CN110256434B

CN110256434B - 一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法

Info

Publication number: CN110256434B
Application number: CN201910476345.7A
Authority: CN
Inventors: 袁相富; 胡志奇
Original assignee: Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-06-03
Filing date: 2019-06-03
Publication date: 2020-11-10
Anticipated expiration: 2039-06-03
Also published as: CN110256434A

Abstract

本发明公开了一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法，其特征在于，包括步骤：a)将含有无机盐和/或大极性有机杂质的二羟丙茶碱粗品加载至大孔吸附树脂色谱柱，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱，通过HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，洗脱分离出无机盐和大极性有机杂质；b)使用水或20％以下稀醇水溶液洗脱，收集含二羟丙茶碱的99％纯度以上的纯化洗脱液，浓缩、重结晶得到高纯度的二羟丙茶碱成品。本发明方法最终获得的二羟丙茶碱产品质量远远高于药典标准，纯度高达99.9％以上，不仅极大满足了对高品质二羟丙茶碱原料药的追求，而且还能显著降低成本，提高生产效率，满足工业化大规模生产的需要。

Description

一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法

技术领域

本发明涉及药物的纯化技术领域，具体地涉及一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法。

背景技术

二羟丙茶碱(diprophylline)也叫喘定、甘油茶碱，是传统的黄嘌呤类支气管扩张药，具有疗效确切、副作用小等优点。其平喘作用比茶碱稍弱，心脏兴奋作用仅为氨茶碱的1/20～1/10，对心脏和神经系统的影响较少。适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状。尤其适宜于因胃肠道剌激症状明显不能耐受氨茶碱或伴有心动过速的不宜用茶碱的哮喘的患者。

二羟丙茶碱结构式如下，可由茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)和氯丙醇在碱性条件下发生缩合反应而制得。

由于茶碱7位N原子上H原子显弱酸性，在碱性条件下，7位N原子上H原子可被脱去，从而使7位N原子电负性增强，易发生亲电取代反应。氯丙醇为卤代烷烃，是活泼的亲电试剂。茶碱与氯丙醇在碱性条件下发生亲电取代反应，生成二羟丙茶碱，其反应方程式如下。

1946年二羟丙茶碱首先由美国化学家P.V.Maney etal合成，其合成方法为将茶碱溶于沸水，加等摩尔量NaOH或KOH加热回流，再蒸发至粘稠，缓慢加入3-氯-1，2-丙二醇，反应生成二羟丙茶碱，最后在酒精中提纯。随后James W.Jones和Paul V.Maney共同改进了二羟丙茶碱制备工型，其工艺主要过程为将茶碱溶于沸水中，然后加入等摩尔量NaOH或KOH强碱，在搅拌情况下缓慢加入3-氯-1，2-丙二醇，持续加热得到直温度达到110℃，然后减压脱水，最后混合物在酒精中再重结晶提纯而得。

D.Ishay等人对二羟丙茶碱合成工艺及其药学活性方面做了大量研究，其基本合成工艺为茶碱与KOH在水相中连续蒸发干，再加入3-氯-1，2-丙二醇及甲醇进行反应，二羟丙茶碱收率可达78％。以上合成工艺基本为在水溶性介质中进行，通过茶碱和3-氯-1，2-丙二醇在相同摩尔数量的氢氧化钠或KOH溶液中反应得到茶碱钠盐或茶碱钾盐，反应过程中需通过碱催化剂进行催化并中和生成的酸性副产物。

由于此工艺路线为先加入过量的碱与茶碱反应生成茶碱的金属盐，而反应时所需碱度又相对较小(1％左右)，因而缩合反应前需用酸重新调整以降低碱度，反应中又需要补加大量碱保持反应的碱性环境，故反应用碱量较大，产生大量盐类副产物，后续工艺过程中需进行除盐处理。

目前国内外对二羟丙茶碱的合成工艺研究相对较多，但其纯化方法研究较少；针对现有工艺的反应液无机盐量、有机杂质较多，特别是有机聚合物杂质难以通过现有方法纯化去除的现状，需要质量稳定、高收率新工艺，以便获得高品质二羟丙茶碱成品。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法，该方法成本低且可以获得较高的产品纯度与收率。

本发明的制备高纯度二羟丙茶碱的方法，其特征在于，包括步骤：

a)将含有无机盐和/或大极性有机杂质的二羟丙茶碱粗品加载至大孔吸附树脂色谱柱，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱，通过HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，洗脱分离出无机盐和大极性有机杂质；

b)使用水或20％以下稀醇水溶液洗脱，收集含二羟丙茶碱的99％纯度以上的纯化洗脱液，浓缩、重结晶得到高纯度的二羟丙茶碱成品。

本发明的一些实施例中，步骤a中的二羟丙茶碱粗品为茶碱转化成茶碱盐后与3-氯-1,2-丙二醇缩合，并经过加酸中和、加水稀释得到的含有二羟丙茶碱的反应液。

更具体的，二羟丙茶碱粗品的制备步骤具体为：搅拌条件下，向2～4mol/L优选3mol/L的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中加入茶碱，加热升温90～95℃保温反应，缓慢滴加1.1～1.3优选1.2个摩尔当量的3-氯-1，2-丙二醇；反应完全后加稀盐酸调pH6.5～7.5终止反应，加水稀释得到含二羟丙茶碱的反应液。

优选的，步骤a中使用的大孔吸附树脂是聚苯乙烯骨架型树脂、苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树脂、聚丙烯酸酯骨架型树脂或网状脂肪族聚合物树脂。更优选苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树脂。

优选的，步骤a中，大孔吸附树脂与二羟丙茶碱粗品的重量比是20:1～0.5:1，更优选2:1～0.5:1。

优选的，步骤b中，重结晶用的溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或两种及以上，优选乙醇。

优选的，制得的二羟丙茶碱成品的杂质总量低于0.1％。

优选的，其还包括步骤：使用30％以上稀醇水溶液洗脱，浓缩回收保留于大孔吸附树脂的二羟丙茶碱，再经过步骤a和b进行纯化。

优选的，用于洗脱的稀醇水溶液中的醇是甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或两种以上，优选甲醇。

优选的，洗脱时在色谱柱顶部加压或底部减压。

本发明的有益效果：

本发明的制备高纯度二羟丙茶碱的方法，为一种改进的二羟丙茶碱纯化方法，先通过传统生产工艺得到缩合反应液，即过量的氢氧化钾或氢氧化钠等强碱，将茶碱转化成茶碱盐，再与3-氯-1,2-丙二醇缩合反应得到二羟丙茶碱的粗品溶液；二羟丙茶碱的粗品溶液经中和稀释后通过大孔吸附树脂色谱柱纯化，无机盐及极性大的有机杂质首先得到分离，然后得到高纯度二羟丙茶碱，最后在乙醇等有机溶剂中进行重结晶得到二羟丙茶碱成品。

本发明的制备高纯度二羟丙茶碱的方法为一种改进的二羟丙茶碱纯化方法，即易于工业化生产的大孔吸附树脂色谱柱纯化与溶剂重结晶纯化工艺，其柱纯化的二羟丙茶碱总收率90-97％。

该发明不仅能使最终获得的二羟丙茶碱产品质量远远高于药典标准，纯度高达99.9％以上，极大满足了对高品质二羟丙茶碱原料药的追求，而且还能显著降低成本，提高生产效率，满足工业化大规模生产的需要。主要表现在以下几个方面：

1、在产品质量远高于国内外药典标准的基础上，收率有大幅提高，生产成本显著下降。

2、合成反应后处理工艺大为简化，反应生成的大量无机盐与有机杂质通过树脂柱纯化先后得到分离，避免了传统工艺需要大量的乙醇水洗涤，反应杂质得到最大限度的去除；环境得到最大程度的保护。

3、传统工艺中氯化物难以避免在纯化结晶过程的包夹、共沉淀，本发明通过吸附树脂物理吸附脱盐方便、有效的解决了这个难题。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

实验器材

原料：茶碱(石药集团新诺威制药股份有限公司)，3-氯-1，2-丙二醇(岳阳亚王精细化工有限公司)，工业乙醇(太仓新太酒精有限公司)，氢氧化钠(天辰化工有限公司)，大孔吸附树脂(LX-1600，LX-16，西安蓝晓科技新材料股份有限公司)。

实验仪器见以下表1

表1实验仪器

序号	设备名称	规格型号	生产厂家
				1	电子天平	AL-104	梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司
2	电子天平	HTP-312	上海花潮电器有限公司
				3	pH计	PHS-3C	上海雷磁仪器厂
4	实验室pH计	FE20K	梅特勒(上海)有限公司
				5	安捷伦液相色谱仪	1200	安捷伦科技有限公司
6	安捷伦液相色谱仪	1260	安捷伦科技贸易(上海)有限公司
				7	电动搅拌器	D2025W	上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司
8	水循环真空泵	SHB-III	上海大颜仪器设备有限公司
				9	恒温水浴锅	W2-100SP	上海申生科技有限公司

色谱检测方法(HPLC)

液相色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂

流动相：磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.0g，加水溶解并稀释至1000mL)-甲醇(72：28)

检测波长：254nm

二羟丙茶碱样品浓度：1.0mg/1mL(流动相溶解、稀释)

进样量：10μL

对比例(CN101560210B)

在装有搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的1000mL三口瓶中放入400mL纯净水，启动搅拌，加入氢氧化纳(1.5mol)，完全溶解后再加入181g(1.0mol)茶碱，加热升温至110-120℃保温反应30min.然后将温度控制在75～90℃，缓慢加入3-氯-1，2-丙二醇(1.15mol)。然后在缩合温度下搅拌反应一段时间。搅拌反应完全后，控制真空度在-0.085Mpa以上蒸馆至物料里白色粘稠状物为止。减压蒸馏至终点后，缓慢加入乙醇550mL，保温回流30min使物料中产品完全溶解，压滤，养晶，离心，95％乙醇洗涤至无游离氯离子，滤干后干燥、粉碎后即得成品186g，纯度(HPLC，a/a％)98.3％，收率73％。

实施例1

在装有电动搅拌器、玻璃冷凝器及滴液漏斗的1000mL三口瓶中加入400mL纯化水，启动搅拌，加入氢氧化钠48g(1.2mol)，完全溶解后再加入181g(1.0mol)茶碱，加热升温90～95℃保温反应，缓慢滴加3-氯-1，2-丙二醇(1.2mol)；反应完全后加稀盐酸调pH6.5～7.5终止反应，加水600mL稀释得到含二羟丙茶碱粗品(理论计算量254.3g)的缩合反应液。

将得到二羟丙茶碱的缩合反应液加载至2根填充大孔吸附树脂(LX1600，870mL)的纯化柱(Φ50×500)中，去离子水洗脱；HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，首先得到洗脱分离的是无机盐及小分子量的有机杂质；HPLC监控，收集含二羟丙茶碱(纯度99％以上)的纯化洗脱液，大量水洗至二羟丙茶碱浓度不高于0.05mg/mL。浓缩纯化洗脱液至有结晶析出，缓慢加入无水乙醇550mL，保温回流30min使物料中产品完全结晶析出，养晶，降温、离心，干燥粉碎后即得二羟丙茶碱成品228.6g，纯度(HPLC，a/a％)99.9％，收率90％)。

最后用30％以上的甲醇水溶液梯度洗脱，浓缩得到二羟丙茶碱醇洗回收品(25.4g)；二羟丙茶碱醇洗回收品再重复柱纯化，得二羟丙茶碱柱纯化产品(17.8g)，总收率97.0％。

实施例2

将得到二羟丙茶碱的缩合反应液加载至2根填充大孔吸附树脂(LX16，510mL)的纯化柱(Φ50×500)中，去离子水洗脱；HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，首先得到洗脱分离的是无机盐及小分子量的有机杂质；HPLC监控，收集含二羟丙茶碱(纯度99％以上)的纯化洗脱液，大量水洗至二羟丙茶碱浓度不高于0.05mg/mL。浓缩纯化洗脱液至有结晶析出，缓慢加入无水乙醇550mL，保温回流30min使物料中产品完全结晶析出，养晶，降温、离心，干燥粉碎后即得二羟丙茶碱成品225.8g，纯度(HPLC，a/a％)99.9％，收率89％)。

最后用30％以上的甲醇水溶液梯度洗脱，浓缩得到二羟丙茶碱醇洗回收品(25.4g)；二羟丙茶碱醇洗回收品再重复柱纯化，得二羟丙茶碱柱纯化产品(18.3g)，总收率96.0％。

表2实验数据统计

二羟丙茶碱％

茶碱％

聚合物杂质％

其他杂质％

收率％

质量状态

对比例

98.30

0.95

0.26

0.49

73％

不符合药用标准

实施例1

99.90

0.09

未检出

0.01

97％

符合药用标准

实施例2

99.91

0.08

未检出

0.01

96％

符合药用标准

本发明的方法具有以下优点:

Claims

1.一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法，其特征在于，包括步骤：

a)将含有无机盐和/或大极性有机杂质的二羟丙茶碱粗品加载至大孔吸附树脂色谱柱，使用水洗脱，通过HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，洗脱分离出无机盐和大极性有机杂质；

b)使用水洗脱，收集含二羟丙茶碱的99％纯度以上的纯化洗脱液，浓缩、重结晶得到高纯度的二羟丙茶碱成品；

步骤a中的二羟丙茶碱粗品的制备步骤具体为：搅拌条件下，向2～4mol/L的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中加入茶碱，加热升温90～95℃保温反应，缓慢滴加1.1～1.3摩尔当量的3-氯-1，2-丙二醇；反应完全后加稀盐酸调pH6.5～7.5终止反应，加水稀释得到含二羟丙茶碱的反应液。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中使用的大孔吸附树脂是聚苯乙烯骨架型树脂、苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树脂、聚丙烯酸酯骨架型树脂或网状脂肪族聚合物树脂。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，大孔吸附树脂与二羟丙茶碱粗品的重量比是20:1～0.5:1。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤a中，大孔吸附树脂与二羟丙茶碱粗品的重量比是2:1～0.5:1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，重结晶用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或两种及以上。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制得的二羟丙茶碱成品的杂质总量低于0.1％。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其还包括步骤：使用30％以上稀醇水溶液洗脱，浓缩回收保留于大孔吸附树脂的二羟丙茶碱，再经过步骤a和b进行纯化。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用于洗脱的稀醇水溶液中的醇是甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或两种以上。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，洗脱时在色谱柱顶部加压或底部减压。