CN106866682A - 一种适用于替格瑞洛工业化生产的工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了适用于替格瑞洛工业化生产的工艺：步骤1中，使用化合物III的酒石酸盐作为起始物料，使用环丁砜和二异丙基乙胺作为溶剂，且仅需要在105～108℃下反应3小时。步骤2中，使用较温和的四氢呋喃和草酸二水合物作为溶剂，使用二异丙基乙胺替代原研专利中的三乙胺，降低了反应时间，降低了三乙胺潜在的基因毒性风险。步骤3中，本发明中优化反应温度为‑5～0℃；使用甲基叔丁基醚代替乙酸乙酯作为萃取剂；使用乙酸乙酯和环己烷混合溶剂代替甲基叔丁基醚和环己烷混合溶剂纯化成品，乙酸乙酯的极性大于甲基叔丁基醚，在萃取中使用甲基叔丁基醚，纯化时使用乙酸乙酯能最大限度的除去杂质，提高纯度。

Description

一种适用于替格瑞洛工业化生产的工艺

技术领域

本发明涉及一种适用于替格瑞洛工业化生产的工艺，属于制药领域。

背景技术

替格瑞洛的商品名为倍林达，圆形、双凸、黄色包衣片，一面刻有“T”，其上方刻有“90”字样，另一面光滑，含90mg的替格瑞洛。替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究(PLATO研究)及其多项亚组研究的验证和支持。在急性冠脉综合征(ACS)持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，ATC代码为B01AC24。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。基于替格瑞洛治疗给ACS患者带来的获益，国内外的相关指南均推荐，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南(2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。

替格瑞洛的合成路线已有很多报道，分析已公开的合成路线后发现，虽然略有不同，但是大多通过以下三个化合物I、II和III及其衍生物的不同化学反应、不同反应次序和不同链接方式来制备替格瑞洛。

具有代表性的专利有：

原研阿斯利康公司的专利WO0192263(CN102149716、US8563755、US8273879和WO2010030224)公开了一种合成替格瑞洛的方法：

在该专利中，第一步化合物I和III需在胺存在下，在120～125℃、氧浓度低于2.0％体积下反应24～30小时，才能得到中间体。该专利中的反应需要在高温、无氧和一定压力下反应较长时间，由于反应条件剧烈，所以不可避免会产生很多杂质。

专利CN104788458提出了另一种合成思路：

在该专利中，第二步脱除丙叉基的保护的同时发生重氮化反应，再和化合物II反应生成替格瑞洛。由于脱除丙叉基保护较早，使得后续反应的条件受到很多限制，同时也产生很多杂质。

专利CN105985346结合了上述专利的合成路线，提出了一种新的路线：

该专利中使用了化合物III的脱丙叉基化合物作为起始物料，没有丙叉基的保护，起始物料中的两个羟基及其不稳定，反应中杂质含量增高，替格瑞洛的收率降低。

其他合成专利，如CN10566968、CN10593663、CN10419348、CN105940003、CN104672242、CN104098553、WO2015067230、US2016102101、US2016052328等均在原研专利的基础上稍作改变，提出了新的合成路线，但均未得到高纯度的替格瑞洛。

现有技术中反应条件苛刻，合成过程中产生杂质较多，导致替格瑞洛的收率及纯度均不高。

本发明旨在开发一种操作条件简单、收率高、杂质少、适合大规模生产的替格瑞洛的生产工艺。

发明内容

针对现有技术的缺点，本发明涉及一种操作条件简单、收率高、杂质少、适合大规模生产的替格瑞洛的生产工艺。

一种大规模生产的替格瑞洛的工艺，其步骤如下：

(1)步骤1：

使用化合物III的酒石酸盐作为起始物料，从起始物料开始就控制了每步化合物的手性，从而降低了异构体的含量。该步骤中使用环丁砜和二异丙基乙胺作为溶剂，且仅需要在105～108℃下反应3小时。环丁砜溶解力强、选择性好、热稳定性高且对酸碱稳定，用其作为溶剂，可大大提高收率。且本步骤中温度相应较低，不需无氧环境，反应时间短，大大节省了成本；

(2)步骤2：

使用较温和的四氢呋喃和草酸二水合物作为溶剂，替代原研专利中的醋酸，反应条件温和。且使用二异丙基乙胺替代原研专利中的三乙胺，不仅降低了反应时间，而且降低了三乙胺潜在的基因毒性风险；

(3)步骤3：

原研专利中反应温度为20～25℃，我们重复该步骤发现，在该温度下，杂质种类增多，收率很低。因此，本发明中优化反应温度为-5～0℃；使用甲基叔丁基醚代替乙酸乙酯作为萃取剂；使用乙酸乙酯和环己烷混合溶剂代替甲基叔丁基醚和环己烷混合溶剂纯化成品，乙酸乙酯的极性大于甲基叔丁基醚，在萃取中使用甲基叔丁基醚，纯化时使用乙酸乙酯能最大限度的除去杂质，提高纯度。

本发明的优点：

1.条件更加温和105～108℃下反应3小时(专利中需要在120℃、无氧条件下反应24～30小时)。

2.使用毒性较小的溶剂二异丙基乙胺(专利中使用有基因毒性的溶剂三乙胺)。

3.产率更高，83.2％(文献中产率为41.6％)。

4.得到了较高纯度(99.6％)的替格瑞洛。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

本发明的具体实施例如以下说明。

实施例1替格瑞洛阶段I的制备：

室温下投入环丁砜(125L)、化合物I(25kg)、化合物II(18.73kg)和二异丙基乙胺(26.38kg)至反应釜中，然后于3小时内升温至107℃，在107℃搅拌3小时，冷却至室温。投入水(250L)和甲基叔丁基醚(125L)至反应釜中，室温下搅拌30分钟。静置30分钟后，分离，下层水相用甲基叔丁基醚萃取。有机相用醋酸溶液和水洗涤后，减压蒸馏。在50℃向蒸馏所得残渣中投入环己烷(250L)和水(125L)，冷却反应物料至40℃，并在40℃搅拌4小时。离心，用50L环己烷冲洗。在室温下真空干燥3小时后，再在35℃真空干燥6小时，得替格瑞洛阶段I。

收率约94.5％，纯度约为97.75％。

醋酸溶液的制备：室温下，投入醋酸15L和水110L，搅拌均匀。

实施例2替格瑞洛阶段II的制备：

在室温下投入四氢呋喃(100L)、草酸二水合物(6.62kg)和替格瑞洛阶段I(20kg)至反应釜中，搅拌10分钟后，冷却反应物料至10℃。向反应釜中投入亚硝酸钠溶液，加热反应物料至40℃，搅拌1小时。冷却反应物料至室温，过滤。滤渣用100L二氯甲烷洗涤。在室温下投入上述滤液和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟。分离，上层水相用二氯甲烷萃取。在室温下投入有机相、化合物III(15.28kg)和二异丙基乙胺(30.8kg)至反应釜中，搅拌2小时。投入100L水至反应釜中，室温下搅拌30分钟。静置30分钟后，分离，上层水相用二氯甲烷萃取。有机相用醋酸溶液、水、碳酸氢钠溶液洗涤后，用活性炭脱色。有机相减压蒸馏并脱气1小时，在50℃投入乙酸乙酯20L和正庚烷300L，搅拌1小时。冷却至室温，投入阶段II晶种0.01kg，搅拌2小时。加热至43℃，搅拌2小时。冷却至室温后再次搅拌2小时。离心，用40L正庚烷冲洗。在55℃下真空干燥4小时，得替格瑞洛阶段II。

收率约为90.7％，纯度约为95.2％。

亚硝酸钠溶液的制备：室温下，投入亚硝酸钠3.64kg和水20L，搅拌使完全溶解。

碳酸氢钠溶液的制备：室温下，投入碳酸氢钠10kg和水100L，搅拌使完全溶解。

醋酸溶液的制备：室温下，投入醋酸10L和水90L，搅拌均匀。

实施例3替格瑞洛的制备：

在室温下投入甲醇(105L)和阶段II(21kg)至反应釜中，冷却至-3℃，在-3℃下和2个小时内分批投入浓盐酸(107.1kg)，搅拌1小时。在-3℃下向反应釜中投入甲基叔丁基醚105L，加入207L氢氧化钠溶液调节反应物料的pH至8.0。反应物料在10℃下搅拌30分钟后，升温至室温再搅拌30分钟。静置分层，分离有机相和水相，下层水相用甲基叔丁基醚萃取，所得有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤后再用甲醇萃取。合并有机相，投入活性炭2.10kg，加热至40℃，搅拌30分钟，过滤，用甲基叔丁基醚冲洗。减压蒸馏，所得残渣用乙酸乙酯和环己烷重结晶，离心，在55℃真空干燥6小时，即得替格瑞洛。

收率约为97.1％，纯度约为99.6％。

氢氧化钠溶液的制备：室温下，投入氢氧化钠41.4kg和水186L，搅拌使完全溶解。

饱和氯化钠溶液的制备：室温下，投入氯化钠31.50kg和水91L，搅拌使完全溶解。

可见，优化后的工艺不仅反应条件温和、收率高且得到的终产品纯度高，适用于商业化生产。

需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例。

若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.一种大规模生产的替格瑞洛的工艺，其特征在于，其分为三步，每步的化学反应式为：

(1)步骤1：

(2)步骤2：

(3)步骤3：

2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体方法为：

室温下投入环丁砜、化合物I、化合物II和二异丙基乙胺(26.38kg)至反应釜中，然后于3小时内升温至107℃，在107℃搅拌3小时，冷却至室温。投入水和甲基叔丁基醚至反应釜中，室温下搅拌30分钟。静置30分钟后，分离，下层水相用甲基叔丁基醚萃取。有机相用醋酸溶液和水洗涤后，减压蒸馏。在50℃向蒸馏所得残渣中投入环己烷和水，冷却反应物料至40℃，并在40℃搅拌4小时。离心，用50L环己烷冲洗。在室温下真空干燥3小时后，再在35℃真空干燥6小时，得替格瑞洛阶段I；

所述化合物I、化合物II的结构式为：

3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体方法为：

在室温下投入四氢呋喃、草酸二水合物和替格瑞洛阶段I至反应釜中，搅拌10分钟后，冷却反应物料至10℃。向反应釜中投入亚硝酸钠溶液，加热反应物料至40℃，搅拌1小时；

冷却反应物料至室温，过滤。滤渣用100L二氯甲烷洗涤；在室温下投入上述滤液和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟。分离，上层水相用二氯甲烷萃取；在室温下投入有机相、化合物III和二异丙基乙胺至反应釜中，搅拌2小时，投入、水至反应釜中，室温下搅拌30分钟；静置30分钟后，分离，上层水相用二氯甲烷萃取。有机相用醋酸溶液、水、碳酸氢钠溶液洗涤后，用活性炭脱色；有机相减压蒸馏并脱气1小时，在50℃投入乙酸乙酯20L和正庚烷300L，搅拌1小时；冷却至室温，投入阶段II晶种0.01kg，搅拌2小时。加热至43℃，搅拌2小时；冷却至室温后再次搅拌2小时；离心，用40L正庚烷冲洗。在55℃下真空干燥4小时，得替格瑞洛阶段II；

所述化合物III的结构式为：

4.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体方法为：

在室温下投入甲醇和阶段II至反应釜中，冷却至-3℃，在-3℃下和2个小时内分批投入浓盐酸，搅拌1小时；在-3℃下向反应釜中投入甲基叔丁基醚，加入氢氧化钠溶液调节反应物料的pH至8.0；反应物料在10℃下搅拌30分钟后，升温至室温再搅拌30分钟；静置分层，分离有机相和水相，下层水相用甲基叔丁基醚萃取，所得有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤后再用甲醇萃取。合并有机相，投入活性炭，加热至40℃，搅拌30分钟，过滤，用甲基叔丁基醚冲洗。减压蒸馏，所得残渣用乙酸乙酯和环己烷重结晶，离心，在55℃真空干燥6小时，即得替格瑞洛。

5.权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：

本方法直接得到了99.6％纯度的替格瑞洛。