CN109721534A - 一种马来酸茚达特罗中间体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及马来酸茚达特罗中间体(R)‑8‑(苄氧基)‑5‑[2‑[(5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑基)氨基]‑1‑羟基乙基]喹啉‑2(1H)‑酮的一种新盐型及其晶型，该盐型及其晶型具有良好的杂质去除效果和热力学稳定性，制备方法简便，利于操作和贮存，适合工业化应用。本发明还涉及该新盐型及其晶型的制备方法，以及用于制备马来酸茚达特罗的用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种马来酸茚达特罗中间及其制备方法，以及该中间体用于制备马来酸茚达特罗中的用途。
背景技术
马来酸茚达特罗(Indacaterol maleate)，CAS号：753498-25-8，化学名称：(R)-5-[2-(5,6-二乙基茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，化学结构式如式Ⅰ所示：
马来酸茚达特罗是诺华公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。COPD是一种以气流非可逆受限为基本特征的疾病，现已成为导致患者死亡的第四大病因，且发病率、病死率仍呈不断上升趋势。积极控制患者症状、改善肺功能一直是COPD治疗的重要目标。茚达特罗作为一种新型超长效β2受体激动剂，起效迅速，作用持久，每日只需服用一次便能很好控制患者症状，且引起的全身系统不良反应少，程度轻微，能快速、持久、稳定控制COPD患者的气喘症状、改善其肺功能，是COPD治疗的一个理想的新选择。马来酸茚达特罗单方吸入粉雾剂和与格隆溴铵的复方吸入粉雾剂现已在美国、欧盟、中国等多国上市。
文献CN1353692A、WO2014154841等公开了马来酸茚达特罗的合成路线如下，该路线为制备马来酸茚达特罗的经典合成路线。
马来酸茚达特罗结构中含有一个手性中心，因此对映异构体杂质的控制是产品质量控制的关键内容之一。上述合成路线中，(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ)为关键中间体，其质量将直接影响终产品马来酸茚达特罗的质量。根据反应机理可知，5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(式Ⅱ)与(R)-8-苄氧基-5-(2-环氧乙烷基)喹啉-2(1H)-酮(式Ⅲ)反应制备式Ⅳ化合物时，会产生的主要杂质有：区域异构体杂质(式Ⅳ-a)和双取代杂质(式Ⅳ-b)；另外，由于式Ⅲ化合物中会携带自身的对映异构体杂质(式Ⅲ-a)进入反应，因此在制式Ⅳ化合物时还会生成对映异构体杂质式Ⅳ-c化合物。
由于马来酸茚达特罗中间体式Ⅳ化合物中会含有多种结构相近的杂质，易带入终产品马来酸茚达特罗中，进而影响药品的质量与安全性，因此需对式Ⅳ化合物的纯度进行控制。专利CN1753874A、CN107021921A、CN105693603A、WO2014154841A1等采用式Ⅳ化合物与酸成盐析晶的方式来对式Ⅳ化合物中所含的区域异构体杂质(式Ⅳ-a)和双取代杂质(式Ⅳ-b)进行纯化，涉及的盐具体如下表：
| 专利 | 式Ⅳ化合物的盐型 |
| CN1753874A | 马来酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、苯甲酸盐 |
| CN107021921A | 草酸、苹果酸、丙二酸、对甲基苯甲酸、对氯苯甲酸盐 |
| CN105693603A | 对甲氧苯甲酸盐、对甲苯甲酸、对硝基苯甲酸 |
| WO2014154841A1 | 盐酸盐 |
上述文献公开的数据和实验表明，这些盐型对纯化式Ⅳ化合物中区域异构体杂质(式Ⅳ-a)和双取代杂质(式Ⅳ-b)有一定的效果，但存在纯化效果有限、收率较低等不足；这些盐型对式Ⅳ化合物中对映异构体杂质(式Ⅳ-c)的纯化效果更差，即使式Ⅳ化合物与手性酸如苹果酸等成盐结晶，也未取得对其中对映异构体杂质(式Ⅳ-c)的明显纯化效果。这些研究表明，式Ⅳ化合物通过成盐结晶来纯化其中的杂质，特别是对映异构体杂质(式Ⅳ-c)，效果有限。因此，需开发一种式Ⅳ化合物纯化效果更佳的新纯化方法。
经过大量研究，本发明惊喜的开发出了一种式Ⅳ化合物特定比例的富马酸盐，该富马酸盐纯度高，对式Ⅳ化合物中的杂质纯化效果好，制备方法简便，适合工业化应用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种马来酸茚达特罗中间体式Ⅳ化合物的新盐型，该新盐型能对式Ⅳ化合物进行有效纯化，且制备方法简便，适合工业化应用。
本发明的另一目的在于提供该式Ⅳ化合物新盐型的制备方法。
本发明的又一目的在于提供该式Ⅳ化合物新盐型用于制备茚达特罗或其马来酸盐的用途。
本发明的上述发明目的通过以下方案实现：
根据本发明的目的，本发明首先提供了一种式Ⅳ所示的化合物特定比例的富马酸盐，即式Ⅵ所示的1分子(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮与0.75分子富马酸结合形成的盐。
本发明所述式Ⅵ化合物中富马酸与式Ⅳ化合物的的摩尔比例为0.75:1，该比例可以采用1HNMR、HPLC外标法等常规方法测定，由于受测试误差、工艺波动等因素影响，所测得的式Ⅵ化合物中富马酸与式Ⅳ化合物摩尔比例不一定正好为0.75，因此，式Ⅵ化合物中“0.75”可以理解为“0.75±0.1”,优选“0.75±0.05”。
本发明所述的“式Ⅳ化合物的盐”，不仅包括式Ⅳ化合物与相应的酸通过离子键作用结合的经典意义上的盐，而且也包括式Ⅳ化合物与相应的酸通过氢键等非共价键的作用结合而共存的化合物。即，本发明所述的“盐”包括本技术领域熟知的经典意义上的盐、共晶或它们的混合形式等。本发明所述的“盐”还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。
在一实施方案中，本发明提供的式Ⅵ化合物呈结晶态，晶型为晶型A，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、6.9°±0.2°、9.8°±0.2°、16.4°±0.2°、21.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
进一步的，本发明提供的式Ⅵ化合物晶型A的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、6.9°±0.2°、9.8°±0.2°、11.4°±0.2°、13.5°±0.2°、16.4°±0.2°、18.9°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、27.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。
更进一步地，本发明提供的式Ⅵ化合物晶型A的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱，在以下2θ角位置具有特征衍射峰及相对应的相对强度：
更进一步的，本发明提供的式Ⅵ化合物晶型A的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱基本上如图1所示。本发明提供的式Ⅵ化合物晶型A的代表性的粉末X-射线衍射图谱列于附图中(参见图1，即式Ⅵ化合物晶型A的粉末X-射线衍射图谱基本上如图1所示)。所述“代表性的粉末X-射线衍射图谱”或“基本上”是指本晶型的粉末X-射线衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异。
在一实施方案中，本发明提供的式Ⅵ化合物晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱(升温速率：10℃/分)的最大吸热峰的峰值温度在202～210℃。进一步的，本发明提供的式Ⅵ化合物晶型A的DSC图谱(升温速率：10℃/分)基本上如图2所示。
根据本发明的目的，本发明提供了一种式Ⅵ化合物和其晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将式Ⅳ化合物溶解于醇类溶剂中，加入式Ⅵ化合物1.2～2.7摩尔当量的富马酸；
(2)、降温析出固体；
(3)、分离步骤(2)析出的固体；
(4)、可选的，将步骤(3)分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述制备方法的步骤(1)中，式Ⅳ化合物化合物可按CN1353692A中公开的方法制备。
上述制备方法的步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇等中的一种或多种，优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇。
上述制备方法的步骤(1)中，溶解的方式可采用本领域的常规方法。在一实施方案中，采用加热溶解的方式，加热温度选自40℃～回流温度，优选60℃～回流温度，更优选回流温度。
上述制备方法的步骤(1)中，富马酸:式Ⅳ化合物＝(1.2～2.7):1(摩尔比)，优选富马酸:式Ⅳ化合物＝(1.5～2.5):1(摩尔比)。
上述制备方法的步骤(2)中，降温终点温度一般比步骤(1)中的溶解温度低10℃～80℃。
上述制备方法的步骤(3)中，所述分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。
上述制备方法的步骤(4)中，所述干燥方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用，优选减压干燥。干燥温度选自30℃～80℃，优选40℃～60℃。
上述制备方法的步骤(4)中，所述进一步纯化的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式，优选浆化。在一实施方案，采用浆化的方式进行纯化，浆化所用溶剂为醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇等中的一种或多种，优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇。
根据本发明的目的，本发明提供了一种式Ⅵ化合物用于制备茚达特罗或其马来酸盐的用途。在一实施方案中，本发明提供了一种由式Ⅵ化合物制备茚达特罗或其马来酸盐的方法，该方法包括：
(a)、将式Ⅵ化合物在碱的作用下游离为式Ⅳ化合物；
(b)、将所得式Ⅳ化合物脱除苄基，得到式Ⅴ化合物；
(c)、可选的，将所得式Ⅴ化合物与马来酸成盐，得到马来酸茚达特罗(式Ⅰ化合物)。
上述制备方法的步骤(a)中，式Ⅵ化合物游离用碱可采用常规无机碱，一般为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠等；游离溶剂可选自水与甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃等组成的混合溶剂。在一实施方案中，本发明以碳酸钾为碱，在水与2-甲基四氢呋喃组成的混合溶剂中，将式Ⅵ化合物经中和、分液、浓缩得到式Ⅳ化合物。
上述制备方法的步骤(b)中，苄基的脱去方法可采用本领域的常规方法，如Pd/C-H2、Pd/C-NH4COOH(甲酸铵)、Pd(OH)2/AcOH、Raney-Ni/H2、Na/NH3(液氨)、多聚磷酸(PPA)-浓盐酸-乙醇、三氟甲磺酸-三氟醋酸-二甲硫醚(TFMSA-TFA-DMS)、BBr3/DCM等；反应溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸等中的一种或多种。在一实施方案中，本发明在甲醇/乙酸的混合溶剂中，将式Ⅳ化合物在Pd/C催化下氢化脱去苄基得到式Ⅴ化合物。
上述制备方法的步骤(c)中，成盐溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇等；马来酸的用量一般为式Ⅴ化合物的1～4摩尔当量。在一实施方案中，本发明在甲醇中，将式Ⅴ化合物与2～3摩尔当量的马来酸溶解，析晶，过滤，得到马来酸茚达特罗。
本发明提供的式Ⅵ化合物是明显区别现有式Ⅳ化合物盐型的一种式Ⅳ化合物新盐型，新盐型经实验证明，具有如下优势：
(1)、对式Ⅳ化合物中的杂质去除效果好，且制备方法简便，适合工业化应用。
(2)、熔点较高，热力学稳定性良好，利于贮存。
(3)、可呈结晶态，便于分离、干燥等工业化操作。
(4)、易于得到高纯度的式Ⅵ化合物，异构体含量非常低，该式Ⅵ化合物再经一步化学反应即能制得茚达特罗，能有效的控制终产品的质量。
附图说明
图1为式Ⅵ化合物晶型A的粉末X-射线衍射图谱。
图2为式Ⅵ化合物晶型A的DSC图谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。
以下实施例中粉末X-射线衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为4°-40°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为)，PIXcel探测器；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。
以下实施例中的差示扫描量热(DSC)分析是在40℃至250℃的温度范围内进行的，升温速率10℃/分，经NETZSCH DSC 214型差示扫描量热仪测定的。
以下实施例中的NMR由BRUKER AVANCE III HD 400核磁共振谱仪测定。
实施例1：(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ化合物)的制备
将5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基胺(式Ⅱ化合物)约1.21Kg和叔丁醇10.62Kg、二甲亚砜3.00Kg加入反应釜中，搅拌下加入(R)-5-(2-环氧乙烷基)-8-苄氧基-2(1H)-喹啉酮(式Ⅲ化合物)1.36Kg，升温回流反应18小时后降温至25℃，加入乙酸乙酯15.25Kg和纯化水27.24Kg，搅拌后，静置，分液。有机相每次用饱和食盐水15.93Kg洗涤6次，减压浓缩至无明显馏分流出时，停止浓缩，得(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ化合物)，HPLC化学纯度：63.6％(其中杂质式Ⅱ化合物10.3％，杂质式Ⅳ-a化合物11.2％，杂质式Ⅳ-b化合物10.1％，最大单杂11.2％)，HPLC光学纯度：97.1％。
实施例2：(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮·0.75富马酸盐(式Ⅵ化合物)及其晶型A的制备
在反应瓶中加入无水乙醇160g，加入上述所得式Ⅳ化合物23g(含量63.6％，0.03mol)，搅拌升温回流溶解后，加入富马酸7.0g(0.06mol)。加完后继续回流搅拌析晶约2小时。降温至25℃。过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤。所得滤饼加入反应瓶中，加入无水乙醇120g，升温回流打浆约2小时。降温至约25℃。过滤，用适量无水乙醇洗涤滤饼。然后放入真空干燥箱中50～60℃下减压干燥得式Ⅵ化合物晶型A 16.2g。HPLC化学纯度99.5％(其中杂质式Ⅱ化合物0.07％，杂质式Ⅳ-a化合物0.05％，杂质式Ⅳ-b化合物0.2％，最大单杂0.2％)，HPLC光学纯度：99.9％。
所测1H NMR结果为：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)ppm 8.273(d,1H),7.585(d,2H),7.311-7.402(m,3H),7.226(s,2H),6.975(s,2H),6.580(d,1H),6.516(s,1.5H),5.309-5.331(m,3H),3.800-3.875(m,1H),3.079-3.124(m,2H),2.906-3.007(m,4H),2.493-2.572(m,5H),1.119(t,6H).
13C NMR(400MHz,d6-DMSO)ppm 167.94,160.72,143.45,139.48,137.81,136.55,136.40,135.00,131.50,129.33,128.24,127.78,127.69,124.04,122.14,119.35,116.56,112.07,69.74,66.61,58.12,53.57,36.65,24.75,15.47.
LCMS m/z＝483.3[M+1](M为游离碱部分)
所测1H NMR结果中，化学位移在1.119(t，6H)处的信号峰是式Ⅵ化合物中两个甲基上的甲基H，6.516(s,1.5H)处的信号峰归属为富马酸结构中的两个亚甲基H，从两组信号峰的积分面积比可判断该样品中富马酸和式Ⅳ化合物的摩尔组成比为(1.5/2):1＝0.75:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见附图1，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于5％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取一位小数，相对强度测量值按四舍五入取整数)：
所测差示扫描量热图谱(DSC)为附图2，其中最大吸热峰的峰值温度为206.0℃。
所得上述晶型命名为式Ⅵ化合物的“晶型A”。
实施例3：(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮·0.75富马酸盐及其晶型A(式Ⅵ化合物)的制备
在反应瓶中加入无水乙醇300g，加入上述所得式Ⅳ化合物23g(含量63.6％，0.03mol)，搅拌升温40～50℃溶解后，加入富马酸4.2g(0.036mol)。加完后继续搅拌约2小时。降温至0～5℃。过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤。然后放入真空干燥箱中在30～40℃下减压干燥得式Ⅵ化合物晶型A。HPLC化学纯度98.9％。(其中杂质式Ⅱ化合物0.1％，杂质式Ⅳ-a化合物0.1％，杂质式Ⅳ-b化合物0.3％，最大单杂0.3％)，HPLC光学纯度99.8％。
测得的粉末X-射线衍射图与附图1一致。
测得的IH NMR中富马酸和式Ⅳ化合物的摩尔组成比为0.7:1。
实施例4：(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮·0.75富马酸盐晶型A(式Ⅵ化合物)的制备
在反应瓶中加入异丙醇160g，加入上述所得式Ⅳ化合物23g(含量63.6％，0.03mol)，搅拌升温60～70℃溶解后，加入富马酸9.3g(0.08mol)。加完后继续回流搅拌析晶约2小时。降温至40～50℃。过滤，滤饼用适量异丙醇洗涤。然后放入真空干燥箱中70～80℃下减压干燥得式Ⅵ化合物晶型A。HPLC化学纯度98.7％(其中杂质式Ⅱ化合物0.1％，杂质式Ⅳ-a化合物0.1％，杂质式Ⅳ-b化合物0.3％，最大单杂0.3％)，HPLC光学纯度99.9％。
测得的粉末X-射线衍射图与附图1一致。
测得的IH NMR中富马酸和式Ⅳ化合物的摩尔组成比为0.8:1。
实施例5：马来酸茚达特罗(式Ⅰ化合物)的制备
在反应瓶中加入纯化水190g和碳酸钾21.5g，室温搅拌溶解后，加入式Ⅵ化合物13g和2-甲基四氢呋喃160g。搅拌反应约1小时，静置分液，将得到的机相用饱和氯化钠水溶液200g洗涤，静置分液。所得有机相溶液在40～50℃下减压浓缩，在浓缩残留物中加入甲醇约35g，搅拌溶解，得式Ⅳ化合物甲醇溶液。搅拌过程中，在所得式Ⅳ化合物甲醇溶液中加入冰乙酸6g，降温至10～20℃，加入10％钯碳2.3g，氮气置换后，通氢反应约5小时，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，过滤，用适量纯化水洗涤滤饼。滤饼经丙酮70g回流打浆约2h，然后降温至约30℃，过滤，用适量丙酮洗涤滤饼，所得滤饼在45～55℃下减压干燥，得(R)-5-[2-(5,6-二乙基茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(式Ⅴ化合物，茚达特罗)8.6g。
在反应瓶中，加入甲醇60g和马来酸5.8g，升温至50～60℃，溶清后，加入茚达特罗8g，升温回流搅拌约2小时。降温至20～30℃，过滤，用适量甲醇洗涤滤饼。所得滤饼在55～65℃下减压干燥，得马来酸茚达特罗7.7g，HPLC化学纯度99.8％(最大单杂0.04％)，HPLC光学纯度100％。
对比例1～9：式Ⅳ化合物其它盐型的制备
在对比例1～9中，除更换成盐用酸以外，其它操作与实施例2相同，采用实施例1中制备的式Ⅳ化合物，对比在相同条件下式IV化合物不同盐型的纯化效果。
| 对比例 | HPLC化学纯度 | HPLC光学纯度 |
| 对比例1：制备苯甲酸盐 | 95.9％，最大单杂1.0％ | 98.0％ |
| 对比例2：制备马来酸盐 | 96.6％，最大单杂0.9％ | 98.1％ |
| 对比例3：制备盐酸盐 | 94.1％，最大单杂2.2％ | 97.9％ |
| 对比例4：制备苹果酸盐 | 96.0％，最大单杂2.0％ | 98.5％ |
| 对比例5：制备草酸盐 | 96.3％，最大单杂1.8％ | 98.2％ |
| 对比例6：制备丙二酸盐 | 96.8％，最大单杂0.9％ | 97.5％ |
| 对比例7：制备对氯苯甲酸盐 | 95.5％，最大单杂1.8％ | 97.8％ |
| 对比例8：制备对甲基苯甲酸盐 | 97.2％，最大单杂0.8％ | 98.0％ |
| 对比例9：制备对硝基苯甲酸盐 | 96.9％，最大单杂1.3％ | 98.2％ |
上述对比可知，采用相同的式Ⅳ化合物作为原料，经过相同的成盐操作，所制得的式Ⅳ化合物的不同盐型的化学纯度及光学纯度存在较大差异，且明显低于本发明的式Ⅵ化合物，即本发明的式Ⅵ化合物在去除式Ⅳ化合物中化学杂质和异构体杂质方面具有突出的效果和明显的优势。
对比例10～15：式Ⅳ化合物其它盐型的制备
在对比例10～15中，按现有技术中公开的方法，采用本发明实施例1中制备的式Ⅳ化合物，对比制备式Ⅳ化合物的相关盐，确认按现有技术制备的Ⅳ化合物的盐的纯化效果。
上述对比可知，根据现有技术操作，采用相同的式Ⅳ化合物作为原料，制得的式Ⅳ化合物不同盐型的化学纯度及光学纯度同样存在较大的差异，且明显低于本发明的式Ⅵ化合物，即进一步表明本发明的式Ⅵ化合物在去除式Ⅳ化合物中化学杂质和异构体杂质方面具有突出的效果和明显的优势，十分有利于制备高纯度的马来酸茚达特罗。
对比例16：(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮单富马酸盐(1:1)的制备
专利CN1968927A实施例11中公开了(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ化合物)的富马酸盐，纯度只有98％。我们根据其实施例9和实施例11，对比制备了(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ化合物)的富马酸盐，具体操作如下：
在反应瓶中加入二甘醇二甲醚33ml，无水乙醇75ml，加入上述所得式Ⅳ化合物23g(含量63.6％，0.03mol)，搅拌升温至约70℃，加入富马酸10.4g(0.09mol)在乙醇40g的溶液。降温至约5℃。过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤。所得滤饼加入反应瓶中，加入无水乙醇约390g，升温回流搅拌。然后降温至约5℃。过滤，滤饼在约50℃下减压干燥得(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ化合物)的富马酸盐，HPLC化学纯度97.8％(最大单杂0.9％)，HPLC光学纯度98.8％。
测得的IH NMR中富马酸和式Ⅳ化合物的摩尔组成比为1:1。
对比例17：(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮单富马酸盐(1:1)的制备
本对比例除富马酸的投料配比不同外，其余操作与实施例2相同。
在反应瓶中加入无水乙醇160g，加入上述所得式Ⅳ化合物23g(含量63.6％，0.03mol)，搅拌升温回流溶解后，加入富马酸约10.4g(0.09mol)。加完后继续回流搅拌析晶约2小时。降温至约25℃。过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤。所得滤饼加入反应瓶中，加入无水乙醇约120g，升温回流打浆约2小时。降温至约25℃。过滤，用适量无水乙醇洗涤滤饼。然后放入真空干燥箱中50～60℃下减压干燥得(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ化合物)的富马酸盐。HPLC化学纯度98.1％(最大单杂0.7％)，HPLC光学纯度98.4％。
该对比例16和17表明，当式Ⅳ化合物与富马酸成盐时，当富马酸与式Ⅳ化合物的投料摩尔比大于2.7:1时，将生成式Ⅳ化合物的单富马酸盐，同时去除杂质的效果变差。
对比例18：实施例5：马来酸茚达特罗(式Ⅰ化合物)的制备
本对比例采用对比例17所得的R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮单富马酸盐(1:1)投料，其余操作与实施例5相同，制得的马来酸茚达特罗(式Ⅰ化合物)HPLC化学纯度99.0％(最大单杂0.2％)，HPLC光学纯度98.8％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种式Ⅵ所示的化合物，1分子(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮与0.75分子富马酸结合形成盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其呈结晶态。
3.根据权利要求2所述的化合物，其晶型为晶型A，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、6.9°±0.2°、9.8°±0.2°、16.4°±0.2°和21.4°±0.2°位置对应有特征衍射峰。
4.根据权利要求3所述的化合物，其晶型为晶型A，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、6.9°±0.2°、9.8°±0.2°、11.4°±0.2°、13.5°±0.2°、16.4°±0.2°、18.9°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°和27.1°±0.2°位置对应有特征衍射峰。
5.根据权利要求4所述的化合物，其晶型为晶型A，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱基本如图1所示。
6.一种权利要求1～5所述化合物的制备方法，该方法包括：
(1)、将式Ⅳ化合物溶解、将式Ⅳ化合物溶解于醇类溶剂中，加入式Ⅵ化合物1.2～2.7摩尔当量的富马酸；
(2)、降温析出固体；
(3)、分离步骤(2)析出的固体；
(4)、任选的，将步骤(3)分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
7.根据权利要求6所述制备方法，其中步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述制备方法，其中步骤(1)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
9.一种权利要求1～5所述的或权利要求6～8所制备的盐或晶型制备茚达特罗或其马来酸盐的方法，该方法包括：
(a)、将式Ⅵ化合物在碱的作用下游离为式Ⅳ化合物；
(b)、将所得式Ⅳ化合物脱除苄基，得到式Ⅴ化合物；
(c)、任选的，将所得式Ⅴ化合物与马来酸成盐，得到式I化合物马来酸茚达特罗。
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