TW201439087A - 替格瑞洛的中間體及其製備方法和替格瑞洛的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了替格瑞洛的中間體及其製備方法和替格瑞洛的製備方法。具體而言，本發明公開了一種用於製備替格瑞洛的中間體：式(VI)化合物，本發明同時公開了該中間體的製備方法以及應用該中間體製備替格瑞洛的方法。應用該中間體製備替格瑞洛，合成工藝簡單，避免了已有方法中需要高溫長時間反應的缺點，適合工業放大生產，降低能耗，減小對環境的污染，有效降低三廢的排放。□

Description

替格瑞洛的中間體及其製備方法和替格瑞洛的製備方法
本發明涉及到一種具有選擇性的抗凝血藥替格瑞洛及其關鍵中間體的新合成方法，屬於醫藥製造技術領域。
替格瑞洛，曾用名，替卡格雷，商品名英文名：Ticagrelor，英文化學名：(1S,2S,3R,5S)-3-(3-((1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl)-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylamino)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol，藥品具有如下式I結構式：
該藥品屬於環戊基三唑並嘧啶類化合物，由英國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的，具 有選擇性抗凝血藥，是首個可逆的結合型P2Y12腺苷二磷酸受體(ADP)拮抗劑。該藥能夠可逆性作用於血管平滑肌細胞(VCMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能夠有效改善急性冠心病患者的症狀。由於該藥的抗血小板作用是可逆的，因此對於那些需要先期進行抗凝血治療後再進行手術的病患尤為適用。替格瑞洛與其競爭對手氯吡格雷相比，具有明顯降低患者心肌梗塞，卒中或者心血管死亡症狀，是一種前景十分廣闊的抗凝血藥。
現有技術中關於替格瑞洛的合成方法相關專利文獻包括US6525060，US20030148888，WO2011017108，CN102659815A，CN102675321A，CN102149716A，WO2012085665，WO2012138981，WO2012138981等，這些已有專利中公開了多種替格瑞洛的合成方法和工藝。
原研公司阿斯利康的中國專利CN102149716A公開了以式(I-1)2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-胺基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯並-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基]乙醇和4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-胺基嘧啶為起始原料反應得到關鍵中間體(I-2)，該中間體在適當的鹼金屬亞硝酸鹽作用下發生關環反應得到中間體(I-3)，中間體(I-3)再與(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的合適的鹽反應，然後脫掉保護基得到替格瑞洛(I)的合成路線。
合成路線1(CN102149716A，WO0192263)
據公開資料，專利CN102149716A，WO0192263所述顯示該路線為原研公司現有工業上製備替格瑞洛原料藥的生產工藝，該工藝中關鍵中間體(I-2)的合成是本工藝的關鍵控制點，該反應需要高溫條件下，長時間在無氧環境和一定的壓力條件下反應，因此該條件具有一定的設備瓶頸，反應長時間處於高溫和壓力條件下，工業生產上存在潛在的危險性。
中國專利申請CN102675321A中披露了羥基上由一種烷氧基或者矽基試劑保護的2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-胺基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯並-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]氧基]乙醇(II-1)和4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-胺基嘧啶為起始原料反應得到關鍵中間體(II-2)，該中間體在適當的鹼金屬亞硝酸鹽作用下發生閉環反應得到中間體(II-3)，中間體(II-3)再與(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的合適的 鹽反應，然後脫掉保護基得到替格瑞洛(I)的合成路線。
合成路線2(CN102675321A)
該方法具有合成策略與原研公司的專利CN102149716A和WO0192263相同的特點，其缺點在於仍然沒有辦法避免需要高溫條件下，長時間在無氧環境和一定的壓力條件下反應，反應後得到中間體純度較低，顏色較深，使得終產品純化麻煩，色素較難除去，工藝總收率比較低。
專利US6525060公開了4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-硝基嘧啶與(3AR,4S,6R,6AS)-6-胺基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯並-1,3-二氧雜環戊烷-4-醇(III-1)反應得到中間體(III-2)，該中間體在鐵粉醋酸體系還原，然後在亞硝酸酯作用下環合，經歷胺化，溴化，取代反應等一系列反應後得到替格瑞洛(I)的合成路線。
合成路線3(US6525060)
該方法合成路線冗長，其中4,6-二氯-2-丙硫基-5-硝基嘧啶由於硝基的強烈吸電子效應，使得其4,6-位的氯活性非常高，容易和III-1分子中的胺基和羥基發生反應，反應體系通常很複雜，中間體難以純化，整個路線中涉及到多步條件苛刻的反應，比如溴化，胺化，丁基鋰試劑的使用等都必然決定該路線不適用於生產。
專利CN102875537A中公開了從4,6-二氯-2-丙硫基-5-硝基嘧啶出發，與保護的胺基醇式IV-2反應，得到式IV-3中間體，再經歷鈀碳氫化還原硝基得到式IV-4中間體，該中間體在亞硝酸酯作用下閉環得到式IV-5中間體，式IV-5中間體與手性環丙胺反應得到式IV-6中間體， 式IV-6中間體在溴化鈉催化下，硼氫化鈉還原得到式IV-7中間體，最後經歷酸性條件下脫去亞異丙基保護基得到式I所示的替格瑞洛產品。
合成路線4(CN102875537A)
該路線存在主要問題與專利US6525060類似，第一步反應中很難控制反應的選擇性，並且式IV-2所示中間體胺基酸酯類產品本身穩定性較差，存在嚴重的分子間胺酯交換反應，工業上可行性很小，另外，式IV-3所示中間體在鈀碳催化氫化時候，嘧啶環的氯原子很容易被氫化去除，此類雜質將很難完全除去，最終將帶入產品中，導致產品純化難度大，收率低，成本比較高，該路線不適合工業生產需要。
國際專利申請WO2012138981中披露了從 4,6-二氯-2-丙硫基-5-胺基嘧啶出發，採用經典芳胺保護防護方法得到4,6-二氯-2-丙硫基-5-甲醯胺基嘧啶(V-1)，再與手性胺基酸式(V-2)在合適的鹼存在下反應得到中間體式(V-3)，中間體(V-3)在適當酸性條件下脫去甲醯基和側鏈的羥基保護基得到中間體式(V-4)，中間體(V-4)與鹼金屬的亞硝酸鹽反應得到中間體式(V-5)，中間體(V-5)與手性環丙胺反應得到中間體式(V-6)，中間體(V-6)在硼氫化鋰還原劑作用下反應得到式I所示的替格瑞洛產品。
合成路線5(WO2012138981)
該路線具有路線比較簡潔的優點，採用甲醯基保護可以活化胺基嘧啶分子中的氯原子，使取代反應條件變得較為溫和，但是後續工藝上採用酸體系脫去甲醯基同時不可避免將側鏈的亞異丙基保護基脫除，使得後續 中間體的極性非常大，不利於中間體的純化，同時，多個裸露的羥基存在下，使得中間體V-5本身穩定性降低，容易發生分子間的自身反應，造成終產品純化難度較大。
分析替格瑞洛合成的現有技術發現母核嘧啶環上5-位的取代基電子效應對鄰位鹵原子的離去能力具有非常重要的影響，當5-位為強吸電子能力的硝基時候，鄰位鹵原子非常容易被親核試劑取代，導致反應條件苛刻，如低溫，無氧，無水等，通常副產物很多，中間體難以純化；反之，當5-位為游離胺基時候，由於胺基的交強供電子效應導致嘧啶環上鹵原子離去能力被鈍化，導致取代反應的發生需要比較強烈的條件，如高溫，加壓，長時間反應。因此選擇適當的胺基保護基，啟動鄰位鹵原子的離去能力，實現取代反應條件溫和，中間體易於純化的效果是很有必要的，藉由細緻的胺基保護基篩選，發現當採用三氟乙醯化試劑保護該嘧啶環上的胺基時候，不僅上述三氟乙醯基的反應非常溫和，比如採用三氟乙酸酐作為保護試劑時候，室溫下不到1個小時可以定量得到保護中間體，而且採用三氟乙醯基保護胺基後，鄰位的鹵原子離去能力被有效啟動，使取代反應能夠在十分溫和的條件進行，比如反應溫度在30-80℃，反應時間在1-5小時，反應體系不需要惰性氣體保護等等。同時，我們也嘗試了國際申請專利WO2012138981中涉及到的胺基上利用甲醯基保護的方法，實驗結果發現嘧啶環上的胺基選擇性上述甲醯 基反應需要在大大過量的無水甲酸和醋酸酐作為溶劑體系中反應，反應時間較長，得到的胺基保護中間體中通常含有乙醯基保護的副產物，導致該中間體純化較困難，收率通常維持在70%左右。
本發明一方面提供了一種式(VI)所示的化合物，
其中R為氫或羥基保護基，該羥基保護基較佳為選自三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、甲氧基甲基、四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
式(VI)所示的化合物可以方便地應用於製備替格瑞洛。
本發明另一方面提供了一種式(VI)所示的化合物的製備方法，包括使式(VIII)化合物與式(VII)化合物或者式(VII)化合物的鹽反應的步驟， 其中，R如式(VI)所示的化合物中定義。
具體來說，化合物(VIII)在溶劑中，加入適當的鹼，在0-100℃條件下與化合物(VII)或者化合物(VII)的合適的鹽反應可製備化合物(VI)。所述溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、三甲苯、甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚中的一種或者幾種，較佳為二噁烷；該鹼為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或2,3,4-位單烷基取代吡啶，較佳為二異丙基乙胺；該化合物(VII)的合適的鹽為L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、L-二苯甲醯基酒石酸鹽、D-二苯甲醯基酒石酸鹽、L-扁桃酸鹽、D-扁桃酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽或馬尿酸鹽，較佳為L-酒石酸鹽。
在式(VI)中，當R取氫時，即當式(VI)化合物為具體的式(VI’)化合物時，除上述的直接製得的方法外，還可藉由將經上述方法製得R為羥基保護基的式(VI)後，脫除羥基保護基得到(VI’)所示化合物，
式(VIII)所示化合物可採用如下方法製備，(IX)所示化合物與三氟乙醯化試劑反應得到式(VIII)所示化合物，
述反應中，該三氟乙醯化試劑可選自三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐、三氟乙酸-琥珀醯亞胺、三氟乙醯基苯並三唑、三氟乙酸5-氟苯酚酯、2-三氟乙醯氧基吡啶，較佳為三氟乙酸酐。
本發明還一方面提供了一種式VIII所示的化合物，
本發明再一方面提供了製備替格瑞洛的方法，該方法包括前述的製備式(VI)所示的化合物的步驟以及藉由式(VI)所示的化合物進一步製備替格瑞洛的步驟。
藉由式(VI)所示的化合物進一步製備替格瑞洛的方法包括如下步驟，首先將化合物(VI)在水或者適當溶劑中，與鹼反應，在0-150℃條件下反應製備化合物(V)，而後藉由化合物(V)按照已知方法製備得到替格瑞洛，例如CN102149716A公開的方法。
在一個較佳為的實施方案中，化合物(VI)製備化合物(V)的步驟中，該溶劑選自水、C1-C8的低級脂肪一元醇、C1-C8的低級脂肪二元醇、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、三甲苯、甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚中的一種或者幾種，較佳為乙醇和水混合溶液；該鹼為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣或者氫氧化鋇，較佳為碳酸鉀。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明製備替格瑞洛的方法完整的路線如下所示：
其中由化合物(IV)製備化合物(II)再得到替格瑞洛的反應如下詳述：
化合物(IV)的製備：
化合物(V)在適當的酸水中，與鹼金屬的亞硝酸鹽在-10到30℃條件下反應得到化合物(IV)。
該酸為甲酸、乙酸、稀鹽酸、稀硫酸、稀磷酸中的一種或者幾種，較佳為醋酸；鹼金屬的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀，較佳為亞硝酸鈉。
化合物(II)的製備：
化合物(IV)在溶劑中，加入適當的鹼，與(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺(III)反應製備化合物(II)。
該溶劑選自C1-C8的低級脂肪一元醇，C1-C8 的低級脂肪二元醇、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、三甲苯、甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚中的一種或者幾種，較佳為甲苯；該鹼為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,3,4-位單烷基取代吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸鉀，較佳為三乙胺。
化合物(I)的製備(替格瑞洛)：
化合物(II)在水或者溶劑中，加入適當的酸性脫保護試劑，脫除保護基製備替格瑞洛(I)；該溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單丁醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、乙腈中的一種或者幾種；脫保護試劑酸為一定濃度的鹽酸或者一定濃度的三氟乙酸，較佳為鹽酸。
其中R為羥基保護基，較佳為選自三乙基矽基、三異丙基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基。
除上述方法外，羥基保護基R也可提前脫除，即將得到的化合物(VI)中羥基保護基脫除後得到式(VI’)化合物，然後依類似方法製得替格瑞洛；或者在(VII化合物中，R直接取氫，即直接從(VII’)化合物開始，製得式(VI’)化合物，然後與上述路線依類似方法製得替格瑞洛，具體的後續製備替格瑞洛方法如下：
其中式(VI’)化合物製得式(IV’)化合物的反應中，該酸選自鹽酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸；或者鹼選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,3,4-位單烷基取代吡啶、N-甲基嗎啉、無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸氫鈉、無水磷酸鈉、無水磷酸鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鋰。
該式(IV’)所示化合物與鹼反應在溶劑中進行，該溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲苯、三甲苯、乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚中的一種或幾種。
該式(IV’)所示化合物與酸反應在溶劑中進行，該溶劑選自碳原子數小於6的脂肪醇，較佳為甲醇、 乙醇。
本發明提供的中間體(VI)合成方法簡易，採用三氟乙醯基將胺基嘧啶進行定量選擇性保護後，使胺基嘧啶上的氯原子反應活性大大增強，因此化合物(VIII)可以在非常溫和的條件下和羥基被保護的手性胺基醇(VII)或者其合適的鹽反應，從而避免了已有方法中需要高溫長時間反應的缺點，適合工業放大生產，降低能耗，減小對環境的污染，有效降低三廢的排放。
“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳為地，所述的羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，第三丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得本專業技術人員更全面地理解本發明，具體實例僅用 於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
實施例1
化合物(VIII)的製備
方法A：將化合物IX(476.3g，2.0mole)(IX購買於上海皓元化工科技有限公司)加入4.0L二氯甲烷中，加入三乙胺(404g，4.0mole)，冰水冷卻至體系內溫10℃以下，緩慢滴加三氟乙酸酐(630g，3.0mole)，滴加完畢後，自然升溫至室溫，攪拌1小時，HPLC跟蹤反應至原料轉化完全，向反應液中加入2.0L自來水，水相再用1.0L二氯甲烷分兩次萃取至水相無產品殘留，有機相用飽和食鹽水1.0L洗滌，有機相用乾燥不少於3小時，過濾，濃縮至乾得到化合物VIII 645g，收率96%。產品直接用於下一步反應中。
MS：m/z(ESI)：335.2[M+1]+
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.10(t,2H，J=4.8Hz),1.73(m,2H),1.03(t,3H，J=4.8Hz)；
化合物(VI-A)的製備
將化合物VII-A的L-酒石酸鹽(662.3g，1.5mole)(VII-A購買於上海皓元化工科技有限公司)與化合物VIII(626.5g，1.75mole)溶解於12.5L二噁烷中，分批加入三乙胺(758g，7.5mole)，加完後，升溫至回流反應12小時，至HPLC檢測VII反應完全，濃縮除去大部分溶劑，向反應體系中加入5L去離子水，攪拌析出淺黃色固體，過濾，乾燥得到化合物VI-A 802g，收率85%。
MS：m/z(ESI)：629.2[M+1]+
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.10(s,1H),6.19(d,1H,J=6.0Hz),4.58(t,2H,J=5.1Hz),4.48(d,1H,J=3.9Hz),3.97(d,1H,J=3.0Hz),3.75(d,2H,J=3.0Hz),3.61-3.66(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.10-3.18(m,1H),2.98-3.05(m,1H),2.23-2.29(m,1H),1.73-1.80(m,2H),1.42(s,3H),1.26(s,3H),1.02-1.05(t,3H),0.873(s,9H),0.05(s,6H)；
化合物(V-A)的製備
將化合物VI-A(500g，0.8mole)溶解於5.0L乙醇中，一次性加入固體碳酸鉀(220g，1.6mole)，升溫至回流反應24小時，至HPLC監控反應完全，濃縮除去乙醇，將殘餘物倒入5L去離子水中，體系中析出大量淺黃色固體，過 濾，真空乾燥得到化合物V-A 405g，收率95%。
化合物(IV-A)的製備
將化合物V-A(400g，0.75mole)溶解於3.5L冰醋酸中，加入600ml去離子水，冰鹽浴降溫至體系內溫10℃以下，緩慢滴加亞硝酸鈉(77.6g，1.13mole)的400ml水溶液中，滴加完畢後，自然升溫至室溫反應，HPLC中控至反應完全，加入固體碳酸鉀調節溶液pH值至中性，用3L乙酸乙酯分兩次萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到化合物IV-A 367g，收率90%。
化合物(II-A)的製備
將化合物IV-A(350g，0.64mole)和化合物III的草酸鹽(168.5g，0.65mole)溶解於2.0L甲苯中，加入碳酸鉀(270g，1.95mole)，室溫攪拌反應24小時，HPLC監控反應完全，向體系中加入500ml去離子水，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到化合物II-A 367g，收率85%。
化合物(I)的製備
將化合物II-A(100g，0.15mole)溶解於3.0L甲醇中， 加入3M鹽酸溶液1.0L，升溫至30度反應24小時，HPLC監控至反應完全，濃縮除去大部分溶劑，殘留液體中加入2.0L乙酸乙酯，分出水相，水相再用1.0L乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌有機相，乾燥，濃縮得到化合物I粗品70.0g，收率90%，該粗品經歷溶解於300ml乙酸乙酯中，升溫至50度，溶解完全，加入500ml正庚烷，緩慢降溫至20度，過濾得到白色固體狀純品I 60g，含量達到99%，收率85%。
MS：m/z(ESI)：523.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.20-7.35(m,2H),7.00-7.10(m,1H),5.10(d,1H),5.03(d,1H),4.95(dd,1H),4.50-4.60(m,2H),3.90-4.00(m,1H),3.75-3.85(m,1H),3.45-3.55(m,4H),3.10-3.20(m,1H),2.75-3.00(m,2H),2.55-2.70(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.65-1.75(m,0.5H)，1.30-1.60(m,4H),1.20-1.30(m,0.5H),0.81(t,3H)。
實施例2
化合物(VIII)的製備
方法B：將化合物IX(150g，0.6mole)(IX的購買於上海皓元化工科技有限公司)加入1.0L N，N-二甲基甲醯胺(DMF)中，加入吡啶(69.3g，0.9mole)，冰水冷卻至體系內 溫10℃以下，緩慢滴加三氟乙醯五氟苯酚酯(184.5g，0.66mole)，滴加完畢後，自然升溫至室溫，攪拌5小時，HPLC跟蹤反應至原料轉化完全，向反應液中加入2.0L自來水，用1.0L甲基第三丁基醚分兩次萃取，有機相用飽和食鹽水0.5L洗滌，有機相用乾燥不少於3小時，過濾，濃縮至乾得到化合物VIII 186.2g，收率93%。產品直接用於下一步反應中。
化合物(VI-B)的製備
將化合物VII-B的L-酒石酸鹽(200g，0.4mole)(VII-B購買於上海皓元化工科技有限公司)與化合物VIII(147g，0.44mole)溶解於3.5L二噁烷中，分批加入三乙胺(155.4g，1.4mole)，加完後，升溫至80℃反應3小時，至HPLC檢測VII反應完全，濃縮除去大部分溶劑，向反應體系中加入1L去離子水，攪拌析出淺黃色固體，過濾，乾燥得到化合物VI-A 196.2g，收率78%。
化合物(V-B)的製備
將化合物VI-B(100g，0.16mole)溶解於1.0L甲醇中，一次性加入固體碳酸鉀(110g，0.8mole)，升溫至回流反應24小時，至HPLC監控反應完全，濃縮除去甲醇，將殘餘物倒入1L去離子水中，體系中析出大量淺黃色固體，過濾，真空乾燥得到化合物V-B 72.4g，收率85%。
化合物(IV-B)的製備
將化合物V-B(50g，0.15mole)溶解於1.25L冰醋酸中，加入600ml去離子水，冰鹽浴降溫至體系內溫10℃以下，緩慢滴加亞硝酸鈉(13.8g，0.2mole)的400ml水溶液中，滴加完畢後，自然升溫至室溫反應，HPLC中控至反應完全，加入固體碳酸鉀調節溶液pH值至中性，用1.5L乙酸乙酯分兩次萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到化合物IV-B 63.6g，收率78%。
化合物(II-B)的製備
將化合物IV-B(54g，0.1mole)和化合物III的鹽酸鹽(21g，0.105mole)溶解於1.0L乙腈中，加入無水碳酸鈉(32g，0.3mole)，室溫攪拌反應16小時，HPLC監控反應完全，向體系中加入500ml去離子水，用500mL乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到化合物II-B 57.5g，收率85%。
MS：m/z(ESI)：677.91[M+1]
實施例3
化合物(V)的製備
將化合物VI-A(100g，0.16mole)溶解於1.0L無水甲醇中，控制溫度不超過50度滴加三氟乙酸，滴加完畢後，室溫攪拌24小時，HPLC監控反應完全，濃縮除去大部分溶劑，殘液中加入1kg去離子水，析出大量黃色固體，過濾，真空乾燥得到化合物V 73g，收率96%。
MS：m/z(ESI)：475.91[M+1]
化合物(IV)的製備
將化合物V(50g，0.11mole)溶解於500mL乙醇中，一次性加入固體碳酸鉀(53g，0.385mole)，升溫至回流反應24小時，至HPLC監控反應完全，濃縮除去乙醇，將殘餘物倒入1.0L去離子水中，體系中析出淺黃色固體，過濾，真空乾燥得到化合物IV 37g，收率90%。
MS：m/z(ESI)：379.87[M+1]+
化合物(III)的製備
將化合物IV(50g，0.12mole)溶解於1.5L冰醋酸中，加入600ml去離子水，冰鹽浴降溫至體系內溫10℃以下，緩慢滴加亞硝酸鈉(12.4g，0.18mole)的100ml水溶液中，滴加完畢後，自然升溫至室溫反應，HPLC中控至反應完全，加入固體碳酸鉀調節溶液pH值至中性，用3L乙酸乙酯分兩次萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到化合物III 44.5g，收率95%。
MS：m/z(ESI)：390.87[M+1]
化合物(I)的製備
將化合物III(40g，0.10mole)和化合物II的鹽酸鹽(30.8g，0.15mole)溶解於1.0L乾燥四氫呋喃中，加入碳酸鉀(42g，0.3mole)，室溫攪拌反應24小時，HPLC監控反應完全，向體系中加入500ml去離子水，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到化合物I 46.5g，收率89%；該粗品經歷溶解於150ml乙酸乙酯中，升溫至50度，溶解完全，加入300ml正庚烷，緩慢降溫至20度，過濾得到白色固體狀純品替格瑞洛I 44g，含量達到99%，收率95%。
MS：m/z(ESI)：523.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.20-7.35(m,2H),7.00-7.10(m,1H),5.10(d,1H),5.03(d,1H),4.95(dd,1H),4.50-4.60(m,2H),3.90-4.00(m,1H),3.75-3.85(m,1H),3.45-3.55(m,4H),3.10-3.20(m,1H),2.75-3.00(m,2H),2.55-2.70(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.95-2.05(m,1H),1.65-1.75(m,0.5H)，1.30-1.60(m,4H),1.20-1.30(m,0.5H),0.81(t,3H)。
由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。

Claims (29)

  1. 一種式(VI)所示的化合物， 其中R為氫或羥基保護基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(VI)所示的化合物，其中，該羥基保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、甲氧基甲基、四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
  3. 一種如申請專利範圍第1項所述的式(VI)所示化合物的製備方法，包括使式VIII化合物與式(VII)化合物或其鹽反應的步驟， 其中，R如申請專利範圍第1項中定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的式(VI)所示化合物的製備方法，其中，該式(VII)化合物的鹽為L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、L-二苯甲醯基酒石酸鹽、D-二苯甲醯基酒石酸鹽、L-扁桃酸鹽、D-扁桃酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽或馬尿酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的式(VI)所示化合物的製備方法，其中，該式(VII)化合物的鹽為L-酒石酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第3至5項中任一項所述的製備方法，其中，還包括式(VI)在酸作用下脫去羥基保護基得到式(VI’)化合物的步驟， 其中R為羥基保護基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的製備方法，其中，該羥基保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、甲氧基甲基、四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
  8. 如申請專利範圍第3至5項中任一項所述的製備方法，其中，該反應在鹼存在下進行。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的製備方法，其中，該鹼為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或2,3,4-位單烷基取代吡啶。
  10. 如申請專利範圍第3至5項中任一項所述的製備方法，其中，該反應溫度為0-100℃。
  11. 如申請專利範圍第3至5項中任一項所述的製備方法，其中，該反應在溶劑中進行，該溶劑選自甲苯、 四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、三甲苯、甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚中的一種或者幾種。
  12. 如申請專利範圍第3至5項中任一項所述的製備方法，其中，還包括式(IX)所示化合物與三氟乙醯化試劑反應得到式(VIII)所示化合物的步驟， 該三氟乙醯化試劑選自三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐、三氟乙酸-琥珀醯亞胺、三氟乙醯基苯並三唑、三氟乙酸5-氟苯酚酯、2-三氟乙醯氧基吡啶。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其中，該反應在鹼存在下進行。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中，該鹼選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,3,4-位單烷基取代吡啶、無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸氫鈉、無水磷酸鈉或者無水磷酸鉀。
  15. 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其中，該反應在溶劑中進行，該溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、 二甲苯、三甲苯、乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚中的一種或者幾種。
  16. 一種式(VIII)所示的化合物，
  17. 一種替格瑞洛的製備方法，其特徵在於包括申請專利範圍第3至15項中任一項所述的製備式(VI)所示化合物的步驟和藉由式(VI)所示化合物製備替格瑞洛的步驟，其中式(VI)中，R為羥基保護基。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的製備方法，其中，該羥基保護基選自三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、甲氧基甲基、四氫吡喃基或者四氫呋喃基。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的製備方法，其中，該藉由式(VI)所示化合物製備替格瑞洛的步驟為多步，包括式(VI)所示化合物與鹼反應製得式(V)所示化合物的步驟與藉由式(V)所示化合物進一步製備替格瑞洛的步驟， 其中R如申請專利範圍第17項中定義。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的製備方法，其中，該鹼選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,3,4-位單烷基取代吡啶、無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸氫鈉、無水磷酸鈉或無水磷酸鉀。
  21. 如申請專利範圍第19項所述的製備方法，其中，該式(VI)所示化合物與鹼反應在溶劑中進行，該溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲苯、三甲苯、乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚中的一種或幾種。
  22. 如申請專利範圍第19項所述的製備方法，其中，該藉由式(V)所示化合物進一步製備替格瑞洛包括如下步驟，
  23. 一種替格瑞洛的製備方法，其特徵在於包括申請專利範圍第3至15項中任一項所述的製備式(VI)所示化合物的步驟或申請專利範圍第6項所述的製備式(VI’)所 示化合物的步驟和藉由式(VI’)所示化合物製備替格瑞洛的步驟，其中式(VI)所示化合物中R為H。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的製備方法，其中，該藉由式(VI’)所示化合物製備替格瑞洛的步驟為多步，包括式(VI’)所示化合物與強酸或者鹼反應製得式(IV’)所示化合物的步驟與藉由式(IV’)所示化合物進一步製備替格瑞洛的步驟，
  25. 如申請專利範圍第24項所述的製備方法，其中，該強酸選自鹽酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸；該鹼選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,3,4-位單烷基取代吡啶、N-甲基嗎啉、無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸氫鈉、無水磷酸鈉、無水磷酸鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鋰。
  26. 如申請專利範圍第24項所述的製備方法，其中，該式(IV’)所示化合物與鹼反應在溶劑中進行，該溶劑選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲苯、三甲苯、乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚中的一種或幾種。
  27. 如申請專利範圍第24項所述的製備方法，其中，該式(IV’)所示化合物與強酸反應在溶劑中進行，該溶劑選自碳原子數小於6的脂肪醇。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的製備方法，其中，溶劑為甲醇或者乙醇。
  29. 如申請專利範圍第24項所述的製備方法，其中，該藉由式(IV’)所示化合物進一步製備替格瑞洛包括如下步驟，
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