KR20190141155A - 보르티옥세틴 hbr 알파-형태의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 보르티옥세틴(vortioxetine) HBr 염의 특정 다형 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
WO 03/029232 및 WO 2007/144005를 포함한 국제 특허 출원은 화합물 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 개시한다. 그 이후로, WHO는 보르티옥세틴이 1-[2-(2,4-디메틸-페닐설파닐)-페닐]-피페라진에 대한 권장된 국제 일반적 명칭(International Non-proprietary Name, INN)임을 공표했다. 보르티옥세틴은 이전에 문헌에서 Lu AA21004로 지칭되었다. FDA 및 EMA는 각각 2013년 9월, 12월에 전세계 다수의 규제 기관 중 최초로 주요 우울 장애(major depressive disorder)/주요 우울 삽화(major depressive episode)의 치료를 위한 보르티옥세틴을 상표명 Brintellix™ 또는 Trintellix™(미국 및 캐나다)로 승인하였다.
보르티옥세틴은 5-HT3, 5-HT7 및 5-HT1D 수용체에 대한 길항제이고, 5-HT1A 수용체에 대한 효능제 및 5-HT1B 수용체에 대한 부분 효능제이고, 세로토닌 수송체의 억제제이다. 추가적으로, 보르티옥세틴은 뇌의 특정 영역에서 신경전달물질인 세로토닌, 노르아드레날린, 도파민, 아세틸콜린 및 히스타민의 수준을 향상시키는 것으로 입증되어 왔다. 이들 활성은 모두 임상적으로 유의미한 것으로 여겨지며, 이 화합물의 작용 기전에 잠재적으로 관여한다(문헌[J.Med.Chem., 54, 3206-3221, 2011]; 문헌[Eur. Neuropshycopharmacol., 18(suppl 4), S321, 2008]; 문헌[Eur. Neuropshycopharmacol., 21(suppl 4), S407-408, 2011]; 문헌[Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5, 47, 2012]). 약리학적 프로파일은 보르티옥세틴이 인지촉진(pro-cognitive) 효과를 가질 수 있는 것으로 여겨지는 이유를 제공한다. 이러한 개념은 보르티옥세틴이 그의 항우울 효과와 무관하게 인지에 대해 직접적인 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다는 임상 증거에 의해 뒷받침되는 것으로 보인다(문헌[Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012]; 문헌[Int J neurophychopharm 17, 1557-1567, 2014]; 문헌[Neuropsychopharm 40, 2025-2037, 2015]).
보르티옥세틴은 HBr 염으로서의 보르티옥세틴을 5, 10, 15 및 20 mg 함유하는 필름 코팅 정제로서 또는 DL 락테이트 염으로서의 보르티옥세틴을 20 mg/ml 포함하는 경구 점적 용액으로서 시장에서 입수 가능하다.
WO 2007/144005에 최초로 개시되고 나중에, 예를 들어 WO 2014/044721 및 EP 2975032에서 확인된 바와 같이, 보르티옥세틴 HBr은 몇몇 결정질 형태로 존재한다. 보르티옥세틴에 대한 FDA 라벨에 표시되어 있는 바와 같이, Trintellix™의 시판 다형 형태는 보르티옥세틴 HBr 염의 β-형태이다. 본 출원은 WO 2007/144005에 정의된 바와 같은 다형체 명명법을 준수한다.
중국 특허 출원 CN 105367515, CN 106316986 및 CN 104910099는 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법을 개시한다. 이들 방법은 이들의 산업상의 이용가능성을 제한할 수 있는 다수의 특징들에 의해 특징지어진다. (HBr 수용액의 첨가 후의) 강산성 환경에서의 용매 에틸 아세테이트의 사용은 이 용매의 산 가수분해를 초래할 수 있다. 다른 방법은 중간체로서 알코올 용매화물을 이용하는 것으로, 이 용매화물로부터 알코올을 증발시켜 보르티옥세틴 HBr α-형태를 수득한다. 그러한 방법은 많은 시간 및 에너지를 요구한다. 또 다른 방법은 몇몇 용매를 순차적으로 적용하고 긴 공정 시간을 적용하는데, 이들은 함께 전체 공정 복잡성을 증가시킨다.
약제학적 화합물의 상이한 다형 형태들의 이용 가능성은 바람직할 수 있는데, 그 이유는, 다형 형태의 선택 가능성이 용해도 및 생체이용률과 같은 인자들을 조절하는 데 사용될 수 있고, 이는 나아가 다양한 제형화 기법에서의 임상 결과 또는 적용 가능성에 영향을 줄 수 있기 때문이다.
본 발명은 고수율을 갖고 규모확대가 용이한 보르티옥세틴 HBr α-형태의 간단한 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태 (알파-형태), 즉 5.85, 9.30, 17.49 및 18.58 (˚2θ) (±0.1˚)에서 나타나는 XRPD 반사에 의해 특징지어지는 결정질 보르티옥세틴 HBr의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 본질적으로 순수한 톨루엔 중의 보르티옥세틴의 용액을 수득하는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 상기 용액을 10℃ 초과의 온도에서 HBr 및 C1-C3 카르복실산과 혼합하여 혼합물 b)를 수득하는 단계;
c) 단계 b)에서 수득된 침전물을 수집하는 단계를 포함한다.
도 1은 실시예 1에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 4a는 실시예 4에서 수득된 생성물을 실온에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 4b는 실시예 4에서 수득된 생성물을 50℃에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 4c는 실시예 4에서 수득된 생성물을 80℃에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 5는 실시예 5에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 6a는 실시예 6에서 수득된 생성물을 실온에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 6b는 실시예 6에서 수득된 생성물을 80℃에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 7은 실시예 7에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 8은 실시예 8에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 9는 실시예 9에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 10은 실시예 10에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 11은 실시예 11에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 12는 실시예 12에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 13은 실시예 13에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 14는 실시예 14에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 4a는 실시예 4에서 수득된 생성물을 실온에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 4b는 실시예 4에서 수득된 생성물을 50℃에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 4c는 실시예 4에서 수득된 생성물을 80℃에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 5는 실시예 5에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 6a는 실시예 6에서 수득된 생성물을 실온에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 6b는 실시예 6에서 수득된 생성물을 80℃에서 하룻밤 건조시킨 후의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 7은 실시예 7에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 8은 실시예 8에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 9는 실시예 9에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 10은 실시예 10에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 11은 실시예 11에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 12는 실시예 12에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 13은 실시예 13에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
도 14는 실시예 14에서 수득된 생성물의 XRPD 회절분석도. x-축은 각 ˚2θ를 나타내고, y-축은 강도(단위: 카운트)를 나타낸다.
본 발명은 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법을 제공한다. 이 형태는 WO 2007/144005, 실시예 4a 및 실시예 4b에, XRPD 반사가 5.85, 9.30, 17.49 및 18.58 (˚2θ) (±0.1˚)에서 나타나는 것을 특징으로 하는 결정질 보르티옥세틴 HBr로서 정의되어 있다. 유사하게, 보르티옥세틴 HBr β-형태는 WO 2007/144005, 실시예 4c 및 실시예 4d에, XRPD 반사가 6.89, 9.73, 13.78 및 14.62 (˚2θ) (±0.1˚)에서 나타나는 것을 특징으로 하는 결정질 보르티옥세틴 HBr로서 정의되어 있다. 유사하게, 보르티옥세틴 HBr γ-형태는 WO 2007/144005, 실시예 4e 및 실시예 4f에, XRPD 반사가 11.82, 16.01, 17.22 및 18.84 (˚2θ) (±0.1˚)에서 나타나는 것을 특징으로 하는 결정질 보르티옥세틴 HBr로서 정의되어 있다. X-선 분말 회절분석도(XRPD)는 CuKα1 방사선을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절계 상에서 측정하였다. 샘플은 X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 5 내지 40˚에서 반사 모드에서 측정하였다.
본 명세서에서, "RT"는 실온, 즉 19℃ 내지 25℃의 온도를 나타내고자 한다.
단계 a)에서 수득된 용액은 본질적으로 순수한 톨루엔 중의 보르티옥세틴 유리 염기이다. 본 명세서에서, 이것은 보르티옥세틴의 현탁액, 즉 용해되지 않은 보르티옥세틴을 함유하는 보르티옥세틴의 용액을 포함할 수 있다. 편의상, 모든 보르티옥세틴이 용해된 용액 및 용해되지 않은 보르티옥세틴도 포함하는 용액 둘 모두가 본 명세서에서 용액으로서 지칭될 것이다. 보르티옥세틴의 농도 또는 양에 대한 임의의 표시는 보르티옥세틴의 총량, 즉 용해된 보르티옥세틴과 용해되지 않은 보르티옥세틴의 농도 또는 양을 지칭할 것이다.
본 발명의 단계 a)에서는, 본질적으로 순수한 톨루엔 중의 보르티옥세틴의 용액이 수득된다. 일 구현예에서, 상기 용액 중 보르티옥세틴의 농도는 10 g/l 내지 500 g/l, 예컨대 40 g/l 내지 200 g/l, 예컨대 50 g/l 내지 200 g/l, 예컨대 50 g/l 내지 150 g/l, 예컨대 100 g/l이다.
본 발명의 단계 a)에서는, 본질적으로 순수한 톨루엔 중의 보르티옥세틴의 용액이 수득된다. 일 구현예에서, "본질적으로 순수한"은 톨루엔의 순도가 90% 초과, 예컨대 95% 초과, 예컨대 98% 초과임을 나타내고자 한다. 잔부는 물(즉, 건성 톨루엔이 아닌 경우에 해당) 또는 다른 용매 또는 용매 불순물, 예컨대 벤젠, 자일렌, 알칸 또는 알켄을 포함할 수 있다. 본 명세서에서, "XX% 초과의 순도"는 용매가 중량/중량 기준으로 XX% 초과의 톨루엔을 함유함을 나타내고자 한다.
단계 a)에서 수득된 용액의 온도는 중요하지 않은 것으로 여겨지지만 얼마나 많은 보르티옥세틴이 용액 형태가 될 수 있는지 그리고 얼마나 빨리 될 수 있는지에 영향을 줄 수 있다. 일 구현예에서, 온도는 0℃ 내지 환류 온도, 예컨대 5℃ 내지 50℃, 예컨대 10℃ 내지 30℃, 예컨대 약 20℃이다. 일 구현예에서, 온도는 25℃ 내지 40℃이다. 단계 a)에서의 온도가 명시된 범위 이내, 예를 들어 0℃ 내지 환류 온도에 있다고 되어 있는 것은 적어도 한 시점에서 단계 a)에서 수득된 용액의 온도가 명시된 범위 이내에 있음을 나타내고자 한다. 일 구현예에서, "적어도 한 시점에서"는 적어도 1분 동안, 예컨대 적어도 5분 동안, 예컨대 적어도 10분 동안을 나타내고자 한다.
본 발명의 단계 b)에서는, 단계 a)에서 수득된 용액을 HBr 및 C1-C3 카르복실산과 혼합한다. 단계 b)에서 혼합되는 3가지 성분(즉, 보르티옥세틴, HBr 및 C1-C3 카르복실산)은 임의의 순서로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 단계 a)에서 수득된 용액이 HBr 및 C1-C3 카르복실산에 첨가될 수 있거나, HBr 및 C1-C3 카르복실산이 단계 a)에서 수득된 용액에 첨가될 수 있다.
단계 b)에서 적용되는 HBr의 양은 수율을 최적화하기 위하여, 적어도 (몰 기준으로) 단계 a)에서 수득된 용액 내의 보르티옥세틴의 양과 유사해야 한다. 원하면, 단계 b)에서의 혼합은, 단계 a)에서 수득된 용액 또는 HBr 및 C1-C3 카르복실산이 전체량보다 적은 양으로 단회 단계로 첨가되는, 1회 초과의 단계로 일어날 수 있다. 일 구현예에서, 단계 b)에서 적용되는 HBr의 양은 단계 a)에서 수득된 용액에 존재하는 보르티옥세틴의 양에 대해 0.9 내지 10 몰당량, 예컨대 단계 a)에서 수득된 용액에 존재하는 보르티옥세틴의 양에 대해 0.9 내지 5 몰당량, 예컨대 0.9 내지 2 몰당량, 예컨대 0.9 내지 1.3, 예컨대 0.9 내지 1.1 몰당량이다.
단계 b)에서의 온도는 10℃ 초과로, 이는, 단계 a)에서 수득된 용액과 HBr 및 C1-C3 카르복실산을 혼합하여 혼합물 b)를 수득할 때의 온도가 10℃ 초과임을 나타내고자 한다. 일 구현예에서, 단계 b)에서의 온도는 40℃ 이하, 예컨대 25℃ 이하이다. 혼합물 b)를 수득한 후에, 용해도를 감소시키고 이에 따라 보르티옥세틴 HBr α-형태의 수율을 증가시키도록 온도는 편리하게 낮추어질 수 있다. 일 구현예에서, 상기 온도는 -20℃ 내지 30℃, 예컨대 0℃ 내지 20℃, 예컨대 0℃ 내지 10℃이다.
일 구현예에서, 본 발명의 단계 b)에서의 HBr:C1-C3 카르복실산 몰비는 1:1 내지 1:10, 예컨대 1:2 내지 1:4, 예컨대 1:2.9, 또는 예컨대 1:7.7이다.
본 명세서에서, C1-C3 카르복실산은 포름산, 아세트산 또는 프로피온산, 또는 이들의 혼합물을 나타내고자 한다. 일 구현예에서, C1-C3 카르복실산은 아세트산을 나타내고자 하며, 이 경우에, 구매 가능한 아세트산 중 33%(w/w) HBr이 편리하게 단계 b)에서 적용될 수 있다. 일 구현예에서, C1-C3 카르복실산은 프로피온산을 나타내고자 한다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 본질적으로 순수한 톨루엔 중의 보르티옥세틴의 용액을 수득하는 단계로서, 상기 용액은 10 g/l 내지 500 g/l 보르티옥세틴을 포함하고, 상기 본질적으로 순수한 톨루엔은 90%(w/w) 초과의 톨루엔을 포함하고, 상기 용액의 온도는 5℃ 내지 환류 온도인, 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 상기 용액을 HBr 및 C1-C3 카르복실산(예컨대 아세트산 또는 프로피온산)과 혼합하여 혼합물 b)를 수득하는 단계로서, HBr의 양은 단계 a)에서 수득된 용액 내의 보르티옥세틴의 양에 대해 0.9 내지 10 몰당량이고, HBr:C1-C3 카르복실산 몰비는 1:1 내지 1:10이고, 혼합물 b)의 온도는 10℃ 초과인, 단계; 및
c) 단계 b)에서 수득된 침전물을 수집하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 본질적으로 순수한 톨루엔 중의 보르티옥세틴의 용액을 수득하는 단계로서, 상기 용액은 40 g/l 내지 200 g/l, 예컨대 50 g/l 내지 200 g/l 보르티옥세틴을 포함하고, 상기 본질적으로 순수한 톨루엔은 95%(w/w) 초과의 톨루엔을 포함하고, 상기 용액의 온도는 10℃ 내지 30℃, 또는 25℃ 내지 40℃인, 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 상기 용액을 HBr 및 C1-C3 카르복실산(예컨대 아세트산 또는 프로피온산)과 혼합하여 혼합물 b)를 수득하는 단계로서, HBr의 양은 단계 a)에서 수득된 용액 내의 보르티옥세틴의 양에 대해 0.9 내지 5 몰당량이고, HBr:C1-C3 카르복실산 몰비는 1:1 내지 1:8, 예컨대 1:1 내지 1:4이고, 혼합물 b)의 온도는 10℃ 초과 및 최대 40℃, 예컨대 25℃ 이하인, 단계; 및
c) 단계 b)에서 수득된 침전물을 수집하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 본질적으로 순수한 톨루엔 중의 보르티옥세틴의 용액을 수득하는 단계로서, 상기 용액은 40 g/l 내지 200 g/l, 예컨대 50 g/l 내지 150 g/l 보르티옥세틴을 포함하고, 상기 본질적으로 순수한 톨루엔은 98%(w/w) 초과의 톨루엔을 포함하고, 상기 용액의 온도는 20℃ 내지 25℃, 또는 25℃ 내지 40℃인, 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 상기 용액을 HBr 및 C1-C3 카르복실산(예컨대 아세트산 또는 프로피온산)과 혼합하여 혼합물 b)를 수득하는 단계로서, HBr의 양은 단계 a)에서 수득된 용액 내의 보르티옥세틴의 양에 대해 0.9 내지 1.3 몰당량이고, HBr:C1-C3 카르복실산 몰비는 1:1 내지 1:8, 예컨대 1:1 내지 1:4, 또는 더 특히 1:3이고, 혼합물 b)의 온도는 10℃ 초과 및 40℃ 미만, 예컨대 25℃ 미만인, 단계; 및
c) 단계 b)에서 수득된 침전물을 수집하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 본질적으로 순수한 톨루엔 중의 보르티옥세틴의 용액을 수득하는 단계로서, 상기 용액은 100 g/l 보르티옥세틴을 포함하고, 상기 본질적으로 순수한 톨루엔은 98%(w/w) 초과의 톨루엔을 포함하고, 상기 용액의 온도는 25℃ 내지 40℃, 예컨대 20℃ 내지 25℃인, 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 상기 용액을 HBr 및 C1-C3 카르복실산(예컨대 아세트산 또는 프로피온산)과 혼합하여 혼합물 b)를 수득하는 단계로서, HBr의 양은 단계 a)에서 수득된 용액 내의 보르티옥세틴의 양에 대해 0.9 내지 1.1 몰당량이고, HBr:C1-C3 카르복실산 몰비는 1:1 내지 1:3이고, 혼합물 b)의 온도는 10℃ 초과 및 최대 40℃, 예컨대 25℃ 이하인, 단계; 및
c) 단계 b)에서 수득된 침전물을 수집하는 단계를 포함한다.
참고예 1 내지 참고예 5, 참고예 11 및 참고예 14에 보고된 실험은 다양한 조건에 걸쳐서의 톨루엔으로부터의 보르티옥세틴 HBr의 침전이 원하는 α-형태를 제공하지 못함을 나타낸다. 다양한 보르티옥세틴 농도가 조사되었으며(50 g/l 내지 160 g/l), 용매의 변동이 조사되었으며(순수한 톨루엔과 물 중 95% 톨루엔), 상이한 온도가 또한 조사되었다(-15℃ 내지 50℃). 마지막으로, 예비형성된 보르티옥세틴 HBr뿐만 아니라 액체 및 가스상 HBr의 첨가에 의해 형성된 보르티옥세틴 HBr의 사용이 조사되었다. 조사된 공정 조건이 원하는 α-형태를 제공할 수 없는 것으로 나타난다는 결론에 덧붙여, 실시예 1 내지 실시예 5로부터의 결과는 또한 공정 조건에 있어서의 작은 변동이 침전되는 결정 형태의 차이를 야기할 수도 있다는 것을 보여준다.
이와 대조적으로, 실시예 6 내지 실시예 10, 실시예 12 및 실시예 13에서의 실험은 확실한 고수율 공정으로 원하는 보르티옥세틴 HBr α-형태를 제공하는 공정 조건을 규정한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 공정에 의해 수득된 바와 같은 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 공정에 의해 수득된 바와 같은 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
실험
X-선 분말 회절분석도(XRPD)는 CuKα1 방사선(λ=1.5406 Å)을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절계 상에서 측정하였다. 샘플은 X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 3 내지 40˚에서 반사 모드에서 측정하였다.
실시예 1(참고예)
기계식 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 구비된 2 L 3구 플라스크에 톨루엔(600 mL) 및 보르티옥세틴 (100 g, 0.335 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 맨틀을 사용하여 65℃까지 가열하고, 물(27 mL, 1.5 mol)을 첨가하여 투명 용액을 수득하였다. 가열 맨틀을 제거하고, HBr 수용액(48%, 39.8 mL(59.3 g), 0.352 mol)을 첨가하였다. 플라스크를 빙수(ice/water) 상에서 즉시 냉각시켰다. 50 내지 55℃의 온도에서 수 분 후에, 침전이 시작되었다. 교반을 계속하고, 혼합물을 추가 20분에 걸쳐 5℃까지 냉각되게 하였다. 추가 20분 동안 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(3 x 40 mL)으로 필터 상에서 세척하고, 40℃에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 126.0 g. NMR은 매우 미량의 톨루엔의 존재를 나타냈다. XRPD는 단리된 생성물이 보르티옥세틴 HBr α-형태와 β-형태의 혼합물임을 보여주었다. 획득된 XRPD는 도 1에 나타나 있다.
실시예 2(참고예)
보르티옥세틴 HBr(1.0 g, 2.64 mmol)을 톨루엔(6.0 mL) 및 물(0.27 mL) 중에, 이들의 혼합물을 5분 동안 환류 온도까지 가열함으로써 용해시키고자 시도하였지만; 투명 용액은 수득되지 않았다. 추가 톨루엔(12 mL) 및 물(0.54 mL)을 첨가하였다. 투명 혼합물을 얼음/NaCl 혼합물 상에서 크래시-냉각(crash-cool)시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 필터 상에서 톨루엔(3 x 1 mL)으로 세척하고, 실온에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량: 1.1 g. XRPD는 순수한 보르티옥세틴 HBr β-형태가 수득되었음을 보여주었다. 획득된 XRPD는 도 2에 나타나 있다.
실시예 3(참고예)
보르티옥세틴(1.0 g, 3.35 mmol)을 톨루엔(6.0 mL) 및 물(0.27 mL) 중에, 이들의 혼합물을 65℃까지 가열함으로써 용해시켰다. HBr 수용액(48%, 0.4 mL(0.59 g), 3.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음/NaCl 혼합물 상에서 10분에 걸쳐 (-15℃까지) 급속 냉각시키고, 추가 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 필터 상에서 톨루엔(3 x 2 mL)으로 세척하고, 실온에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량: 1.16 g. XRPD는 수득된 생성물이 보르티옥세틴 HBr α-형태, 보르티옥세틴 HBr 수화물 및 미확인 성분의 혼합물이었을 보여주었다. 더욱이, XRPD는 더 낮은 결정도를 나타내었다. 획득된 XRPD는 도 3에 나타나 있다.
실시예 4(참고예)
기계식 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 구비된 500 mL 3구 플라스크에 톨루엔(200 mL) 및 보르티옥세틴 (20.0 g, 67.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여 투명 용액을 수득하였다. HBr 수용액(48%, 7.96 mL(11.9 g), 70.4 mmol)을 신속하게 첨가하고, 직후에 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시켰다. 10분 동안 이러한 저온에서 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 30 mL)으로 필터 상에서 세척하고, 실온, 50℃ 및 80℃에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 24.57 g. NMR은 톨루엔의 부재를 보여주었다. XRPD는, 침전물을 실온 및 50℃에서 하룻밤 건조시킨 후에 수득된 생성물이 보르티옥세틴 HBr α-형태와 보르티옥세틴 HBr 수화물의 혼합물이며, 80℃에서의 하룻밤 건조가 보르티옥세틴 HBr 수화물의 양을 감소시킴(이는 아마도 결정수의 제거에 기인하였을 것임)을 보여주었다. 실온, 50℃ 및 80℃에서 건조시킨 후에 획득된 XRPD는 각각 도 4a, 도 4b 및 도 4c에 나타나 있다.
실시예 5(참고예)
자석 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 구비된 250 mL 3구 플라스크에 톨루엔(80 mL) 및 보르티옥세틴 (4.0 g, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 브롬화수소(가스) (대략 1.1 g, 13.5 mmol)를 렉처병(lecture bottle)으로부터 조심스럽게 첨가하였다. 침전물이 즉시 형성되기 시작하였으며, pH의 측정(대략 pH=1) 후에, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 10 mL)으로 필터 상에서 세척하였다. 생성물을 매우 느리게 여과하고, 일정 중량이 될 때까지 40℃에서 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 5.97 g. XRPD는 단리된 생성물이 보르티옥세틴 HBr α-형태로서 확인될 수 없음을 보여주었다. NMR은 또한 수득된 생성물이 상당량의 톨루엔을 함유함을 밝혀주었다. TGA는 50 내지 110℃에서 대략 13% 중량의 손실을 보여주었다. 130℃에서 계속된 건조는 단리된 생성물을 갈색 내지 흑색 물질로 분해하였다. 획득된 XRPD는 도 5에 나타나 있다.
실시예 6
기계식 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 구비된 500 mL 3구 플라스크에 톨루엔(200 mL) 및 보르티옥세틴 (20.0 g, 67.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 아세트산 중 HBr(33%, 12.32 mL(17.25g), 70.4 mmol)을 신속하게 첨가하고, 직후에 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시켰다. 10분 동안 저온 상태로 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 30 mL)으로 필터 상에서 세척하고, 실온 및 80℃에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 23.77 g. XRPD는 단리된 생성물이 건조 조건과 무관하게 순수한 보르티옥세틴 HBr α-형태임을 보여주었다. 실온 및 80℃에서 건조시킨 후에 획득된 XRPD는 각각 도 6a 및 도 6b에 나타나 있다.
실시예 7
기계식 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 구비된 4 L 3구 플라스크에 톨루엔(3000 mL) 및 보르티옥세틴 (300 g, 1.005 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 투명 용액을 10℃까지 냉각시켰다. 아세트산 중 HBr(33%, 185 mL(259 g), 1.055 mol)을 5분에 걸쳐 균압 깔때기로부터 첨가하였다. 이 첨가는 온도가 23℃까지 상승되게 하였다. 아세트산 중 HBr 혼합물을 최초 수 mL 첨가한 직후에 침전이 시작되었으며, 아세트산 중 HBr 혼합물의 대략 절반이 첨가될 때까지 상당히 심한 침전이 일어났다. 이 시점에서, 침전물의 대부분이 재용해되었으며, 아세트산 중 HBr 혼합물의 계속된 첨가 동안에 침전이 다시 시작되었다. 온도를 5℃까지 낮추면서 45분 동안 교반을 계속하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(3 x 100 mL)으로 필터 상에서 세척하고, 실온에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 375.4 g. XRPD는 단리된 생성물이 순수한 보르티옥세틴 HBr α-형태임을 보여주었다. 획득된 XRPR은 도 7에 나타나 있다.
실시예 8
자석 교반기를 구비한 100 ml 플라스크에 톨루엔(50 ml) 및 보르티옥세틴(2.0 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산 중 HBr(33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol)을 신속하게 첨가하고, 직후에 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시켰다. 10분 동안 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 5 ml)으로 필터 상에서 세척하고, 실온에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 2.41 g. XRPD는 단리된 생성물이 순수한 보르티옥세틴 HBr α-형태임을 보여주었다. 획득된 XRPR은 도 8에 나타나 있다.
실시예 9
자석 교반기를 구비한 50 ml 플라스크에 톨루엔(10 ml) 및 보르티옥세틴(2.0 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 투명 용액을 수득하기 위하여, 온도를 40℃까지 증가시켰다. 아세트산 중 HBr(33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol)을 신속하게 첨가하고, 직후에 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시켰다. 2분 동안 교반을 계속하였으며, 이후에 추가의 톨루엔(5.5 ml)을 첨가하여 교반이 계속되게 하였다(10분). 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 5 ml)으로 필터 상에서 세척하고, 실온에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 2.44 g. XRPD는 단리된 생성물이 순수한 보르티옥세틴 HBr α-형태임을 보여주었다. 획득된 XRPR는 도 9에 나타나 있다.
실시예 10
자석 교반기를 구비한 50 ml 플라스크에 톨루엔(20 ml) 및 보르티옥세틴(2.0 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산 중 HBr(33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol)을 신속하게 첨가하고, 직후에 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시켰다. 침전에 의해 교반이 방해되었으며, 이후에 추가의 톨루엔(5.5 ml)을 첨가하여 교반이 계속되게 하였다(10분). 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 5 ml)으로 필터 상에서 세척하고, 실온에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 2.30 g. XRPD는 단리된 생성물이 순수한 보르티옥세틴 HBr α-형태임을 보여주었다. 획득된 XRPR은 도 10에 나타나 있다.
실시예 11(참고예)
자석 교반기를 구비한 50 ml 플라스크에 톨루엔(10 ml) 및 보르티옥세틴(2.0 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 아세트산 중 HBr(33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol)을 신속하게 첨가하고, 직후에 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시켰다. 10분 동안 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 5 ml)으로 필터 상에서 세척하고, 실온에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 2.43 g. XRPD는 단리된 생성물이 순수한 보르티옥세틴 HBr β-형태임을 보여주었다. 획득된 XRPR은 도 11에 나타나 있다.
실시예 12
자석 교반기를 구비한 50 ml 플라스크에 톨루엔(20 ml) 및 보르티옥세틴(2.0 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산(2.00 ml, 2.10 g, 34.9 mmol) 및 아세트산 중 HBr(33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였으며, 이후에 그것을 빙수조 내에서 냉각시켰다. 침전에 의해 교반이 방해되었으며, 이후에 추가의 톨루엔(5.5 ml)을 첨가하여 교반이 계속되게 하였다(10분). 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 5 ml)으로 필터 상에서 세척하고, 실온에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 2.15 g. XRPD는 단리된 생성물이 순수한 보르티옥세틴 HBr α-형태임을 보여주었다. 획득된 XRPR은 도 12에 나타나 있다.
실시예 13
자석 교반기를 구비한 50 ml 플라스크에 톨루엔(20 ml) 및 보르티옥세틴(2.0 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 프로피온산 중 HBr(33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시켰다. 프로피온산 중 HBr 용액은 원하는 중량 증가가 달성될 때까지 프로피온산을 통해 HBr 가스를 버블링함으로써 수득하였다. 20분 동안 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 5 ml)으로 필터 상에서 세척하고, 실온에서 4일 동안 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 1.91 g. XRPD는 단리된 생성물이 순수한 보르티옥세틴 HBr α-형태임을 보여주었다. 획득된 XRPR은 도 13에 나타나 있다.
실시예 14(참고예)
자석 교반기를 구비한 50 ml 플라스크에 톨루엔(20 ml) 및 보르티옥세틴(2.0 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 10℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 아세트산 중 HBr(33%, 1.23 ml, 1.73 g, 7.04 mmol)을 신속하게 첨가하였으며, 이후에 반응 혼합물을 빙수조 상에서 냉각시키고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(2 x 5 ml)으로 필터 상에서 세척하고, 실온에서 하룻밤 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 2.46 g. XRPD는 단리된 생성물이 보르티옥세틴 HBr α-형태이지만, 이에는 또한 보르티옥세틴 HBr γ-형태가 함유되어 있음을 보여주었다. 획득된 XRPR은 도 14에 나타나 있다.
Claims (14)
- 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법으로서,
a) 본질적으로 순수한 톨루엔 중의 보르티옥세틴의 용액을 수득하는 단계;
b) 단계 a)에서 수득된 상기 용액을 10℃ 초과의 온도에서 HBr 및 C1-C3 카르복실산과 혼합하여 혼합물 b)를 수득하는 단계; 및
c) 단계 b)에서 수득된 침전물을 수집하는 단계
를 포함하는, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 단계 a)에서 수득된 보르티옥세틴의 농도는 10 g/l 톨루엔 내지 500 g/l 톨루엔인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 수득된 보르티옥세틴의 농도는 40 g/l 톨루엔 내지 200 g/l 톨루엔인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 본질적으로 순수한 톨루엔은 95 (w/v)% 초과의 톨루엔을 함유하는, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 수득된 용액의 온도는 0℃ 내지 환류 온도인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 수득된 용액의 온도는 25℃ 내지 40℃인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서의 HBr의 양은 단계 a)에서 수득된 용액에 존재하는 보르티옥세틴의 양에 대해 0.9 내지 2 몰당량인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서의 HBr의 양은 단계 a)에서 수득된 용액에 존재하는 보르티옥세틴의 양에 대해 1 내지 1.3 몰당량인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서의 HBr:C1-C3 카르복실산 몰비는 1:1 내지 1:10인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서의 아세트산 중 상기 HBr 혼합물에서의 HBr:C1-C3 카르복실산 몰비는 1:2 내지 1:4인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물 b)의 온도는 10℃ 초과 및 최대 40℃인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C1-C3 카르복실산은 아세트산인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C1-C3 카르복실산은 프로피온산인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HBr과 상기 C1-C3 카르복실산은 합하여, 아세트산 중에 용해된 33%(w/w) HBr인, 결정질 보르티옥세틴 HBr α-형태의 제조 방법.
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