CN104744424A - 一种替卡格雷中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种替卡格雷中间体的制备方法，具体涉及一种作为药物中间体的式（2）所示的化合物或其盐的制备方法，以及该化合物（2）或其盐在制备三唑并嘧啶类化合物中的用途。本发明提供的方法合成工艺简单，大大简化了反应后处理，使用本发明提供的技术方案制备三唑并嘧啶类化合物时，整个合成工艺易于进行，并使得制备三唑并嘧啶类化合物的中间体的产率大大提高，特别适合于工业化生产。

Description

一种替卡格雷中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种新型抗凝血药替卡格雷中间体的制备方法。
背景技术
替卡格雷（商品名Brilinta，CAS：274693-27-5），化学名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构式如下式（I）所示：
（I）
     替卡格雷是Astrazeneca公司研制的一种新型口服选择性小分子抗凝血药物。该药物可以可逆地作用于血小板的P2Y12受体，能够较强地抑制由腺苷二磷酸（ADP）引起的血小板聚集。由于口服后起效迅速，其可以明显地改善急性冠心病患者的症状。与氯吡格雷相比，其自身就具有抗血小板凝聚活性，不需要代谢激活；另外，其与氯吡格雷作用相似，然而副作用更少，具有更广阔的应用前景。
目前制备替卡格雷的国外专利路线主要有以下几种：
WO9905143公开了如下路线1所示的替卡格雷的合成方法：
路线1
该方法反应路线过长，反应条件苛刻，使替卡格雷的制备产品收率大受影响，不适合工业化生产。
WO0192263公开了如下路线2所示的方法制备替卡格雷：
路线2
该方法中，式I-8至I-11化合物均为油状物质，中间体难以固化，导致每步反应的后处理都非常困难，中间体的纯度和收率都受到极大影响，最终使替卡格雷的产品质量不能得到保障。
WO2011017108公开了如下路线3所述的方法制备替卡格雷：
路线3
该方法和WO0192263公开的方法相比，嘧啶环上用硝基取代氨基，使得第一步反应更容易进行，反应条件得到优化，整个反应过程缩短；但仍然存在中间体呈油状，不易固化，最终影响替卡格雷产品质量的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种式（2）所示的化合物或其盐的制备方法，
包括，将式（3）所示的化合物：
进行脱去保护基反应获得式（2）所示的化合物：
；
或将式（3）所示的化合物在酸性条件下进行脱去保护基反应获得式（2）所示化合物的盐； 
其中，P1是苄基或取代的苄基，P是H或羟基保护基；优选P是H、苄基、取代的苄基或咪唑羰基；所述的取代的苄基是指被一个或多个X1取代的苄基，所述的X1独立的选自C1~C6的烷基、卤素、C1~C6的烷氧基和芳基，进一步的优选所述的取代的苄基为对甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，对苯基苄基；优选所述的P1是苄基、甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基或对苯基苄基，所述的P是苄基、甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基或对苯基苄基、咪唑羰基；更进一步的，优选P1是苄基，P是苄基或咪唑羰基。
所述的酸性条件是指在有机酸或无机酸存在的条件，所述的化合物（2）的盐是相应的有机酸或无机酸成的盐。适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸；适宜的有机酸包括有机非手性酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸或对甲苯磺酸；有机手性酸，如L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸等。
进一步的，所述的式（3）所示的化合物是通过将式（4）所示的化合物：
进行邻二醇的环碳酸酯保护获得的；
其中所述的P1和P均如上所述。
所述的邻二醇的环碳酸酯保护反应是在碱性条件下（例如吡啶、三乙胺等有机碱），适当的溶剂中（例如非极性有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷等），在100至30℃的温度下进行的。所述的环碳酸酯保护试剂，优选是二(三氯甲基)碳酸酯，N,N-羰基二咪唑，碳酸二甲酯，或碳酸二乙酯。
进一步的，所述的式（4）所示的化合物是通过将式（5）所示的化合物：
脱异丙叉保护获得的；所述的方法包括在合适的溶剂（如醇，例如甲醇，乙醇；如醚，例如四氢呋喃）中，酸性（浓盐酸，浓硫酸）条件下脱去保护基。
或者是通过将式（6）所示的化合物：
进行羟基保护获得的；所述的P1如上所述。
进一步的，所述的式（5）所示的化合物，是通过式（7）所示的化合物：
和式（8）所示的化合物：
反应获得；
或者，所述的式（5）所示的化合物是通过式（7’）所示的化合物：
和式（8’）所示的化合物:
反应制备获得。
所述的P1和P如上所述；所述的X为卤素或对甲苯磺酰氧基，优选碘或对甲苯磺酰氧基。
进一步的，所述的式（6）所示的化合物，是通过式（7’）所示的化合物：
脱去异丙叉保护获得的，所述的方法包括在合适的溶剂（如醇，例如甲醇，乙醇；如醚，例如四氢呋喃）中，酸性（浓盐酸，浓硫酸）条件下脱去保护基。
所述的P1如上所述。
所述的式（7）和式（7’）可以通过市售购买获得，或者参考CN1432017公开的方法制备获得，在此引述作为参考。
本发明的另一个目的是提供一种式（2）所示的化合物或其盐的制备方法，包括：
1） 将式（7-a）所示的化合物与1-碘-2-苄氧基乙烷或1-对甲苯磺酰氧基-2-苄氧基乙烷反应制备获得式（5-a）所示的化合物，或（7’-a）所示的化合物与苄溴反应制备获得式（5-a）所示的化合物：
；
2） 将式（5-a）所示的化合物脱异丙叉保护制备获得式（4-a）所示的化合物：
；
3） 将式（4-a）所示的化合物进行邻二醇的环碳酸酯保护制备获得式（3-a）所示的化合物：
；
4） 将式（3-a）所示的化合物进行氨基和羟基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物：
；
或将式（3-a）所示的化合物在酸性条件下进行氨基和羟基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物的盐。
上述制备方法中，所述的步骤（1）可以在碱性条件下（例如氢化钠，氢化钾，氢化钙或叔丁醇钾），适当的溶剂中（四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜），在-20至-15℃的温度下，将式（7-a）或（7’-a）所示化合物进行取代反应制备式（5-a）所示的化合物。所述的取代反应，优选是将（7-a）或（7’-a）所示的化合物在N，N-二甲基甲酰胺中以氢化钠作为碱进行反应。
步骤（2）可以在酸性（浓盐酸或浓硫酸）条件下，适当的溶剂中（甲醇，乙醇，四氢呋喃），在70至80℃的温度下，将（5-a）所示化合物进行脱保护反应制备式（4-a）所示的化合物。所述的脱保护反应，优选是在浓盐酸条件下，在乙醇中进行反应。
步骤（3）可以在碱性条件下（例如吡啶、三乙胺等有机碱），适当的溶剂中（例如非极性有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷等），在-100至30℃的温度下，将（4-a）所示化合物进行环碳酸酯保护制备式（3-a）所示的化合物。所述的环碳酸酯保护反应，优选是在二氯甲烷中，使用二(三氯甲基)碳酸酯或N,N-羰基二咪唑，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯进行反应。
步骤（4）可以在催化氢化（使用Pd/C，雷尼镍，Pt）条件下，在适当的溶剂中（甲醇，乙醇），存在或不存在有机酸或无机酸酸的条件下，在10至80℃的温度下，在氢气压力≥0.4MPa 条件下，将（3-a）所示化合物进行脱保护反应制备式（2）所示的化合物或其盐。所述的脱保护反应，优选是在Pd/C催化下，在甲醇中，在20-30℃的温度下，在氢气压力0.4MPa 条件下进行反应，得到式（2）所示的化合物；进一步的，优选所述的脱保护反应，是在Pd/C催化下，在含有盐酸的甲醇溶液中，在20-30℃的温度下，在氢气压力0.4MPa 条件下进行反应，得到式（2）所示的化合物盐酸盐。
本发明的另一个目的是提供一种式（2）所示的化合物或其盐的制备方法， 
，
包括：
1）将式（6-a）所示的化合物进行邻二醇的环碳酸酯保护，获得式（2-c’）所示的化合物：
；
2）将式（2-c’）所示的化合物进行氨基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物：
；
或将式（2-c’）所示的化合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物的盐。
上述制备方法中，所述的步骤（1）可以在碱性条件下（例如吡啶、三乙胺等有机碱），适当的溶剂中（例如非极性有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷等），在-100至30℃的温度下，将（6-a）所示化合物进行环碳酸酯保护反应制备式（2-c’）所示的化合物。所述的环碳酸酯保护反应，优选是在二氯甲烷中，使用二(三氯甲基)碳酸酯或N,N-羰基二咪唑，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯进行反应。
步骤（2）可以在催化氢化（使用Pd/C，雷尼镍，Pt）条件下，在适当的溶剂中（甲醇，乙醇），存在或不存在有机酸或无机酸酸的条件下，在10至80℃的温度下，在氢气压力≥0.1MPa 条件下，将（2-c’）所示化合物进行脱保护反应制备式（2）所示的化合物或其盐。所述的脱保护反应，优选是在Pd/C催化下，在甲醇中，在20-30℃的温度下，在氢气压力0.1MPa 条件下进行反应，得到式（2）所示的化合物；进一步的，优选所述的脱保护反应，是在Pd/C催化下，在含有盐酸的甲醇溶液中，在20-30℃的温度下，在氢气压力0.1MPa 条件下进行反应，得到式（2）所示的化合物盐酸盐。
本发明另一个目的是提供一种式（2）所示的化合物或其盐的制备方法，包括：
1）将式（7’-a）所示的化合物脱异丙叉保护，获得式（6-a）所示的化合物：
；
2）将式（6-a）所示的化合物进行邻二醇的环碳酸酯保护，获得式（3-b）所示的化合物：
；
3）将式（3-b）所示的化合物进行羟基脱保护，获得式（2-c’）所示的化合物：
；
4）将式（2-c’）所示的化合物进行氨基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物：
；
或将式（2-c’）所示的化合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物的盐。
上述制备方法中，所述的步骤（1）可以在酸性（浓盐酸或浓硫酸）条件下，适当的醚类溶剂中（例如四氢呋喃，1，4-二氧六环），在60至110℃的温度下，将（7’-a）所示化合物进行脱保护反应制备式（6-a）所示的化合物。所述的脱保护反应，优选是在浓盐酸条件下，在70℃的温度下，在四氢呋喃中进行反应。
步骤（2）可以在适当的溶剂中（例如非极性有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷等），在10至30℃的温度下，将（6-a）所示化合物进行环碳酸酯保护反应制备式（3-b）所示的化合物。所述的环碳酸酯保护反应，优选是在二氯甲烷中，使用N,N-羰基二咪唑进行反应。
步骤（3）可以在酸性（浓盐酸或浓硫酸）条件下，适当的均相溶剂（例如四氢呋喃或1，4-二氧六环与水）或两相溶剂（例如二氯甲烷或三氯甲烷与水）中，在20至110℃的温度下，将（3-b）所示化合物进行脱保护反应制备式（2-c’）所示的化合物。所述的脱保护反应，优选是在浓盐酸条件下，在40℃的温度下，在二氯甲烷与水两相溶剂中进行反应。
步骤（4）可以在催化氢化（使用Pd/C，雷尼镍，Pt）条件下，在适当的溶剂中（甲醇，乙醇），存在或不存在有机酸或无机酸酸的条件下，在10至80℃的温度下，在氢气压力≥0.1MPa 条件下，将（2-c’）所示化合物进行脱保护反应制备式（2）所示的化合物。所述的脱保护反应，优选是在Pd/C催化下，在甲醇中，在20-30℃的温度下，在氢气压力0.1MPa 条件下进行反应，得到式（2）所示的化合物；进一步的，优选所述的脱保护反应，是在Pd/C催化下，在含有盐酸的甲醇溶液中，在20-30℃的温度下，在氢气压力0.1MPa 条件下进行反应，得到式（2）所示的化合物盐酸盐。
上述具体的实施方式中，
本发明的技术用于制备替卡格雷中间体时，整个合成工艺更易于进行，反应后处理简化，使替卡格雷中间体的质量和产率得到保障和显著提高，有利于环境保护，降低了生产成本，特别适合于工业化生产。
具体实施例
    为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法具体条件通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的原料、试剂均通过市售购买获得；所述的百分比、比例、比率或份数等按照重量计算。
实施例1 
在50ml三口圆底烧瓶中，将0.2g 60%的NaH（4.8mmol）加入DMF 8ml中，将温度冷却至-15°C以下。将化合物7-a 0.85g（3.25mmol）溶解于DMF 12ml中，将此溶液缓慢滴加至上述NaH的DMF悬浊液中，保持温度在-15°C以下。滴加完毕后，继续搅拌0.5-1.0小时，保持温度在-15°C以下。将化合物1-碘-2-苄氧基乙烷1.1g（3.96mmol），溶解于DMF 5ml中，将此溶液缓慢滴加至上述溶液中，保持温度在-15°C以下。滴加完毕后，将温度提高至-10至-5°C 继续反应3-5小时。TLC检测化合物7-a反应完全后进行后处理。向此反应溶液中缓慢滴加25ml甲醇，保持温度在0°C以下。而后缓慢滴加60ml的纯化水，保持温度在0°C以下。而后加入乙酸乙酯90ml×3次萃取分液。合并有机相后，减压蒸出乙酸乙酯，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=6:1）分离后得到化合物5-a产品浅黄色油状物0.91g，收率71.0%，HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ: 7.22-7.37（m，10H），4.65（s，2H），4.53（s，2H），3.79-3.93（m，3H），3.66-3.69（m，2H），3.58-3.63（m，2H），3.14-3.18（m，1H），2.13-2.16（m，1H），1.92（d，1H，J=7.2Hz），1.41（s，3H），1.32（s，3H）。MS(m/z)：[M+H]+=398.51。
化合物5-a也可使用下述方法合成：在500ml三口圆底烧瓶中，将6.9g 60%的NaH（0.17mol）加入DMSO 100ml中，将温度冷却至15°C以下。将化合物7-a 26.3g（0.1mol）溶解于DMSO 50ml中，将此溶液缓慢滴加至上述NaH的DMF悬浊液中，保持温度在15°C-25°C之间。滴加完毕后，继续搅拌0.5-1.0小时，保持温度在15°C以下。将化合物1-对甲苯磺酰氧基-2-苄氧基乙烷35.66g（0.12mol），溶解于DMSO 100ml中，将此溶液缓慢滴加至上述溶液中，保持温度在15°C-25°C之间。滴加完毕后，将温度保持在15°C-25°C之间继续反应3-5小时。TLC检测化合物7-a反应完全后进行后处理。向此反应溶液中缓慢滴加100ml甲醇，保持温度在15°C以下。而后缓慢滴加500ml的纯化水，保持温度在0°C以下。而后加入乙酸乙酯200ml×3次萃取分液。合并有机相后，减压蒸出乙酸乙酯，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=6:1）分离后得到化合物5-a产品浅黄色油状物33.7g，收率84.8%，HPLC纯度大于98%，1H NMR（400MHz，CDCl3）同上。
化合物5-a也可使用下述方法合成：在250ml三口圆底烧瓶中，将2.05g 60%的NaH（0.05mol）加入DMF 35ml中，将温度冷却至-20°C以下。将化合物7’-a 3.1g（0.01mol）溶解于DMF 15ml中，将此溶液缓慢滴加至上述NaH的DMF悬浊液中，保持温度在-20°C以下。滴加完毕后，继续搅拌0.5-1.0小时，保持温度在-20°C以下。将化合物苄溴2.1g（0.012mol），溶解于DMF 15ml中，将此溶液缓慢滴加至上述溶液中，保持温度在-20°C以下。滴加完毕后，将温度提高至室温继续反应3-5小时。TLC检测化合物7’-a反应完全后进行后处理。向此反应溶液中缓慢滴加120ml的纯化水，保持温度在0°C以下。而后加入乙酸乙酯60ml×2次萃取分液。合并有机相后，减压蒸出乙酸乙酯，柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=40:1至15:1）分离后得到化合物5-a产品浅黄色油状物2.6g，收率65.0%，HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，CDCl3）同上。
实施例2
 
在1000ml三口圆底烧瓶中，将化合物5-a 55.6g（0.14mol），3mol/L盐酸260ml(0.78mol)溶于500ml四氢呋喃中，保持80°C回流过夜（约12h）。TLC检测化合物5-a反应完全后进行后处理。将反应液减压浓缩至干，加入饱和碳酸钠溶液调节至pH=7-8。而后加入乙酸乙酯500ml×2次萃取分液。合并有机相后，减压蒸出乙酸乙酯得粗品。粗品使用乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到4-a白色固体46.5g，收率93.0%，HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，MeOD）δ: 7.28-7.36（m，10H），4.68（s，2H），4.57（s，2H），3.99-4.01（m，1H），3.68-3.88（m，2H），3.64-3.66（t，2H，J=6.8Hz），3.61-3.63（t，2H，J=6.8Hz），3.01-3.03（m，1H），2.42-2.45（m，1H），1.33-1.35（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=358.20。
  实施例3 
在250ml三口圆底烧瓶中，将化合物4-a 7.1g（0.02mol），N’,N’-羰基二咪唑5.0g（0.03mol）溶于150ml二氯甲烷中。室温搅拌1.5-2小时。TLC检测化合物4-a 反应完全后进行后处理。向此反应液中倒入1.5N的盐酸溶液70ml×2次洗涤。分液，二氯甲烷相使用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂后，使用甲醇/水重结晶得到化合物3-a产品白色固体7.2g，收率94.1%， HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，MeOD）δ: 7.46-7.52（m，5H），7.28-7.35（m，5H），5.33-5.35（m，1H），5.11-5.14（m，1H），4.52（s，2H），4.29（s，2H），4.23-4.28（m，1H），3.92-9.96（m，1H），3.81-3.85（m，1H），3.73-3.78（m，1H），3.68-3.70（m，2H），2.47-2.53（m，1H），2.21-2.26（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=384.18。
实施例4 化合物2及其盐酸盐的制备
化合物2的盐酸盐的制备：在100ml圆底烧瓶中，加入化合物3-a 3.8g（0.01mol），10% Pd/C 0.4g，5mol/L的盐酸溶液2ml至甲醇50ml中。搅拌下，通入氢气（0.4MPa）12小时，保持温度在25°C-35°C。TLC检测化合物3-a反应完全后进行后处理。过滤，滤液蒸除溶剂，得到化合物2的盐酸盐，为白色固体2.3g，收率95.0%，HPLC纯度大于99%。1H NMR（400MHz，D2O）δ:5.34-5.36（d，J=6.8Hz，1H），5.21-5.23（d，J=6.8Hz，1H），4.28-4.31（m，1H），3.93-3.97（m，1H），3.61-3.72（m，4H），2.45-2.52（m，1H），2.06-2.12（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=204.08。
化合物2的有机酸如乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸或对甲苯磺酸、L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸等或其他无机酸如氢溴酸、氢碘酸或硫酸成的盐可以用相应的有机酸或其他相应无机酸代替上述步骤中的盐酸制备获得。
化合物2的制备：在100ml圆底烧瓶中，加入化合物3-a 7.6g（0.02mol），10% Pd/C 0. 8g，甲醇100ml。搅拌下，通入氢气（0.4MPa）12-24小时，保持温度在25°C-35°C。TLC检测化合物3-a反应完全后进行后处理。过滤，滤液蒸除溶剂，得到化合物2产品白色固体3.70g，收率92.5%，HPLC纯度大于99%。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ:5.08（d，J=6.8Hz，1H），4.85（d，J=6.8Hz，1H），3.73-3.74（m，2H），3.69-3.72（t，J=10.8Hz，2H），3.66（d，J=6.8Hz，1H），3.62（d，J=6.4Hz，1H），2.11-2.13（m，1H），1.97-2.10（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=204.08。
实施例5 
在150ml圆底烧瓶中，将化合物7’-a 3.1g（0.01mol），加入到2.5mol/L盐酸的THF溶液60ml（水和THF体积比=2：1）中。保持温度在70°C搅拌5-10小时。TLC检测化合物7’-a反应完全后进行后处理。减压蒸除THF和部分HCl后，在冰浴条件下，向此混合溶液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节至pH=5-6。减压蒸除溶剂，得到白色固体。使用甲醇50ml×2次从此固体中萃取产品，合并甲醇溶液，减压蒸除溶剂，得到化合物6-a粗品浅黄色固体。此固体使用甲醇/二氯甲烷重结晶得到化合物6-a白色固体2.5g，收率93.7%，HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，DMSO）δ: 7.30-7.36（m，5H），4.55（s，2H），3.98-4.02（m，1H），3.72-3.90（m，2H），3.63-3.66（t，2H，J=6.8Hz），3.43-3.45（t，2H，J=6.8Hz），3.01-3.02（m，1H），2.41-2.44（m，1H），1.32-1.35（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=268.16。
实施例6 
在50ml三口圆底烧瓶中，将化合物6-a 1.3g（5.0mmol），N’，N’-羰基二咪唑1.7g（10.5mmol）加入到25ml二氯甲烷中。室温搅拌1.5-2小时。TLC检测化合物6-a反应完全后进行后处理。向此反应液中倒入0.5mol/L的盐酸溶液20ml×2次洗涤。分液，二氯甲烷相使用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物3-b产品浅黄色油状物1.8g，收率93.2%，HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ: 8.09（s，1H），7.30-7.38（m，6H），7.12（m，1H），4.98（s，2H），4.51-4.55（m，1H），4.35-4.40（m，1H），4.28-4.30（t，2H，J=7.2Hz），4.12-4.18（m，1H），3.63-3.65（t，2H，J=7.2Hz），3.44-3.46（m，1H），2.12-2.15（m，1H），1.59-1.62（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=388.16。
实施例7 
在100ml三口圆底烧瓶中，将化合物3-b 3.9g（0.01mol）加入到5.0mol/L盐酸的THF溶液30ml（水和THF体积比=2：1）中。室温搅拌1.5-2小时。TLC检测化合物3-b反应完全后进行后处理。减压蒸除THF和部分HCl后，加入二氯甲烷30ml。在冰浴条件下，向此混合溶液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节至pH=5-6。分液，二氯甲烷相使用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物2-c’产品浅黄色油状物2.7g，收率93.1%，HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，MeOD）δ: 7.27-7.34（m，5H），5.32-5.35（m，1H），5.10-5.14（m，1H），4.30（s，2H），4.23-4.28（m，1H），3.93-9.96（m，1H），3.85-3.90（m，1H），3.80-3.84（m，1H），3.67-3.71（m，2H），2.47-2.52（m，1H），2.20-2.25（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=294.17。
化合物2-c’也可以由化合物6-a一步直接合成：
在250ml三口圆底烧瓶中，将化合物6-a 2.7g（0.01mol），N’,N’-羰基二咪唑3.4g（0.021mol）加入到50ml二氯甲烷中。室温搅拌1.5-2小时。TLC检测化合物6-a反应完全后，向此反应液中倒入3.0mol/L的盐酸溶液80ml。将温度升至40°C，继续搅拌过夜。TCL检测完全生成化合物2-c’时进行后处理。使用饱和碳酸氢钠溶液将水相调节至pH=5-6。分液，有机相使用水25ml×2次洗涤。有机相使用无水硫酸钠干燥后，过滤。减压浓缩有机相至干得到化合物2-c’产品浅黄色油状物2.7g，收率93.9%，HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，MeOD）同上。
注：使用三光气（即：二(三氯甲基)碳酸酯），碳酸二甲酯，碳酸二乙酯替代N’,N’-羰基二咪唑同样可以实现上述转化。具体方法，参见文献Synthetic Communications, 1994, 24(3), 305-312。
实施例8 化合物2的盐酸盐合成
在100ml圆底烧瓶中，加入化合物2-c’ 2.9g（0.01mol），10% Pd/C 0.3g，5mol/L的盐酸溶液2ml至甲醇50ml中。搅拌下，通入氢气（0.4MPa）12小时，保持温度在25°C -35°C。TLC检测化合物2-c’反应完全后进行后处理。过滤，滤液蒸除溶剂得到化合物2的盐酸盐，为白色固体2.3g，收率95.0%，HPLC纯度大于99%。1H NMR（400MHz，D2O）δ:5.34-5.36（d，J=6.8Hz，1H），5.21-5.23（d，J=6.8Hz，1H），4.28-4.31（m，1H），3.93-3.97（m，1H），3.61-3.72（m，4H），2.45-2.52（m，1H），2.06-2.12（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=204.08。
实施例9 通过中间体（2）或（2）的盐酸盐制备替卡格雷的方法
1）、化合物1-b’的制备
将化合物1-a’ 402mg（1.5mmol），化合物2 335mg（1.65mmol）溶解于15ml THF中，保持温度在0-10°C搅拌2-3小时，而后加入水20ml。使用乙酸乙酯15ml×3次萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂得浅黄色固体粗品。使用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到1-b’浅黄色固体332mg，收率51.0%，HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.60(b，1H)，4.63-4.74(m，2H)，4.50-4.56(m，1H)，3.97（d，J=7.6Hz，1H），3.68-3.84(m，3H)，3.63-3.66(m，1H)，3.04-3.21(m，2H)，2.30-2.34(m,1H)，1.92-1.95(m，1H),1.74-1.81(m，2H)，1.09（t，J=7.6Hz，3H）。MS(m/z)：[M+H]+=435.20。
将化合物1-a’ 5.35g（20mmol），化合物2的盐酸盐 5.30g（22.0mmol），三乙胺2.23g（22.0mmol）溶解于200ml THF中，保持温度在0-10°C搅拌2-3小时，而后加入水270ml。使用乙酸乙酯200ml×3次萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂得浅黄色固体粗品。使用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到1-b’浅黄色固体4.4g，收率50.0%，HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，CDCl3）同上。
 
2）、化合物1-c’的制备
将化合物1-b’1.5g（3.5mmol），铁粉 2.0g（35mmol），冰乙酸2.1g（35mmol）加入到水/乙醇混合溶剂（1：1）20ml中。氮气保护下，保持温度在60-70°C搅拌30-60min。TLC检测化合物1-b’反应完全后进行后处理。过滤，滤液使用二氯甲烷20ml×3次萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸出溶剂得到化合物1-c’粗品，未经进一步纯化直接进行下一步反应。MS(m/z)：[M+H]+=405.87。
3） 化合物1-d’的制备
将化合物1-c’粗品约1.4g（3.5mmol），冰乙酸1.3g（21mmol）溶解于20ml甲苯中。将亚硝酸钠0.27g（4.0mmol）溶解于2ml水中，将此溶液加入到上述甲苯溶液中。保持在室温20-30°C搅拌30-60min。加入饱和碳酸氢钠将溶液，调制pH值至8-9。过滤，有机相使用乙酸乙酯20ml×3次萃取。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。将浓缩物使用柱色谱（硅胶柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=15：1）分离后得到化合物1-d’白色固体0.77g，收率55.2%， HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ: 5.54（q，1H），5.22-5.24(m，1H)，4.88（d，J=6.8Hz，1H），4.03-4.08(m，1H)，3.48-3.64(m，4H)，3.23（t，J=7.6Hz，2H），2.66-2.70(m，1H)， 2.54-2.57(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.10（t，J=7.6Hz，3H）。MS(m/z)：[M+H]+=416.59。
5）、化合物1-e’的制备
将化合物1-d’830mg（2.0mmol），（1R，2S）-2-（3，4）-二氟苯基环丙胺 338mg（2.0mmol），N，N-二异丙基乙胺 322mg（2.5mmol）溶解于二氯甲烷15ml中。保持在室温20-30°C搅拌15-20小时。TLC检测反应1-d’完毕后进行后处理。加入15ml水，搅拌10-25min后分液。分离有机相，水相使用二氯甲烷15ml×2次萃取。合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到化合物1-e’白色固体1.04g，收率98%， HPLC纯度大于98%。1H NMR（400MHz，CDCl3）δ: 7.06-7.13(m，3H)，5.99(q，1H)，5.28-5.35（m，1H），4.24-4.25（m，1H），4.22-4.23（m，1H），3.55-3.78（m，4H），3.07-3.10（m，2H），3.03-3.05（m，1H），2.98-2.99（m，1H），2.16-2.32（m，1H），2.14-2.15（m，1H），1.68-1.74（m，2H），1.64-1.66（m，2H），0.95（t，J=14.8Hz 3H）。MS(m/z)：[M+H]+=549.00，[M-H]-=547.00。
5）替卡格雷的制备
将氢氧化钠0.88g（22mmol）溶解于20ml水中。将化合物1-e’ 0.6g（1.1mmol）溶于15ml 1，4-二氧六环中，冰浴下缓慢滴加入上述氢氧化钠溶液中。滴加完毕后缓慢升至室温20-30°C，继续搅拌2-3小时。TLC检测化合物1-e’反应完毕后进行后处理。缓慢滴加饱和氯化铵水溶液，将pH值调制7-8。反应液使用乙酸乙酯20ml×3次萃取。合并乙酸乙酯相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用柱色谱（硅胶柱，洗脱剂二氯甲烷：甲醇=100:1至50:1梯度洗脱）分离后得到化合物1（Ticagrelor）白色固体0.48g，收率85.2%， HPLC纯度大于99%。1H NMR（400MHz，CD3OD）δ: 7.06-7.23(m，3H)，5.12(q，1H)，4.73-4.77（m，1H），4.16-4.18（m，1H），3.89-3.93（m，1H），3.60-3.71（m，4H），3.04-3.31（m，2H），2.89-2.93（m，1H），2.73-2.80（m，1H），2.19-2.26（m，1H），2.10-2.18（m，1H），1.58-1.64（m，2H），1.45-1.48（m，1H），1.36-1.39（m，1H），0.93（t，J=14.8Hz，3H）。 MS(m/z)：[M+H]+=523.00。
以下实施例10~13中化合物2的盐酸盐制备参考实施例1~4的相关方法。
实施例10 ~13化合物2的盐酸盐的制备
注释：a：收率是指以化合物7为起始原料经过四步反应制备化合物2的盐酸盐的总收率。
      b：化合物3~5的结构用质谱（MS）数据表征。
由实施例10~13制备的化合物（2）的盐酸盐 HPLC纯度均大于99%。1H NMR（400MHz，D2O）δ:5.34-5.36（d，J=6.8Hz，1H），5.21-5.23（d，J=6.8Hz，1H），4.28-4.31（m，1H），3.93-3.97（m，1H），3.61-3.72（m，4H），2.45-2.52（m，1H），2.06-2.12（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=204.08。
以下实施例14~16中化合物2的盐酸盐的制备参考实施例5~8的相关方法。
实施例14 ~16化合物2的盐酸盐的制备
注释：a：收率是指以化合物7’为起始原料经过四步反应制备化合物2的盐酸盐的总收率。
      b：化合物3、4、6的结构用质谱（MS）数据表征。
由实施例14~16制备的化合物（2）的盐酸盐 HPLC纯度均大于99%。1H NMR（400MHz，D2O）δ:5.34-5.36（d，J=6.8Hz，1H），5.21-5.23（d，J=6.8Hz，1H），4.28-4.31（m，1H），3.93-3.97（m，1H），3.61-3.72（m，4H），2.45-2.52（m，1H），2.06-2.12（m，1H）。MS(m/z)：[M+H]+=204.08。 

Claims (11)

1.一种式（2）所示的化合物或其盐的制备方法，
包括： 
将式（3）所示的化合物：
进行脱去保护基反应获得式（2）所示的化合物：
；
或将式（3）所示的化合物在酸性条件下进行脱去保护基反应获得式（2）所示化合物的盐；
所述的P1是苄基或取代的苄基；所述的P是H，苄基、取代的苄基或咪唑羰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸性条件是指在有机酸或无机酸存在的条件，所述的化合物（2）的盐包括相应的有机酸或无机酸成的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的P1是苄基、对甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，或对苯基苄基；所述的P是H、苄基、对甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，或对苯基苄基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式（3）所示的化合物是通过将式（4）所示的化合物：
进行邻二醇的环碳酸酯保护获得的。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的式（4）所示的化合物是通过将式（5）所示的化合物：
脱异丙叉保护获得的；
或者是通过将式（6）所示的化合物：
进行羟基保护获得的。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的式（5）所示的化合物，是通过式（7）所示的化合物：
和式（8）所示的化合物：
反应获得的；
或者，所述的式（5）所示的化合物是通过式（7’）所示的化合物：
和式（8’）所示的化合物：
反应制备获得的；
所述的X为卤素或对甲苯磺酰氧基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的式（6）所示的化合物，是通过式（7’）所示的化合物：
脱去异丙叉保护获得的。
8.一种式（2）所示的化合物或其盐的制备方法，
，
包括：
1） 将式（7-a）所示的化合物与1-碘-2-苄氧基乙烷或1-对甲苯磺酰氧基-2-苄氧基乙烷反应制备获得式（5-a）所示的化合物，或（7’-a）所示的化合物与苄溴反应制备获得式（5-a）所示的化合物：
；
2） 将式（5-a）所示的化合物脱异丙叉保护制备获得式（4-a）所示的化合物：
；
3） 将式（4-a）所示的化合物进行邻二醇的环碳酸酯保护制备获得式（3-a）所示的化合物：
；
4） 将式（3-a）所示的化合物进行氨基和羟基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物：
；
或将式（3-a）所示的化合物在酸性条件下进行氨基和羟基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物的盐。
9.一种式（2）所示的化合物或其盐的制备方法，
，
包括：
将式（6-a）所示的化合物进行邻二醇的环碳酸酯保护，获得式（2-c’）所示的化合物：
；
将式（2-c’）所示的化合物进行氨基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物：
；
或将式（2-c’）所示的化合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物的盐。
10.一种式（2）所示的化合物或其盐的制备方法，
，
包括：
1）将式（7’-a）所示的化合物脱异丙叉保护制备获得式（6-a）所示的化合物：
；
2）将式（6-a）所示的化合物进行邻二醇的环碳酸酯保护制备获得式（3-b）所示的化合物：
；
3）将式（3-b）所示的化合物进行羟基脱保护制备获得式（2-c’）所示的化合物：
；
将式（2-c’）所示的化合物进行氨基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物：
；
或将式（2-c’）所示的化合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，制备获得式（2）所示的化合物的盐。
11.一种如下式所示的化合物：
、或。
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