JP2016515635A - チカグレロルの中間体およびその製造法、およびチカグレロルの製造法 - Google Patents
チカグレロルの中間体およびその製造法、およびチカグレロルの製造法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
特許文献6(アストラゼネカ、原開発会社)はチカグレロル(I)を製造する合成ルートを開示しており、出発物質として式(I-1)の2-[[(3AR, 4S, 6R, 6AS)-6-アミノテトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ[d]-1,3-ジオキソ―ルアルケニル-4-イル]オキシ]エタノールおよび4,6-ジクロロ-2-プロピルチオピリミジン-5-アミンを用いてキー中間体(I-2)を得;適当なアルカリ金属亜硝酸塩の存在下に中間体(I-2)を閉環して中間体(I-3)を得;中間体(I-3)を(1R,2S)-REL-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミンの適当な塩と反応させ;そして最後に保護基を除去するという工程から成っている。
開示によると、特許文献6およびWO0192263のルートは、チカグレロルの大量の医薬品を製造するために原開発会社によって開発された現在の工業的生産方法である。キー中間体(I-2)の合成が工程のキーとなるコントロールポイントである。反応は、酸素フリーの環境と長時間の一定の圧力条件とともに、高い温度が必要であり、従って反応は特定の装置に限られる。反応は高い温度と圧力条件下で長時間行われるので、工業生産においては危険を伴う可能性がある。
この方法は、合成戦略に関して原開発会社の特許(特許文献6およびWO0192263)のものと同じ特徴を有している。この方法の欠点は、反応がなお長時間の酸素フリーの環境と特定の圧力条件のみならず、高い温度を必要とする点にあり;得られた中間体は純度が低くて黒ずんだ色であり、最終生成物を精製するのを厄介にし、色を除くのが困難であって、工程の全体の収率は全く低い。
この方法は長いルートを有していて、ニトロ基の強い電子吸引効果により、4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジンの4,6位の塩素は高い活性があって、(III-1)の分子のアミノ基およびヒドロキシル基と容易に反応することができる。反応系は通常は複雑で、生成した中間体は精製するのが困難である。全体のルートにはブロム化、アンモニア処理およびブチルリチウム試薬の適用などの厳しい条件下での多くの反応が含まれている。他の不利益と共にこれら全てを考慮すると、このルートが生産に適していないことは明らかである。
このルートは特許文献1のものと同様の問題を有している。最初の工程において反応の選択性をコントロールすることは困難であり;また、式(IV-2)の中間体、アミノ−酸エステルは、厄介な分子間のアミノ‐エステル交換反応のために本来安定性が悪く、その結果工業的容易性に劣っていて;さらに、パラジウム‐炭素触媒下での式(IV-3)の中間体の水素化中に、ピリミジン環上の塩素原子が水素化により除去される傾向があり、生成した混入物を完全に取り除くのは困難であって、最終的に生成物に取り込まれてしまい、その結果生成物の精製が非常に難しくなり、低収率、高コストとなる。従って、このルートは工業的製造には適していない。
このルートは簡潔であるという利点がある。ホルミル基保護の採用はニトロピリミジン分子における塩素原子を活性化することができ、それにより置換反応をマイルドな条件にすることができる。しかしながら、次の工程でホルミル基を除去するために酸性系を採用することは側鎖のプロピリデン保護基を除去することが避けられなくなり、その結果得られる中間体の極性が大きくなって、中間体の精製にとって好ましくない。さらに、数個の保護されていないヒドロキシル基の存在は中間体(V-5)の安定性を減少させ、分子間の自動反応が起こりやすくなり、それにより最終生成物の精製が困難になる。
式(VI)の化合物はチカグレロルの製造に容易に使用することができる。
特に、適当な塩基を添加して、溶媒中の化合物(VIII)は化合物(VII)またはその適当な塩と0‐100℃で反応して化合物(VI)を生成する。該溶媒はメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択され、好ましくはジオキサンであり;該塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジンまたは2,3,4-モノアルキル化ピリジンであり、好ましくはDIPEAであり;そして該化合物(VII)の適当な塩はL-酒石酸塩、D-酒石酸塩、L-ジベンゾイル酒石酸塩、D-ジベンゾイル酒石酸塩、L-マンデル酸塩、D-マンデル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩または馬尿酸塩であり、好ましくはL-酒石酸塩である。
式(VI)の化合物からチカグレロルをさらに製造する方法は次の工程を含んでいる:まず、化合物(VI)を水または適当な溶媒中、0−150℃で塩基と反応させて化合物(V)を調製し、次いで公知の方法、例えば特許文献6に開示の方法に従って化合物(V)からチカグレロルを製造する。
適当な酸性の水中で、化合物(V)をアルカリ金属亜硝酸塩と−10℃~30℃で反応させて化合物(IV)を得る。
該酸はギ酸、酢酸、希塩酸、希硫酸、希リン酸またはそれらのいずれかの組合せであり、好ましくは酢酸であり;そして該アルカリ金属亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムであり、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。
適当な塩基を添加して、溶媒中で化合物(IV)を(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(III)と反応させて化合物(II)を製造する。
該溶媒はC1-C8低級脂肪族一価アルコール、C1-C8低級脂肪族二価アルコール、メチルベンゼン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択され、好ましくはメチルベンゼンであり;そして該塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,3,4−モノアルキル化ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムであり、好ましくはトリエチルアミンである。
水または溶媒中で、適当な酸性の脱保護試薬を添加して化合物(II)の保護基を取り除き、チカグレロル(I)を製造する;
該溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、エチレングリコール モノメチルエーテル、エチレングリコール モノブチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択され;そして酸性の脱保護試薬は一定濃度の塩酸または一定濃度のトリフルオロ酢酸であり、好ましくは塩酸である。
Rがヒドロキシル保護基である場合、好ましくはトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから成る群から選択される。
式(IV’)の化合物は溶媒中で塩基と反応させ;そして該溶媒は炭素原子数6以下の脂肪族アルコールから選択され、好ましくはメタノールまたはエタノールである。
以下の具体例は当業者がより理解するため、本発明を詳細に記述したものである。各具体例は本発明の技術的解決法を説明するために用いられるものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
MS: m/z, (ESI): 335.2 [M+1]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 4.8 Hz);
MS: m/z, (ESI): 629.2 [M+1]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 6.19 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 3.75 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.02-1.05 (t, 3H), 0.873 (s, 9H), 0.05 (s, 6H);
化合物(II-A)(100 g, 0.15 mole)をメタノール3.0 Lに溶解し、反応溶液に3M塩酸溶液1.0 Lを加えた。この反応溶液を24時間30℃まで加熱した。HPLCにより反応を観測し、反応が完了した後、濃縮を行いほとんどの溶媒を除去した。残留溶液に酢酸エチル2.0 Lを加えた。水層を分離し、そして酢酸エチル1.0 Lで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を乾燥させ、濃縮を行い化合物(I)の粗生成物70.0 gを得た。収率は90%であった。この粗生成物を酢酸エチル300 mLに溶解し、50℃まで加熱した。粗生成物が完全に溶解した後、この溶液にn-ヘプタン500 mLを加え、20℃までゆっくり冷却させた。次に濾過を行い、精製された化合物(I)の白色固体60 gを得た。その純度は99%であり、収率は85%であった。
[0061] MS: m/z, (ESI): 523.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.35 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.75-3.00 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 0.5H), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 0.5H), 0.81 (t, 3H).
MS: m/z, (ESI): 677.91 [M+1]
MS: m/z, (ESI): 475.91 [M+1]
MS: m/z, (ESI): 379.87 [M+1]+
MS: m/z, (ESI): 390.87 [M+1]
MS: m/z, (ESI): 523.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.35 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.75-3.00 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 0.5H),1.30-1.60 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 0.5H), 0.81 (t, 3H).
Claims (21)
- 反応が塩基の存在下に行われ;該塩基が好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは2,3,4-モノアルキル化ピリジンであることを特徴とする、請求項2に記載の製造法。
- 反応温度が0℃〜100℃の範囲であることを特徴とする、請求項2に記載の製造法。
- 反応が溶媒中で行われ;そして該溶媒がメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の製造法。
- 反応が塩基の存在下に行われ;該塩基が好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,3,4−モノアルキル化ピリジン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム、無水リン酸ナトリウムおよび無水リン酸カリウムから成る群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の製造法。
- 反応が溶媒中で行われ;そして該溶媒がメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の製造法。
- 請求項2〜9のいずれか1項に記載の式(VI)の化合物を製造する工程および式(VI)の化合物からチカグレロルを製造する工程を含み;式(VI)において、Rがヒドロキシル保護基であり;そして該ヒドロキシル保護基は好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから成る群から選択されることを特徴とする、チカグレロルの製造法。
- 該塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,3,4−モノアルキル化ピリジン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム、無水リン酸ナトリウムおよび無水リン酸カリウムから成る群から選択される、請求項12に記載の製造法。
- 式(VI)の化合物を溶媒中で塩基と反応させ;そして該溶媒がメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択される、請求項12に記載の製造法。
- 請求項2〜9のいずれか1項に記載の式(VI)の化合物を製造する工程、または請求項3に記載の式(VI’)の化合物を製造する工程、および式(VI’)の化合物からチカグレロルを製造する工程を含み;式(VI)の化合物において、Rが水素であることを特徴とする、チカグレロルの製造法。
- 強酸が塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および硫酸から成る群から選択され;そして塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,3,4−モノアルキル化ピリジン、N-メチルモルホリン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム、無水リン酸ナトリウム、無水リン酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムから成る群から選択される、請求項17に記載の製造法。
- 式(IV’)の化合物を溶媒中で塩基と反応させ;そして該溶媒がメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tertiary-ブチル エーテル、シクロペンチル メチル エーテルおよびそれらのいずれかの組合せから成る群から選択される、請求項17に記載の製造法。
- 式(IV’)の化合物を溶媒中で強酸と反応させ;そして該溶媒が炭素原子数6以下の脂肪族アルコールから選ばれ、好ましくはメタノールまたはエタノールである、請求項17に記載の製造法。
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