CN105936637B

CN105936637B - 一种替格瑞洛的制备方法

Info

Publication number: CN105936637B
Application number: CN201610438693.1A
Authority: CN
Inventors: 董雪菊; 左翠永; 朱全明
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co., Ltd.
Priority date: 2016-06-20
Filing date: 2016-06-20
Publication date: 2018-11-27
Anticipated expiration: 2036-06-20
Also published as: CN105936637A

Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛的制备方法。本发明的制备方法中化合物1‑[(3aR,4S,6R,6aS)‑[[2,2‑二甲基‑四氢‑4H‑环戊二烯并‑1,3‑二氧杂环戊‑4‑氧基]乙酸乙酯]‑6‑基]‑5‑氨基‑4‑氰基‑1,2,3‑三氮唑(Ⅱ)与(1R，2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺反应制得化合物Ⅲ，然后化合物Ⅲ在水介质中与二硫化碳制备化合物Ⅳ，最后经过取代、还原和水解反应制得终产品替格瑞洛(Ⅰ)。该反应所用原料成本低，工艺路线简单，反应条件温和，环境污染低，适合工业化生产。

Description

一种替格瑞洛的制备方法

技术领域

本发明涉及药物的制备，具体涉及小分子抗凝剂替格瑞洛的制备方法。

背景技术

替格瑞洛是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷、普拉格雷等)不同，替格瑞洛对P2Y12ADP受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。

替格瑞洛的化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。

目前关于替格瑞洛合成路线和制备方法已有很多报道，大多通过以下三个中间体A、B及C进行简单的修饰，或通过改变反应次序和不同连接方式制备得到替格瑞洛。

1)原研阿斯利康公司的专利WO0034283公开了一种替格瑞洛的制备方法，该方法的反应式见下：

该方法反应路线较长，部分步骤转化率低，分离困难，且所用原料没有商品化或者价格昂贵。

2)美国阿斯利康公司又在WO0192263公开了一种相应路线较短的合成替格瑞洛的方法：

由于该方法在五元环片段和嘧啶片段对接时，将硝基嘧啶改为氨基嘧啶，导致氨基取代嘧啶上氯原子的活性大大降低，需要较高温度和较长时间才能获得可接受的转化率，并且由于反应条件的剧烈，使得较多杂质的产生不可避免。另外，该方法最后仍然需要强酸条件下的脱除丙叉基保护，因此并没有克WO0034283方法存在的缺陷。

3)专利CN102311437针对五元环(中间体C)与嘧啶环并三氮唑(中间体A)的链接方法上提出了另一种思路，通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下实现耦合。但由于三氮唑环的方向性，使得耦合位置较难控制。

4)专利CN103360396B公布了另外一种路线：

该路线直接缩合反应虽然省去了氯化过程，避免三氯氧磷等危化品的使用，但该反应过程需要用到昂贵的缩合剂，且整个操作过程相对复杂。

现有技术反应原料大多是通过卤代试剂制得卤代产物，再与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应来实现的，由于氯代反应必须涉及三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，对环境有害。因此，寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收率的新的替格瑞洛的合成方法是有必要的。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的替格瑞洛制备方法，该制备方法起始原料廉价易得，反应操作简便，环境污染低，适合工业化大生产。

本发明是采用以下技术方案来实现的：

一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

a、1-[(3aR,4S,6R,6aS)-[[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-氰基-1,2,3-三氮唑(Ⅱ)与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺在路易斯酸催化剂条件制得化合物Ⅲ；

b、化合物Ⅲ在碱性环境水介质中与二硫化碳反应生成化合物Ⅳ；

c、化合物Ⅳ与溴代正丙烷反应生成化合物Ⅴ；

d、化合物Ⅴ在醚类溶剂、还原体系下反应，制得化合物Ⅵ；

e、化合物Ⅵ经过酸性水解制备替格瑞洛(Ⅰ)；

其中，步骤a所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁或无水氯化锌，优选无水三氯化铝；化合物Ⅱ、(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺与路易斯酸摩尔比为1:1～1.5:1.5；反应温度为100～200℃，优选150～180℃。

步骤b所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；反应温度为50～100℃；化合物Ⅲ与二硫化碳摩尔比为1:1.2～1.8，优选1:1.6。

步骤d所述的醚类溶剂为丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、五乙二醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚或二苯醚；还原体系为硼氢化钠与三氯化铝组成的体系；化合物Ⅴ、硼氢化钠、三氯化铝摩尔比为1:1～6:0.3～3。

本发明合成路线如下：

本发明关于替格瑞洛的制备方法,取得以下有益效果：

(1)反应原料廉价易得，反应条件温和，避免污染环境卤化试剂的使用。

(2)步骤b以水为反应介质，且反应中所用的二硫化碳、无机碱价格均不高,条件温和,步骤简单，适合工业化生产。

(3)步骤d所用还原体系为硼氢化钠/三氯化铝，有机溶剂为醚类溶剂，克服了现有技术中氢化锂铝价格昂贵、溶解性差，有机溶剂四氢呋喃危险大，污染环境的缺陷。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。其中原料1-[(3aR,4S,6R,6aS)-[[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-氰基-1,2,3-三氮唑(Ⅱ)的合成方法可参见专利CN201310258158.4中实施例三。

实施例1

化合物Ⅲ的制备

在氮气保护下，将化合物Ⅱ35.1g，(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺48.2g混合物在30-40℃加热直至熔融，加入无水三氯化铝36.2g，控制反应温度在150-180℃，搅拌反应1h，加入10％盐酸(250ml)溶解混合物，用2M氢氧化钠溶液调节pH＝6，用氯仿进行萃取(3×100ml)，分层过滤除去白色沉淀，洗涤至中性，干燥，用二氯甲烷和石油醚(体积比1：5)进行重结晶，得到化合物Ⅲ48.0g，摩尔收率91.8％，HPLC纯度99.5％。

实施例2

化合物Ⅲ的制备

在氮气保护下，将化合物Ⅱ35.1g，(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺48.2g混合物在30-40℃加热直至熔融，加入氯化锌20.4g，控制反应温度在180-200℃，搅拌反应1h，加入10％盐酸(250ml)溶解混合物，用2M氢氧化钠溶液调节pH＝6，用氯仿进行萃取(3×100ml)，分层过滤除去白色沉淀，洗涤至中性，干燥，用二氯甲烷和石油醚(体积比1：5)进行重结晶，得到化合物Ⅲ47.0g，摩尔收率89.6％，HPLC纯度99.3％。

实施例3

化合物Ⅲ的制备

在氮气保护下，将化合物Ⅱ35.1g，(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺32.1g混合物在30-40℃加热直至熔融，加入无水三氯化铁36.2g，控制反应温度在100-150℃，搅拌反应1h，加入10％盐酸(250ml)溶解混合物，用2M氢氧化钠溶液调节pH＝6，用氯仿进行萃取(3×100ml)，分层过滤除去白色沉淀，洗涤至中性，干燥，用二氯甲烷和石油醚(体积比1：5)进行重结晶，得到化合物Ⅲ47.3g，摩尔收率90.2％，HPLC纯度99.3％。

实施例4

化合物Ⅳ的制备

在250mL的三口烧瓶中，加入200ml的水，加入41.9g化合物Ⅲ，96mmol的CS₂及3.2g氢氧化钠，控制在50℃充分搅拌，反应10h，反应结束后，减压抽滤，用盐酸和水洗涤数次，真空干燥得到化合物Ⅳ41.3g，摩尔收率90.8％，HPLC纯度99.2％。

实施例5

化合物Ⅳ的制备

在250mL的三口烧瓶中，加入200ml的水，加入41.9g化合物Ⅲ，128mmol的CS₂及4.5g氢氧化钾，控制在80℃充分搅拌，反应10h，反应结束后，减压抽滤，用盐酸和水洗涤数次，真空干燥得到化合物Ⅳ42.6g，摩尔收率93.9％，HPLC纯度99.3％。

实施例6

化合物Ⅳ的制备

在250mL的三口烧瓶中，加入200ml的水，加入41.9g化合物Ⅲ，144mmol的CS₂及11.1g碳酸钾，控制在100℃充分搅拌，反应10h，反应结束后，减压抽滤，用盐酸和水洗涤数次，真空干燥得到化合物Ⅳ42.7g，摩尔收率94.2％，HPLC纯度99.4％。

实施例7

化合物Ⅴ的制备

将乙醇500ml加入到40g化合物Ⅳ中。将得到的混合液搅拌，分批加入氢氧化钠1.1g(，将该混合液搅拌30min，然后用水稀释，随后加入1-甲基-2-吡咯烷酮和1-溴代丙烷(141mmol)。在室温条件下搅拌反应12h，然后加入6M HCl调pH至5.5，过滤，洗涤，45℃减压浓缩得到化合物Ⅴ40.1g，收率93.2％，HPLC纯度99.5％。

实施例8

替格瑞洛的制备

将化合物Ⅴ38g溶于异丙醚200ml，在40～50℃加入三氯化铝24.8g后保温并搅拌2小时；溶液再用冰盐浴冷却到-10～0℃，加入硼氢化钠14.1g，然后在10～40℃保温10h，HPLC监控原料反应完全得反应液。在0～5℃向上述反应液中滴加浓度为20％重量的氢氧化钠溶液200ml，氢氧化钠溶液滴加完毕后搅拌1h；过滤，然后用二氯甲烷将所得滤液提取(3×200ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，分别蒸出二氯甲烷与异丙醚后再进行常压精馏得化合物Ⅵ32.1g，摩尔收率92％，HPLC纯度99.5％。

将上述所得产品溶于250mL乙醇，加入20mL浓盐酸，室温搅拌1h，加碳酸氢钠水溶液中和，旋蒸除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得白色固体替格瑞洛20.7g，摩尔收率74.5％，HPLC纯度99.2％。

实施例9

替格瑞洛的制备

将化合物Ⅴ38g溶于甲基叔丁基醚200ml，在40～50℃加入三氯化铝2.48g后保温并搅拌2小时；溶液再用冰盐浴冷却到-10～0℃，加入硼氢化钠2.3g，然后在10～40℃保温10h，HPLC监控原料反应完全得反应液。在0～5℃向上述反应液中滴加浓度为20％重量的氢氧化钠溶液200ml，氢氧化钠溶液滴加完毕后搅拌1h；过滤，然后用二氯甲烷将所得滤液提取(3×200ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，分别蒸出二氯甲烷与异丙醚后再进行常压精馏得化合物Ⅵ30.9g，摩尔收率88％，HPLC纯度99.3％。

将上述所得产品溶于250mL甲醇，加入20mL浓盐酸，室温搅拌1h，加碳酸氢钠水溶液中和，旋蒸除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得白色固体替格瑞洛20.7g，摩尔收率72.2％，HPLC纯度99.2％。

Claims

1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

a、1-[(3aR,4S,6R,6aS)-[[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-氰基-1,2,3-三氮唑(Ⅱ)与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺在路易斯酸催化剂条件制得化合物Ⅲ；化合物Ⅱ、(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺与路易斯酸摩尔比为1:1～1.5:1.5；

c、化合物Ⅳ与溴代正丙烷反应生成化合物Ⅴ；

d、化合物Ⅴ在醚类溶剂、还原体系下反应制得化合物Ⅵ；

e、化合物Ⅵ经过酸性水解制备Ⅰ；

其合成路线如下：

2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁或无水氯化锌。

3.根据权利要求2中所述的方法，其特征在于，步骤a所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a反应温度为100-200℃。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a反应温度为150～180℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b反应温度为50～100℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中化合物Ⅲ与二硫化碳摩尔比为1:1.2～1.8。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d所述的醚类溶剂为丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、五乙二醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚或二苯醚。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d所述的还原体系为硼氢化钠与三氯化铝组成的体系。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中化合物Ⅴ、硼氢化钠、三氯化铝摩尔比为1:1～6:0.3～3。