CN112552230B - 一种盐酸赛庚啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸赛庚啶的合成方法，包括第一中间体制备步骤、第二中间体制备步骤、赛庚啶精品制备步骤、盐酸赛庚啶粗品制备步骤、盐酸赛庚啶成品制备步骤；具体为在无水氮气保护下，在低价钛和还原剂的作用下，二苯并环庚三烯‑5‑酮和N‑甲基哌啶‑4‑酮反应生成赛庚啶，精制后，甲苯溶解，然后与盐酸成盐，生成盐酸赛庚啶，脱色后得到高纯度的盐酸赛庚啶。本发明的合成方法工艺路线短，反应条件温和，无需使用格氏试剂，无须无水无氧的反应环境，产品收率高、纯度高，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸赛庚啶的合成方法。
背景技术
盐酸赛庚啶英文名cyproheptadine hydrochloride sesquihydrate，CAS号：41354-29-4，结构式如下式1：
盐酸赛庚啶是一种强抗组胺药，具有疗效好，奏效快，副作用少的特点。抗组胺作用较扑尔敏、异丙嗪为强，并有显著的抗5-羟色胺和抗胆碱作用，中枢神经系统镇静作用和轻度阿托品样作用，也可用于治疗下丘脑-垂体皮质醇增多症，肢端肥大症，糖尿病。此外，本品还具有增进食欲作用。临床主要用于荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、其他过敏性瘙痒性皮肤病。
现有的合成盐酸赛庚啶工艺为：在无水无氧的条件下，1甲基-4-氯哌啶与镁屑在四氢呋喃中回流反应，制得格氏试剂，然后格式试剂与二苯并环庚三烯-5-酮反应，然后在醋酸和醋酸酐的作用下脱水反应，制得赛庚啶，再与盐酸成盐制得盐酸赛庚啶。此工艺的缺陷在于制备格氏试剂过程中，需要在无水无氧的条件中进行，为此需要预先干燥好设备、管道、充氮和安装排气口的干燥器，反应条件较为苛刻，实际操作较为繁琐，而且现有工艺分多步反应和多次精制，耗时较长，不利于规模化生产。
为此，研究一种新的盐酸赛庚啶的合成方法，显得尤为必要。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸赛庚啶的合成方法，该合成方法工艺路线短，反应条件温和，无需使用格氏试剂，无须无水无氧的反应环境，产品收率高、纯度高，适合规模化生产。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种盐酸赛庚啶的合成方法，包括：
第一中间体制备步骤：无水氮气保护条件下，将二苯并环庚三烯-5-酮和N-甲基哌啶-4-酮溶解于溶剂中，加入低价钛和还原剂，加热至60-120℃反应，薄层层析检测反应情况，反应完全后停止反应，得到第一中间体；
第二中间体制备步骤：将第一中间体过滤，减压浓缩，回收溶剂后得到浓缩物，在浓缩物中加入第一部分甲苯搅拌溶解，冷冻至0-10℃，加入纯化水，搅拌，静置，分取甲苯层，再用第二部分甲苯萃取，合并甲苯层，减压浓缩，回收甲苯，得到第二中间体；
赛庚啶精品制备步骤：将第二中间体加入乙醇与水的混合溶剂中溶解，室温静置析晶，离心，真空干燥，得到赛庚啶精品；
盐酸赛庚啶粗品制备步骤：在赛庚啶精品中加入甲苯，搅拌溶解，加入浓盐酸，静置析出晶体，抽滤，真空干燥，得盐酸赛庚啶粗品；
盐酸赛庚啶成品制备步骤：在盐酸赛庚啶粗品加入纯化水，加热溶解，加入活性炭，搅拌，经钛棒过滤器过滤，滤渣用热水洗涤，静置析晶，抽滤，真空干燥，得到盐酸赛庚啶成品。
进一步地，第一中间体制备步骤中，所述二苯并环庚三烯-5-酮和N-甲基哌啶-4-酮的质量比为10:(4-5)；所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述溶剂的质量体积比为10：(50-60)kg/L。
进一步地，第一中间体制备步骤中，反应温度控制在80-110℃。
进一步地，第一中间体制备步骤中，所述溶剂为四氢呋喃、吡啶中一种或两种以上的混合物。
进一步地，第一中间体制备步骤中，所述低价钛为三氯化钛或四氯化钛，所述还原剂为氢化铝锂、锌铜偶、锌粉、镁汞齐、镁或碱金属；所述低价钛与所述二苯并环庚三烯-5-酮的重量比为(6-6.5)：10；所述还原剂与所述二苯并环庚三烯-5-酮的重量比为(2-2.9)：10。
进一步地，第二中间体制备步骤中，在浓缩物加入第一部分甲苯搅拌溶解时，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述第一部分甲苯的质量体积比为10：(20-30)kg/L。
进一步地，第二中间体制备步骤中，再用第二部分甲苯萃取三次，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述第二部分甲苯的质量体积比为10：20kg/L。
进一步地，赛庚啶精品制备步骤中，乙醇与水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为(1-2)：1，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述乙醇与水的混合溶剂的质量体积比为10：(15-25)kg/L；真空干燥的温度为60℃。
进一步地，盐酸赛庚啶粗品制备步骤中，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述甲苯的质量体积比为10：(15-30)kg/L；所述二苯并环庚三烯-5-酮与浓盐酸的质量比为10：(2-2.5)；真空干燥的温度为100℃。
进一步地，盐酸赛庚啶成品制备步骤中，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述纯化水的质量体积比为10：90kg/L；所述二苯并环庚三烯-5-酮与活性炭的质量比为10：(0.2-0.3)；搅拌时间为30分钟，真空干燥的温度为60℃。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明的盐酸赛庚啶的合成方法，在无水氮气保护下，在低价钛和还原剂的作用下，二苯并环庚三烯-5-酮和N-甲基哌啶-4-酮反应生成赛庚啶，精制后，甲苯溶解，然后与盐酸成盐，生成盐酸赛庚啶，脱色后得到高纯度的盐酸赛庚啶，避免采用格氏试剂，工艺路线短，反应条件温和，无须无水无氧的反应环境，非常适合规模化生产；另外，本发明优化了各步骤的参数，产品收率高、纯度高。
2、本发明的工艺所用原料皆为较常见试剂，成本低，可创造经济价值。
附图说明
图1为实施例1的盐酸赛庚啶的液相色谱图。
图2为实施例2的盐酸赛庚啶的液相色谱图。
图3为实施例3的盐酸赛庚啶的液相色谱图。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。除特殊说明的之外，本实施例中所采用到的材料及设备均可从市场购得。
一种盐酸赛庚啶的合成方法，包括：
第一中间体制备步骤：无水氮气保护条件下，将二苯并环庚三烯-5-酮和N-甲基哌啶-4-酮溶解于溶剂中，加入低价钛和还原剂，加热至60-120℃反应，薄层层析检测反应情况，反应完全后停止反应，得到第一中间体；
第二中间体制备步骤：将第一中间体过滤，减压浓缩，回收溶剂后得到浓缩物，在浓缩物中加入第一部分甲苯搅拌溶解，冷冻至0-10℃，加入纯化水，搅拌，静置，分取甲苯层，再用第二部分甲苯萃取，合并甲苯层，减压浓缩，回收甲苯，得到第二中间体；
赛庚啶精品制备步骤：将第二中间体加入乙醇与水的混合溶剂中溶解，室温静置析晶，离心，真空干燥，得到赛庚啶精品；
盐酸赛庚啶粗品制备步骤：在赛庚啶精品中加入甲苯，搅拌溶解，加入浓盐酸，静置析出晶体，抽滤，真空干燥，得盐酸赛庚啶粗品；
盐酸赛庚啶成品制备步骤：在盐酸赛庚啶粗品加入纯化水，加热溶解，加入活性炭，搅拌，经钛棒过滤器过滤，滤渣用热水洗涤，静置析晶，抽滤，真空干燥，得到盐酸赛庚啶成品。
作为优选的实施方式，第一中间体制备步骤中，所述二苯并环庚三烯-5-酮和N-甲基哌啶-4-酮的质量比为10:(4-5)；所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述溶剂的质量体积比为10：(50-60)kg/L。这样设计，能保证二苯并环庚三烯-5-酮反应完全，且副产物少。
作为优选的实施方式，第一中间体制备步骤中，反应温度控制在80-110℃。经试验，反应温度低于80℃，原料反应不完全，温度高高于110℃，副产物增加，收率下降。
作为优选的实施方式，第一中间体制备步骤中，所述溶剂为四氢呋喃、吡啶中一种或两种以上的混合物。
作为优选的实施方式，第一中间体制备步骤中，所述低价钛为三氯化钛或四氯化钛，所述还原剂为氢化铝锂、锌铜偶、锌粉、镁汞齐、镁或碱金属；所述低价钛与所述二苯并环庚三烯-5-酮的重量比为(6-6.5)：10；所述还原剂与所述二苯并环庚三烯-5-酮的重量比为(2-2.9)：10。
作为优选的实施方式，第二中间体制备步骤中，在浓缩物加入第一部分甲苯搅拌溶解时，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述第一部分甲苯的质量体积比为10：(20-30)kg/L。
作为优选的实施方式，第二中间体制备步骤中，再用第二部分甲苯萃取三次，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述第二部分甲苯的质量体积比为10：20kg/L。
作为优选的实施方式，赛庚啶精品制备步骤中，乙醇与水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为(1-2)：1，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述乙醇与水的混合溶剂的质量体积比为10：(15-25)kg/L；在此混合溶剂的比例和用量下析晶，能较好提高赛庚啶的纯度。
作为优选的实施方式，赛庚啶精品制备步骤中，真空干燥的温度为60℃。
作为优选的实施方式，盐酸赛庚啶粗品制备步骤中，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述甲苯的质量体积比为10：(15-30)kg/L；所述二苯并环庚三烯-5-酮与浓盐酸的质量比为10：(2-2.5)。
作为优选的实施方式，盐酸赛庚啶粗品制备步骤中，真空干燥的温度为100℃。
作为优选的实施方式，盐酸赛庚啶成品制备步骤中，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述纯化水的质量体积比为10：90kg/L；所述二苯并环庚三烯-5-酮与活性炭的质量比为10：(0.2-0.3)。
作为优选的实施方式，盐酸赛庚啶成品制备步骤中，搅拌时间为30分钟，真空干燥的温度为60℃。
实施例1：
一种盐酸赛庚啶的合成方法，包括：
第一中间体制备步骤：无水、氮气保护条件下，将二苯并环庚三烯-5-酮10kg和N-甲基哌啶-4-酮4kg溶解于50L四氢呋喃中，加入四氯化钛6kg和锌粉2.9kg，加热至100℃反应，薄层层析检测反应情况，反应完全后停止反应，得到第一中间体；
第二中间体制备步骤：将第一中间体过滤，减压浓缩，回收大部分溶剂，浓缩物加入甲苯30L搅拌溶解，冷冻至0-10℃，加入纯化水，搅拌，静置，分取甲苯层，再用甲苯20L萃取3次，合并甲苯层，减压浓缩，回收甲苯，得到第二中间体；
赛庚啶精品制备步骤：将第二中间体加入20L乙醇与水的混合溶剂中溶解，乙醇与水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为1：1；室温静置析晶，离心，60℃真空干燥，得到赛庚啶精品；
盐酸赛庚啶粗品制备步骤：在赛庚啶精品中加入甲苯30L，搅拌溶解，缓慢加入浓盐酸2.5kg，静置析出大量晶体，抽滤，100℃真空干燥，得盐酸赛庚啶粗品；
盐酸赛庚啶成品制备步骤：在盐酸赛庚啶粗品加入纯化水90L，加热搅拌溶解，加入活性炭0.25kg，搅拌30分钟，经钛棒过滤器过滤，滤渣用少量热水洗涤，静置析晶，抽滤，60℃真空干燥，得到盐酸赛庚啶成品7.8kg。
本实施例中，重量收率＝盐酸赛庚啶的重量÷二苯并环庚三烯-5-酮的重量×100％；重量收率＝7.8÷10×100％＝78％。
参照图1，具体测试条件为：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱的柱温为35℃，以磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾6.12g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至4.5，用水稀释至1000ml)-乙腈(6：4)作为流动相A，以磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(4：6)作为流动相B，按下表1进行梯度洗脱，检测波长为230nm，流动相流速为1mL/min；按面积归一法计算盐酸赛庚啶纯度，纯度为99.9％。
表1
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 100 | 0 |
| 10.1 | 0 | 100 |
| 35 | 0 | 100 |
实施例2：
一种盐酸赛庚啶的合成方法，包括：
第一中间体制备步骤：无水、氮气保护条件下，将二苯并环庚三烯-5-酮10kg和N-甲基哌啶-4-酮5kg溶解于60L四氢呋喃中，加入四氯化钛6.5kg和氢化铝锂2kg，加热至90℃反应，薄层层析检测反应情况，反应完全后停止反应，得到第一中间体；
第二中间体制备步骤：将第一中间体过滤，减压浓缩，回收大部分溶剂，浓缩物加入甲苯25L搅拌溶解，冷冻至0-10℃，加入纯化水，搅拌，静置，分取甲苯层，再用甲苯20L萃取3次，合并甲苯层，减压浓缩，回收甲苯，得到第二中间体；
赛庚啶精品制备步骤：将第二中间体加入15L乙醇与水的混合溶剂中溶解，乙醇与水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为2：1；室温静置析晶，离心，60℃真空干燥，得到赛庚啶精品；
盐酸赛庚啶粗品制备步骤：在赛庚啶精品中加入甲苯20L，搅拌溶解，缓慢加入浓盐酸2.5kg，静置析出大量晶体，抽滤，100℃真空干燥，得盐酸赛庚啶粗品；
盐酸赛庚啶成品制备步骤：在盐酸赛庚啶粗品加入纯化水90L，加热搅拌溶解，加入活性炭0.2kg，搅拌30分钟，经钛棒过滤器过滤，滤渣用少量热水洗涤，静置析晶，抽滤，60℃真空干燥，得到盐酸赛庚啶成品7.7kg。
本实施例中，重量收率＝盐酸赛庚啶的重量÷二苯并环庚三烯-5-酮的重量×100％；重量收率＝7.7÷10×100％＝77％。
参照图2，具体测试条件为：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱的柱温为35℃，以磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾6.12g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至4.5，用水稀释至1000ml)-乙腈(6：4)作为流动相A，以磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(4：6)作为流动相B，按下表2进行梯度洗脱，检测波长为230nm，流动相流速为1mL/min；按面积归一法计算盐酸赛庚啶纯度，纯度为99.9％。
表2
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 100 | 0 |
| 10.1 | 0 | 100 |
| 35 | 0 | 100 |
实施例3：
一种盐酸赛庚啶的合成方法，包括：
第一中间体制备步骤：无水、氮气保护条件下，将二苯并环庚三烯-5-酮10kg和N-甲基哌啶-4-酮5.5kg溶解于50L四氢呋喃与吡啶的混合溶液中，四氢呋喃与吡啶体积比为1:1，加入三氯化钛6.5kg和氢化铝锂2.4kg，加热至105℃反应，薄层层析检测反应情况，反应完全后停止反应，得到第一中间体；
第二中间体制备步骤：将第一中间体过滤，减压浓缩，回收大部分溶剂，浓缩物加入甲苯20L搅拌溶解，冷冻至0-10℃，加入纯化水，搅拌，静置，分取甲苯层，再用甲苯20L萃取3次，合并甲苯层，减压浓缩，回收甲苯，得到第二中间体；
赛庚啶精品制备步骤：将第二中间体加入25L乙醇与水的混合溶剂中溶解，乙醇与水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为1：1；室温静置析晶，离心，60℃真空干燥，得到赛庚啶精品；
盐酸赛庚啶粗品制备步骤：在赛庚啶精品中加入甲苯10L，搅拌溶解，缓慢加入浓盐酸2.0kg，静置析出大量晶体，抽滤，100℃真空干燥，得盐酸赛庚啶粗品；
盐酸赛庚啶成品制备步骤：在盐酸赛庚啶粗品加入纯化水90L，加热搅拌溶解，加入活性炭0.3kg，搅拌30分钟，经钛棒过滤器过滤，滤渣用少量热水洗涤，静置析晶，抽滤，60℃真空干燥，得到盐酸赛庚啶成品7.9kg。
本实施例中，重量收率＝盐酸赛庚啶的重量÷二苯并环庚三烯-5-酮的重量×100％；重量收率＝7.9÷10×100％＝79％。
参照图3，具体测试条件为：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱的柱温为35℃，以磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾6.12g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至4.5，用水稀释至1000ml)-乙腈(6：4)作为流动相A，以磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(4：6)作为流动相B，按下表3进行梯度洗脱，检测波长为230nm，流动相流速为1mL/min；按面积归一法计算盐酸赛庚啶纯度，纯度为99.9％。
表3
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 100 | 0 |
| 10.1 | 0 | 100 |
| 35 | 0 | 100 |
上述实施方式仅为本发明的优选实施例方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (2)
1.一种盐酸赛庚啶的合成方法，其特征在于，包括：
第一中间体制备步骤：无水氮气保护条件下，将二苯并环庚三烯-5-酮和N-甲基哌啶-4-酮溶解于溶剂中，加入低价钛和还原剂，加热至60-120℃反应，薄层层析检测反应情况，反应完全后停止反应，得到第一中间体；所述二苯并环庚三烯-5-酮和N-甲基哌啶-4-酮的质量比为10:(4-5);所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述溶剂的质量体积比为10：（50-60）kg/L；所述溶剂为四氢呋喃、吡啶中一种或两种以上的混合物；所述低价钛为三氯化钛或四氯化钛，所述还原剂为氢化铝锂或锌粉;所述低价钛与所述二苯并环庚三烯-5-酮的重量比为（6-6.5）：10；所述还原剂与所述二苯并环庚三烯-5-酮的重量比为（2-2.9）：10；
第二中间体制备步骤：将第一中间体过滤，减压浓缩，回收溶剂后得到浓缩物，在浓缩物中加入第一部分甲苯搅拌溶解，冷冻至0-10℃，加入纯化水，搅拌，静置，分取甲苯层，再用第二部分甲苯萃取，合并甲苯层，减压浓缩，回收甲苯，得到第二中间体；在浓缩物加入第一部分甲苯搅拌溶解时，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述第一部分甲苯的质量体积比为10：（20-30）kg/L；用第二部分甲苯萃取三次，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述第二部分甲苯的质量体积比为10：20kg/L；
赛庚啶精品制备步骤：将第二中间体加入乙醇与水的混合溶剂中溶解，室温静置析晶，离心，真空干燥，得到赛庚啶精品；乙醇与水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为（1-2）：1，所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述乙醇与水的混合溶剂的质量体积比为10：（15-25）kg/L；真空干燥的温度为60℃；
盐酸赛庚啶粗品制备步骤：在赛庚啶精品中加入甲苯，搅拌溶解，加入浓盐酸，静置析出晶体，抽滤，真空干燥，得盐酸赛庚啶粗品；所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述甲苯的质量体积比为10：（15-30）kg/L；所述二苯并环庚三烯-5-酮与浓盐酸的质量比为10：（2-2.5）；真空干燥的温度为100℃；
盐酸赛庚啶成品制备步骤：在盐酸赛庚啶粗品加入纯化水，加热溶解，加入活性炭，搅拌，经钛棒过滤器过滤，滤渣用热水洗涤，静置析晶，抽滤，真空干燥，得到盐酸赛庚啶成品；所述二苯并环庚三烯-5-酮与所述纯化水的质量体积比为10：90kg/L；所述二苯并环庚三烯-5-酮与活性炭的质量比为10：（0.2-0.3），真空干燥的温度为60℃。
2.如权利要求1所述的盐酸赛庚啶的合成方法，其特征在于，第一中间体制备步骤中，反应温度控制在80-110℃。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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