CN107021921A - 一种茚达特罗中间体的盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种茚达特罗中间体的盐及其制备方法。本发明的茚达特罗中间体的盐的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

Description

一种茚达特罗中间体的盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种茚达特罗中间体的盐及其制备方法。
背景技术
茚达特罗(Indacaterol，商品名)，结构如式(VI)所示：
茚达特罗是具有有效的支气管扩张活性的β-选择性肾上腺素受体激动剂，可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。2009年以来已在全球70多个国家和地区上市，2012年6月经国家药监局批准在中国上市，是国内首个获批用于治疗COPD的长效β2受体激动剂。
茚达特罗是由(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]-8-(取代氧基)-2(1H)-喹啉酮[式(II)]脱去保护基得到的，因此，式(II)是制备茚达特罗的关键中间体。而制备式(II)的方法，是通过使8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮[式(I)]与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满反应，形成所需的中间体式(II)，但是该反应不具有区域选择性，反应液中生成了不同量的区域异构体式(III)和二聚体式(IV)。
一般而言，此反应仅含有60％至80％所需的式(II)的中间体，且目前对式(II)的中间体通过结晶法进行纯化收率非常低，而采用硅胶柱层析进行纯化虽然收率高但又不适合工业化生产。
专利CN100363349公开了使用苯甲酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸对上述反应液进行成盐处理，得到的式(II)的相应的盐来进行分离纯化，但所达到的产率和纯度仍然不够理想。因此，有必要开发更有效的制备式(II)中间体或盐的方法，使之有更高的化学纯度和收率，更适合工业化生产要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种茚达特罗中间体的盐，有如下结构：
其中HA为酸，选自苹果酸、草酸、丙二酸、对甲基苯甲酸、对氯苯甲酸。R为羟基保护基。
进一步的，R选自烷基、芳基、烷氧基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基、卤代烷基和取代的甲硅烷基。优选苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三苯甲基。
本发明同时提供了一种操作简单、产率高、适合大规模工业化生产的茚达特罗中间体的盐的制备方法，包括如下步骤：
1)在溶剂存在下，使式(I)的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮
与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满反应，得到含有式(II)、(III)和(IV)化合物的反应混合物：
其中R为保护基；
1)用酸处理步骤1)中制备的反应混合物，得到相应的盐；
2)将步骤2)中得到的盐结晶分离即得到式(V)的盐，即得(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]-8-(取代氧基)-2(1H)-喹啉酮盐。
其中HA为酸，选自苹果酸、草酸、丙二酸、丁二酸、对甲基苯甲酸、对氯苯甲酸。
进一步的，R为保护基，选自烷基、芳基、烷氧基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基、卤代烷基和取代的甲硅烷基。更进一步的，保护基优选苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三苯甲基。
进一步的，步骤1)中所述的溶剂选自水、醇类、醚类、酮类、酯类、腈类、酰胺类、砜或亚砜中的一种或多种，优选醇类和醚类，更优选地，溶剂为二乙二醇二甲醚或丁醇。
进一步的，所述的式(I)的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮与溶剂的重量比为1:1～1:100，与酸的摩尔比为1:0.1～1:10。
进一步的，步骤1)中的温度优选10～150℃，更优选90～130℃。
又，步骤2)中的温度优选10～150℃，更优选50～120℃。
又，步骤3)中的温度优选-10～70℃，更优选0～30℃。
本发明同时提供由式(V)茚达特罗中间体的盐制备茚达特罗或其盐的用途。
用本发明的制备方法制备式(V)的茚达特罗中间体的盐，收率均在60％以上，纯度均在98％以上。用这种纯度的茚达特罗中间体可以方便的制备得到高纯度的茚达特罗或其盐。本发明的茚达特罗中间体的盐的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]-8-(苄氧基)-2(1H)-喹啉酮苹果酸盐的制备：
将8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮(1.2克)与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满(1.1克)加入到二乙二醇二甲醚中，加热至110℃，并在该温度下反应48小时，将所得混悬液降温至70℃，加入乙醇(70毫升)，随后加入苹果酸(0.6克)，将溶液降温至20～30℃，加入晶种，将所得混悬液降温至0～5℃，过滤分离出固体，真空干燥，收率64％，HPLC纯度98.4％。
实施例2
(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]-8-(苄氧基)-2(1H)-喹啉酮草酸盐的制备：
将8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮(1.2克)与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满(1.1克)加入到正丁醇中，加热至120℃，并在该温度下反应48小时，将所得混悬液降温至70℃，加入草酸(0.5克)，将溶液降温至20～30℃，加入晶种，将所得混悬液降温至0～5℃，过滤分离出固体，真空干燥，收率65％，HPLC纯度98.6％。
实施例3
(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]-8-(三苯甲基氧基)-2(1H)-喹啉酮丙二酸盐的制备：
将8-三苯甲基氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮(1.2克)与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满(1.1克)加入到二乙二醇二甲醚中，加热至110℃，并在该温度下反应48小时，将所得混悬液降温至70℃，加入丙二酸(0.7克)，将溶液降温至20～30℃，加入晶种，将所得混悬液降温至0～5℃，过滤分离出固体，真空干燥，收率68％，HPLC纯度99.0％。。
实施例4
(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]-8-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2(1H)-喹啉酮对氯苯甲酸盐的制备：
将8-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮(1.2克)与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满(1.1克)加入到二乙二醇二甲醚中，加热至110℃，并在该温度下反应48小时，将所得混悬液降温至70℃，加入对氯苯甲酸(0.7克)，将溶液降温至20～30℃，加入晶种，将所得混悬液降温至0～5℃，过滤分离出固体，真空干燥，收率65％，HPLC纯度98.2％。
实施例5
(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]-8-(苄氧基)-2(1H)-喹啉酮对甲基苯甲酸盐的制备：
将8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮(1.2克)与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满(1.1克)加入到二乙二醇二甲醚中，加热至110℃，并在该温度下反应48小时，将所得混悬液降温至70℃，加入乙醇(70毫升)，随后加入对甲基苯甲酸(0.5克)，将溶液降温至20～30℃，加入晶种，将所得混悬液降温至0～5℃，过滤分离出固体，真空干燥，收率67％HPLC纯度98.0％。
实施例6
茚达特罗草酸盐的制备：
将实施例2得到的(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]-8-(苄氧基)-2(1H)-喹啉酮草酸盐(1.0克)加入到乙醇(100毫升)中，随后加入10％的钯碳(0.1克，含水50％)，将反应物在20～30℃下进行氢化12小时，直至完全转化为茚达特罗，过滤，滤液中加入草酸(0.3克)，加热至50℃，搅拌2小时后降温至0～5℃，析出固体，过滤，得到茚达特罗草酸盐0.82克，纯度99.6％。
用本发明的制备方法制备式(V)的茚达特罗中间体的盐，收率均在60％以上，纯度均在98％以上。用本发明的制备方法制备茚达特罗的中间体可以方便的制备得到高纯度的茚达特罗或其盐。

Claims (8)

1.一种茚达特罗中间体的盐，结构如式(V)所示：
其中HA为酸，选自苹果酸、草酸、丙二酸、对甲基苯甲酸、对氯苯甲酸，R为羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，R选自烷基、芳基、烷氧基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基、卤代烷基和取代的甲硅烷基。优选苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯甲基。
3.一种制备式(V)的盐的方法，其特征在于包含以下步骤：
1)在溶剂的存在下，使式(I)的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮与2-氨基-(5,6-二乙基)-茚满反应，得到含有式(II)、(III)和(IV)化合物的反应混合物，其中R为羟基保护基；
2)用酸HA处理步骤1)中制备的反应混合物，得到相应的盐；
3)将步骤2)中的得到的盐结晶并分离得到式(V)的盐。其中HA为酸，选自苹果酸、草酸、丙二酸、对甲基苯甲酸、对氯苯甲酸。R为羟基保护基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，R选自烷基、芳基、烷氧基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基、卤代烷基和取代的甲硅烷基。优选苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯甲基。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的溶剂选自水、C1-C10的醇类、醚类、酮类、酯类、腈类、酰胺类、砜或亚砜中的一种或多种。
6.根据权利要求3-5所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮与溶剂的重量比为1:1～1:100，与酸的摩尔比为1:0.1～1:10。
7.根据权利要求3-6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的温度为10～150℃，步骤2)中的温度为10～150℃，步骤3)中的温度为-10～70℃。
8.由式(V)的茚达特罗中间体的盐制备茚达特罗或其盐的用途。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108409650A (zh) * 2018-02-09 2018-08-17 南京法恩化学有限公司 一种马来酸茚达特罗的制备方法
CN109721534A (zh) * 2018-09-25 2019-05-07 四川海思科制药有限公司 一种马来酸茚达特罗中间体及其制备方法和用途
CN111808021A (zh) * 2019-04-10 2020-10-23 上海谷森医药有限公司 茚达特罗及其盐的制备方法
CN115521254A (zh) * 2022-09-27 2022-12-27 中国药科大学 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用
WO2023077678A1 (zh) * 2021-11-03 2023-05-11 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1753874A (zh) * 2003-02-28 2006-03-29 诺瓦提斯公司 可用作肾上腺素受体激动剂的 5－′( r )－2－( 5 , 6－二乙基－茚满－2－基氨基)－1－羟基－乙基－8－羟基－(1h)－喹啉－2－酮盐的制备方法
CN105693603A (zh) * 2014-11-24 2016-06-22 上海医药工业研究院 改良的马来酸茚达特罗制备工艺
CN107531636A (zh) * 2015-04-09 2018-01-02 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1753874A (zh) * 2003-02-28 2006-03-29 诺瓦提斯公司 可用作肾上腺素受体激动剂的 5－′( r )－2－( 5 , 6－二乙基－茚满－2－基氨基)－1－羟基－乙基－8－羟基－(1h)－喹啉－2－酮盐的制备方法
CN105693603A (zh) * 2014-11-24 2016-06-22 上海医药工业研究院 改良的马来酸茚达特罗制备工艺
CN107531636A (zh) * 2015-04-09 2018-01-02 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108409650A (zh) * 2018-02-09 2018-08-17 南京法恩化学有限公司 一种马来酸茚达特罗的制备方法
CN109721534A (zh) * 2018-09-25 2019-05-07 四川海思科制药有限公司 一种马来酸茚达特罗中间体及其制备方法和用途
CN109721534B (zh) * 2018-09-25 2022-05-20 四川海思科制药有限公司 一种马来酸茚达特罗中间体及其制备方法和用途
CN111808021A (zh) * 2019-04-10 2020-10-23 上海谷森医药有限公司 茚达特罗及其盐的制备方法
WO2023077678A1 (zh) * 2021-11-03 2023-05-11 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途
CN115521254A (zh) * 2022-09-27 2022-12-27 中国药科大学 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用

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