CN110862382B - 一种替格瑞洛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛中间体的制备方法，包括如下步骤：步骤1：以化合物1和化合物为原料，与乙二醇、三乙胺在氮气保护下进行反应，反应完全，降温，加入二氯甲烷和纯化水，分液，有机层用纯化水洗涤，干燥，有机层减压浓缩得(Ⅱ)粗品；步骤2：将混合溶剂进行预处理，在惰性气体保护下降温，加入步骤1得到的(Ⅱ)粗品搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液中加入惰性溶剂，冷却析晶，过滤得到替格瑞洛中间产品(Ⅱ)，其中混合溶剂为醇类溶剂/弱碱性试剂，中间产品(Ⅱ)的纯度不低于99.2％，其中所含杂质3的量不超过0.05％；本发明所得到替格瑞洛中间体的纯度不低于99.2％，其中杂质3的含量不超过0.05％。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及一种替格瑞洛中间体的制备方法。
背景技术
替格瑞洛，化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS：274693-27-5；是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型选择性的小分子抗凝血药。2011年7月经美国FDA批准上市，2012年11月获得国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的进口药品许可证，正式在中国上市。用于非ST段抬高心肌梗死及急性冠脉综合征的治疗。其结构式如下I所示：
化合物2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]-二氧杂-4-基)氧]乙醇)是合成替格瑞洛的关键中间体，其结构式如下II所示：
中国专利CN106543191公开了一种以2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(化合物1)、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(化合物2)、(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐(化合物3)为原料制备替格瑞洛的方法，具体路线如下：
上述路线为工业规模化普遍采用的生产工艺，该工艺步骤较长、各工序后处理较为复杂、各步中间体纯度不高、杂质谱杂质类别多、部分工艺杂质难以分离。在对替格瑞洛产品进行质量研究过程中发现：现有工艺得到的替格瑞洛产品中包含有两个杂质很难将其含量控制在0.1％以内。两个杂质的结构式具体为：
中国专利CN 105237540公开了上述两个杂质的定向合成制备方法，并指出：原研单位阿斯利康公司的制剂产品中同样包括上述杂质，上述两个杂质的含量多少将直接影响替格瑞洛原料药和制剂产品的质量。专利WO2010030224指出了上述杂质1通过乙酸乙酯-异辛烷重结晶难以除去。中国专利CN105936637指出：目前普遍采用工艺在制备中间体II的反应中，由于采用4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(化合物2)替代4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-硝基嘧啶，导致氨基取代嘧啶上氯原子的活性大大降低，需要较高温度和较长时间才能获得可接受的转化率，并且由于反应条件的剧烈，使得较多杂质的产生不可避免。在对中间体II进行质量研究中发现，该中间体中包含一个很难去除的杂质，最终确定其结构式为：
该中间体杂质3若不能有效去除，必然随着反应的进行以及进一步氧化而逐渐带入后续工序，从而增大了最终产品中杂质1和杂质2的含量，并由于杂质在后续工序的逐级放大效应产生更多的其它杂质，最终会影响到替格瑞洛原料药产品的质量。杂质3参与反应的路线如下：
中间体——2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]-二氧杂-4-基)氧]乙醇)的纯度，尤其是中间体杂质3的含量对于替格瑞洛原料药的质量有较大影响。中国专利CN108892670采用加入催化剂碘化钠和/或对甲基苯磺酸钠的方式进行反应，并在反应及后处理中使用到不常用且昂贵的原料N,N-二异丙基乙胺和角鲨烷，这样无疑增加了其生产成本；采用二氯甲烷和乙酸乙酯/正己烷/角鲨烷两次重结晶方式得到纯度99％以上的该中间体。技术人员尝试采用其他方式对该中间体进行纯化，在研究过程中发现如果单一使用醇类溶剂(包含甲醇、乙醇等)无法有效去除中间体杂质3，并且该中间体在醇类溶剂中加热过程中会生成少量丙酮叉保护基的提前水解的杂质，该中间体在醇类溶剂加热产生的杂质具体结构为：
采用单一醇类溶剂(包含甲醇、乙醇等)对中间体2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]-二氧杂-4-基)氧]乙醇)进行重结晶会产生杂质4，其结构中包含有多个未保护的羟基，极性变大、活性基团增多，该杂质4会在后续合成中继续参加反应，进一步加重了替格瑞洛产品的纯化负担。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种替格瑞洛中间体——2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]-二氧杂-4-基)氧]乙醇)(Ⅱ)的制备方法。该制备方法可有效降低杂质3的含量，使替格瑞洛原料药产品中更好地控制杂质1和杂质2的含量，具有原料易得、生产成本低、操作简便、适用于工业化生产的特点。
本发明提出了一种替格瑞洛中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：以2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(化合物1)和4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(化合物2)为原料，与乙二醇、三乙胺在氮气保护下进行反应，反应完全，降温，加入二氯甲烷和纯化水，分液，有机层用纯化水洗涤，干燥，有机层减压浓缩得(Ⅱ)粗品；
步骤2：将混合溶剂进行预处理，在惰性气体保护下降温，加入步骤1得到的(Ⅱ)粗品搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液中加入惰性溶剂，冷却析晶，过滤得到替格瑞洛中间产品(Ⅱ)，其中混合溶剂为醇类溶剂/弱碱性试剂，所述混合溶剂中醇类溶剂选自甲醇或无水乙醇，弱碱性试剂选自三乙胺或二乙胺，中间产品(Ⅱ)的纯度不低于99.2％，其中所含杂质3的量不超过0.05％；
具体反应式如下：
其中杂质3的具体结构式如下：
优选的，在步骤2中，所述混合溶剂的预处理过程具体为：将醇类溶剂和弱碱性试剂组成的混合溶剂进行回流脱气。
优选的，在步骤2中，所述的惰性气体为氮气或氩气。
优选的，在步骤2中，所述混合溶剂在惰性气体保护下的降温温度和(Ⅱ)粗品搅拌溶解温度为50℃～60℃。
优选的，在步骤2中，所述的惰性溶剂为正庚烷或正己烷，优选正庚烷。
优选的，在步骤2中，所述的加入惰性溶剂方式为滴加，加入惰性溶剂时体系温度为50℃～60℃。
优选的，在步骤2中，加入惰性溶剂后的冷却过程为：
A、先降温至40℃～45℃，保持1小时；
B、然后降温至30℃～35℃，保持1小时；
C、再降温至20℃～25℃，保持1小时；
D、最后降温至0℃～10℃析晶，析晶2小时。
优选的，析晶温度为5℃～10℃。
本发明提出的一种替格瑞洛中间体的制备方法，有益效果在于：本发明所得到替格瑞洛中间体的纯度不低于99.2％，其中杂质3的含量不超过0.05％，为后续制备替格瑞洛产品免除了难以去除的杂质干扰。该方法在替格瑞洛中间体(Ⅱ)粗品溶解前先将醇类溶剂/弱碱性试剂组成的混合溶剂进行回流脱气处理及降温过程中采用惰性气体保护，既避免出现氧化反应引入杂质，又有效防止了丙酮叉水解杂质的产生。本发明方法具有原料易得、生产成本低、操作简单，质量可控，适合工业化生产等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明提出了一种替格瑞洛中间体的制备方法，包括如下步骤：
向反应瓶内加入2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(化合物1)20g、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(化合物2)15.5g、乙二醇30ml和三乙胺38ml，在氮气保护下升温至90℃～100℃，保温回流反应8小时。反应完全后，将反应液降温至30℃～35℃，加入二氯甲烷200ml和纯化水100ml萃取，分液，有机层用纯化水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，滤液减压浓缩得到2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]-二氧杂-4-基)氧]乙醇)(Ⅱ)粗品；
向反应瓶内加入甲醇50ml、二乙胺0.5ml，升温至回流，并保持回流脱气30分钟。在氮气保护下，降温至55℃～60℃，搅拌下加入上述(Ⅱ)粗品，并于55℃～60℃保温30分钟，加入活性炭1g于55℃～60℃保温1小时。趁热过滤，滤液升温至55℃～60℃，滴加正己烷200g，加入正己烷过程中体系温度为50℃～60℃，加毕于55℃～60℃保温搅拌30分钟，先降温至40℃～45℃，保持1小时；然后降温至30℃～35℃，保持1小时；再降温至20℃～25℃，保持1小时；最后降温至0℃～5℃析晶，析晶2小时，过滤、烘干得到替格瑞洛中间产品(Ⅱ)18.5g，HPLC纯度99.56％，杂质3的含量0.02％。
实施例2
本发明提出了一种替格瑞洛中间体的制备方法，包括如下步骤：
向反应瓶内加入2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(化合物1)20g、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(化合物2)15.5g、乙二醇30ml和三乙胺38ml，在氮气保护下升温至90℃～100℃，保温回流反应9小时。反应完全后，将反应液降温至30℃～35℃，加入二氯甲烷200ml和纯化水100ml萃取，分液，有机层用纯化水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，滤液减压浓缩得到2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]-二氧杂-4-基)氧]乙醇)(Ⅱ)粗品；
向反应瓶内加入无水乙醇45ml、三乙胺0.5ml，升温至回流，并保持回流脱气30分钟。在氩气保护下，降温至50℃～55℃，搅拌下加入上述(Ⅱ)粗品，并于50℃～55℃保温30分钟，加入活性炭1g于50℃～55℃保温1小时。趁热过滤，滤液升温至50℃～55℃，滴加正庚烷220g，加入正庚烷过程中体系温度为50℃～60℃，加毕于55℃～60℃保温搅拌30分钟，先降温至40℃～45℃，保持1小时；然后降温至30℃～35℃，保持1小时；再降温至20℃～25℃，保持1小时；最后降温至5℃～10℃析晶，析晶2小时，过滤、烘干得到替格瑞洛中间产品(Ⅱ)18.3g，HPLC纯度99.62％，杂质3未检出。
实施例3
本发明提出了一种替格瑞洛中间体的制备方法，包括如下步骤：
向反应瓶内加入2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(化合物1)20g、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(化合物2)15.5g、乙二醇30ml和三乙胺38ml，在氮气保护下升温至90℃～100℃，保温回流反应9小时。反应完全后，将反应液降温至30℃～35℃，加入二氯甲烷200ml和纯化水100ml萃取，分液，有机层用纯化水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，滤液减压浓缩得到2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]-二氧杂-4-基)氧]乙醇)(Ⅱ)粗品；
向反应瓶内加入甲醇50ml、三乙胺0.5ml，升温至回流，并保持回流脱气30分钟。在氮气保护下，降温至50℃～55℃，搅拌下加入上述(Ⅱ)粗品，并于50℃～55℃保温30分钟，加入活性炭1g于55℃～60℃保温1小时。趁热过滤，滤液升温至55℃～60，滴加正庚烷220g，加入正庚烷过程中体系温度为50℃～60℃，加毕于55℃～60℃保温搅拌30分钟，先降温至40℃～45℃，保持1小时；然后降温至30℃～35℃，保持1小时；再降温至20℃～25℃，保持1小时；最后降温至5℃～10℃析晶，析晶2小时，过滤、烘干得到替格瑞洛中间产品(Ⅱ)18.6g，HPLC纯度99.59％，杂质3未检出。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(化合物1)和4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(化合物2)为原料，与乙二醇、三乙胺在氮气保护下进行反应，反应完全，降温，加入二氯甲烷和纯化水，分液，有机层用纯化水洗涤，干燥，有机层减压浓缩得(Ⅱ)粗品；
步骤2：将混合溶剂进行预处理，在惰性气体保护下降温，加入步骤1得到的(Ⅱ)粗品搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液中加入惰性溶剂，冷却析晶，过滤得到替格瑞洛中间产品(Ⅱ)，其中混合溶剂为醇类溶剂/弱碱性试剂，所述混合溶剂中醇类溶剂选自甲醇或无水乙醇，弱碱性试剂选自三乙胺或二乙胺，中间产品(Ⅱ)的纯度不低于99.2％，其中所含杂质3的量不超过0.05％；
具体反应式如下：
其中杂质3的具体结构式如下：
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：在步骤2中，所述混合溶剂的预处理过程具体为：将醇类溶剂和弱碱性试剂组成的混合溶剂进行回流脱气。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：在步骤2中，所述的惰性气体为氮气或氩气。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：在步骤2中，所述混合溶剂在惰性气体保护下的降温温度和(Ⅱ)粗品搅拌溶解温度为50℃～60℃。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：在步骤2中，所述的惰性溶剂为正庚烷或正己烷。
6.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：在步骤2中，所述的加入惰性溶剂方式为滴加，加入惰性溶剂时体系温度为50℃～60℃。
7.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：在步骤2中，加入惰性溶剂后的冷却过程为：
A、先降温至40℃～45℃，保持1小时；
B、然后降温至30℃～35℃，保持1小时；
C、再降温至20℃～25℃，保持1小时；
D、最后降温至0℃～10℃析晶，析晶2小时。
8.根据权利要求7所述的一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：析晶温度为5℃～10℃。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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