油状物9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-6-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(或命名为：2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙巯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇)(VIII)2.35g，收率83.6％。

实施例四：

室温下，于反应瓶中加入9-[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙醇]-6-基]-6-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-2-丙巯基-8-氮杂嘌呤(VIII)(1.41g，2.5mmol)，并用20mL甲醇溶解，加入盐酸(3N，10mL)，室温搅拌反应24小时。用30％氢氧化钠溶液调节pH＝7.0-7.5。减压浓缩去除甲醇，剩余的水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶得类白色固体替格瑞洛(I)0.85g，收率65.4％。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种替格瑞洛的制备方法，

其特征在于该制备方法包括如下步骤：用式II化合物

5-氨基-1-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-4-R₃基-1,2,3-三氮唑和含硫环化剂二硫化碳、异硫氰化钾、异硫氰酸、异硫氰酸酯、二氯硫化碳或硫脲发生环化反应得到9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤，9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-2-硫代-6-氧代-8-氮杂嘌呤与卤代丙烷发生取代反应生成9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤，9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-2-丙巯基-6-氧代-8-氮杂嘌呤与反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺进行缩合反应生成9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-2-丙巯基-6-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-8-氮杂嘌呤，9-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-2-丙巯基-6-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-8-氮杂嘌呤通过脱去叉丙酮保护基得到替格瑞洛(I)；

其中，所述式II化合物5-氨基-1-[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)-(2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-R-氧基)-6-基]-4-R₃基-1,2,3-三氮唑中的R为H、-CH₂COOR₁或-CH₂CH₂OR₂；R₃为-CONH₂、-COOH、-CN或-COOR₄；其中，R₁和R₄独立选自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苯基、或苄基；R₂为H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或四氢吡喃基。

2.根据权利要求1所述替格瑞洛的制备方法，其特征在于：所述环化反应所使用的碱促进剂为钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

3.根据权利要求1所述替格瑞洛的制备方法，其特征在于：所述卤代丙烷中的卤素为氯、溴或碘。

4.根据权利要求1所述替格瑞洛的制备方法，其特征在于：所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和吡啶。

5.根据权利要求1所述替格瑞洛的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

6.根据权利要求1所述替格瑞洛的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

7.根据权利要求1所述替格瑞洛的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。