JP2020517674A - ボルチオキセチンＨＢｒ α型を製造するための方法 - Google Patents
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Abstract
ボルチオキセチンＨＢｒ α型を製造するための方法を提供する。
Description
本発明は、ボルチオキセチンＨＢｒ塩の特定の多形の製造方法に関する。
国際公開第０３／０２９２３２号パンフレット及び国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットを含む国際特許出願に、化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン及びその医薬上許容される塩が開示されている。後にＷＨＯは、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンの推奨国際一般名（ＩＮＮ）をボルチオキセチンとすることを発表した。ボルチオキセチンは、それ以前の文献においてはＬｕ ＡＡ２１００４と称されていた。ボルチオキセチンは、それぞれ２０１３年９月及び１２月に、世界中の数ある規制当局の中でも主要な当局であるＦＤＡ及びＥＭＡにより、大うつ病性障害／大うつ病エピソードの治療薬としてＢｒｉｎｔｅｌｌｉｘ（商標）又はＴｒｉｎｔｅｌｌｉｘ（商標）（米国及びカナダ国）の商品名で承認を受けた。
ボルチオキセチンは、５−ＨＴ３、５−ＨＴ７、及び５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬、５−ＨＴ１Ｂ受容体部分的作動薬、並びにセロトニン輸送体阻害薬である。加えて、ボルチオキセチンは、脳の特定部位において神経伝達物質であるセロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン、アセチルコリン、及びヒスタミンの量を増加させることが示されている。これらの作用はいずれも臨床的意義があり、この化合物の作用機序に関与している可能性があると考えられている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５４，３２０６−３２２１，２０１１；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８（ｓｕｐｐｌ ４），Ｓ３２１，２００８；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１（ｓｕｐｐｌ ４），Ｓ４０７−４０８，２０１１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．５，４７，２０１２］。ボルチオキセチンは、その薬理学的特性を根拠として、認知機能向上作用を有する可能性があると考えられている。この見解は、ボルチオキセチンが、その抗うつ作用とは無関係に、認知機能に直接有益な効果をもたらすという臨床的証拠によって支持されているようである［Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．，２７，２１５−２２７，２０１２；Ｉｎｔ Ｊ ｎｅｕｒｏｐｈｙｃｈｏｐｈａｒｍ １７，１５５７−１５６７，２０１４；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ ４０，２０２５−２０３７，２０１５］。
ボルチオキセチンは、ＨＢｒ塩としてのボルチオキセチンを５、１０、１５、及び２０ｍｇ含有するフィルムコート錠として、並びにＤＬ乳酸塩としてのボルチオキセチンを２０ｍｇ／ｍＬ含有する経口用滴剤（ｏｒａｌ ｄｒｏｐ）として市販されている。
ボルチオキセチンＨＢｒには幾つかの結晶形が存在することが国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットに最初に開示され、後に、例えば、国際公開第２０１４／０４４７２１号パンフレット及びＥＰ２９７５０３２号明細書において確認されている。ボルチオキセチンのＦＤＡに承認された添付文書に記載されているように、Ｔｒｉｎｔｅｌｌｉｘ（商標）として市販されている多形はボルチオキセチンＨＢｒ塩のβ型である。本出願は、国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットに定義されている多形の命名法に従う。
中国特許第１０５３６７５１５号明細書、中国特許第１０６３１６９８６号明細書、及び中国特許第１０４９１００９９号明細書には、ボルチオキセチンＨＢｒ α型を製造するための方法が開示されている。これらの方法は、その産業利用性を制限する可能性のある多くの特徴を有している。強酸性環境（ＨＢｒ水溶液を添加した後）で酢酸エチルを溶媒として使用すると、溶媒が酸加水分解する可能性がある。他の方法では、アルコール溶媒和物を中間体として利用しており、この溶媒和物からアルコールを蒸発させることによりボルチオキセチンＨＢｒ α型を得ている。そのような方法には時間及びエネルギーを要する。更なる他の方法では数種の溶媒を連続して適用する上に、プロセス時間が長く、これらが相俟ってプロセス全体を複雑化させている。
医薬化合物の異なる多形が利用できることは、多形の選択により溶解性や生物学的利用性等の因子を操作することができ、それらが今度は臨床成果又は様々な製剤化技術への適用可能性に影響を与えることができるため、望ましい可能性がある。
本発明は、高収率且つ規模の拡大（ｓｃａｌｅ）が容易なボルチオキセチンＨＢｒ α型の簡便な製造方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチンＨＢｒ結晶α型（アルファ型）、即ち５．８５、９．３０、１７．４９、及び１８．５８（２θ°）（±０．１°）にＸＲＰＤ反射を示すことを特徴とするボルチオキセチンＨＢｒ結晶を製造するための方法であって：
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸と１０℃を超える温度で混合することにより、混合物ｂ）を得るステップと、
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと、
を含む方法を提供する。
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸と１０℃を超える温度で混合することにより、混合物ｂ）を得るステップと、
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと、
を含む方法を提供する。
本発明は、ボルチオキセチンＨＢｒ α型を製造するための方法を提供する。この結晶形は、国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットの実施例４ａ及び４ｂにおいて、５．８５、９．３０、１７．４９、及び１８．５８（２θ°）（±０．１°）にＸＲＰＤ反射を示すことを特徴とするボルチオキセチンＨＢｒ結晶であると定義されている。同様に、ボルチオキセチンＨＢｒ β型は、国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットの実施例４ｃ及び４ｄにおいて、６．８９、９．７３、１３．７８、及び１４．６２（２θ°）（±０．１°）にＸＲＰＤ反射を示すことを特徴とするボルチオキセチンＨＢｒ結晶と定義されている。同様に、ボルチオキセチンＨＢｒ γ型は、国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットの実施例４ｅ及び４ｆにおいて、１１．８２、１６．０１、１７．２２、及び１８．８４（２θ°）（±０．１°）にＸＲＰＤ反射を示すことを特徴とするボルチオキセチンＨＢｒ結晶と定義されている。Ｘ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）の測定は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯＸ−Ｒａｙ ＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒにてＣｕＫα１線を用いて行った。試料は２θ角走査範囲を５〜４０°とし、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して反射モードで測定した。
本明細書における「ＲＴ」は、室温、即ち１９℃〜２５℃の間の温度を指すことを意図している。
ステップａ）において得られる溶液は、基本的に純粋なトルエン中のボルチオキセチン遊離塩基である。本文脈において、これは、ボルチオキセチンの懸濁液、即ち、溶解していないボルチオキセチンを含有するボルチオキセチンの溶液を含むことができる。便宜上、全てのボルチオキセチンが溶解した溶液及び溶解していないボルチオキセチンも含有する溶液の両方を、本明細書においては溶液と称することとする。ボルチオキセチンの濃度又は量の表記は、ボルチオキセチンの総量、即ち溶解しているボルチオキセチン及び溶解していないボルチオキセチンの濃度又は量を指すこととする。
本発明のステップａ）においては、ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液が得られる。一実施形態においては、前記溶液中のボルチオキセチンの濃度は、１０ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌ、例えば４０ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ、例えば５０ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ、例えば５０ｇ／Ｌ〜１５０ｇ／Ｌ、例えば１００ｇ／Ｌである。
本発明のステップａ）においては、ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液が得られる。一実施形態における「基本的に純粋な」とは、トルエンの純度が９０％を超え、例えば純度が９５％を超え、例えば純度が９８％を超えることを表すことを意図している。残部は、水（即ち、脱水されていないトルエンの適用）、又はベンゼン、キシレン、アルカン、若しくはアルケン等の他の溶媒又は溶媒不純物を含み得る。本文脈において、「ＸＸ％を超える純度」とは、溶媒が重量／重量基準でＸＸ％を超えるトルエンを含むことを表すことを意図している。
ステップａ）で得られる溶液の温度は重要ではないと考えられているが、溶液にすることができるボルチオキセチンの量及びその速度に影響を与える可能性がある。一実施形態において、温度は０℃から還流温度までの間、例えば５℃〜５０℃、例えば１０℃〜３０℃の間、例えば２０℃前後である。一実施形態において、温度は２５℃〜４０℃である。ステップａ）の温度が規定の範囲内、例えば０℃から還流温度の間にあるとは、ステップａ）で得られた溶液の温度が少なくとも１つの時点で規定の範囲内にあることを指すことを意図している。一実施形態において、「少なくとも１つの時点で」とは、少なくとも１分間、例えば少なくとも５分間、例えば少なくとも１０分間を指すことを意図している。
本発明のステップｂ）においては、ステップａ）で得られた溶液がＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸と混合される。ステップｂ）で混合される３種の成分（即ち、ボルチオキセチン、ＨＢｒ、及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸）は任意の順序で混合することができる。例えば、ステップａ）で得られた溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸に加えることもできるし、或いはステップａ）で得られた溶液にＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸を加えることもできる。
ステップｂ）において適用されるＨＢｒの量は、収量を最適化するために、ステップａ）で得られた溶液中のボルチオキセチンと少なくとも同程度（モル基準で）とするべきである。所望により、ステップｂ）における混合は、ステップａ）で得られた溶液又はＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸を、１回のステップで総量よりも少ない量で加える複数回のステップで行うことができる。一実施形態において、ステップｂ）において適用されるＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた溶液中に存在するボルチオキセチンの量に対し、０．９〜１０モル当量の間、例えば、ステップａ）で得られた溶液中に存在するボルチオキセチンの量に対し、例えば０．９〜５モル当量の間、例えば０．９〜２モル当量の間、例えば０．９〜１．３モル当量の間、例えば０．９〜１．１モル当量の間にある。
ステップｂ）の温度は１０℃を超え、これは、混合物ｂ）を得るためにステップａ）で得られた溶液とＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸とを混合する際の温度が１０℃を超えることを表すことを意図している。一実施形態において、ステップｂ）の温度は４０℃以下、例えば２５℃以下である。混合物ｂ）を得た後、温度を適宜低下させることにより溶解性を低下させ、それによりボルチオキセチンＨＢｒ α型の収率を向上させることができる。一実施形態において、前記温度は、−２０℃〜３０℃の間、例えば０℃〜２０℃の間、例えば０℃〜１０℃の間である。
一実施形態において、本発明のステップｂ）におけるＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は、１：１〜１：１０、例えば１：２〜１：４、例えば１：２．９又は例えば１：７．７である。
本文脈において、Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸は、ギ酸、酢酸、若しくはプロピオン酸、又はそれらの混合物を表すことを意図している。一実施形態において、Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸は酢酸を指すことを意図しており、その場合、ステップｂ）においては、市販の酢酸中の３３％（ｗ／ｗ）ＨＢｒを好都合に適用することができる。一実施形態において、Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸はプロピオン酸を指すことを意図している。
一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチンＨＢｒ結晶α型を製造するための方法であって、
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液は、ボルチオキセチンを１０ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌ含み、前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを９０％（ｗ／ｗ）超含み、前記溶液の温度は５℃〜還流温度の間にある、ステップと；
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸（酢酸又はプロピオン酸等）と混合することにより混合物ｂ）を得るステップであって、ＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し０．９〜１０モル当量であり、ＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は１：１〜１：１０であり、混合物ｂ）の温度は１０℃を超える、ステップと；
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと；
を含む方法を提供する。
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液は、ボルチオキセチンを１０ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌ含み、前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを９０％（ｗ／ｗ）超含み、前記溶液の温度は５℃〜還流温度の間にある、ステップと；
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸（酢酸又はプロピオン酸等）と混合することにより混合物ｂ）を得るステップであって、ＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し０．９〜１０モル当量であり、ＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は１：１〜１：１０であり、混合物ｂ）の温度は１０℃を超える、ステップと；
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと；
を含む方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチンＨＢｒ結晶α型を製造するための方法であって、
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液は、ボルチオキセチンを４０ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ、例えば５０ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ含み、前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを９５％（ｗ／ｗ）超含み、前記溶液の温度は、１０℃〜３０℃の間にあるか又は２５℃〜４０℃の間にある、ステップと；
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸（酢酸又はプロピオン酸等）と混合することにより混合物ｂ）を得るステップであって、ＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し０．９〜５モル当量であり、ＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は１：１〜１：８（１：１〜１：４等）であり、混合物ｂ）の温度は１０℃を超え、且つ４０℃以下、例えば２５℃以下である、ステップと；
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと；
を含む方法を提供する。
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液は、ボルチオキセチンを４０ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ、例えば５０ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ含み、前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを９５％（ｗ／ｗ）超含み、前記溶液の温度は、１０℃〜３０℃の間にあるか又は２５℃〜４０℃の間にある、ステップと；
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸（酢酸又はプロピオン酸等）と混合することにより混合物ｂ）を得るステップであって、ＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し０．９〜５モル当量であり、ＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は１：１〜１：８（１：１〜１：４等）であり、混合物ｂ）の温度は１０℃を超え、且つ４０℃以下、例えば２５℃以下である、ステップと；
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと；
を含む方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチンＨＢｒ結晶α型を製造するための方法であって、
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液は、ボルチオキセチンを４０ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ、例えば５０ｇ／Ｌ〜１５０ｇ／Ｌ含み、前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを９８％（ｗ／ｗ）超含み、前記溶液の温度は、２０℃〜２５℃の間にあるか又は２５℃〜４０℃の間にある、ステップと；
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸（酢酸又はプロピオン酸等）と混合することにより混合物ｂ）を得るステップであって、ＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し０．９〜１．３モル当量であり、ＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は１：１〜１：８、例えば１：１〜１：４、より具体的には１：３であり、混合物ｂ）の温度は、１０℃を超え、且つ４０℃未満、例えば２５℃未満である、ステップと；
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと；
を含む方法を提供する。
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液は、ボルチオキセチンを４０ｇ／Ｌ〜２００ｇ／Ｌ、例えば５０ｇ／Ｌ〜１５０ｇ／Ｌ含み、前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを９８％（ｗ／ｗ）超含み、前記溶液の温度は、２０℃〜２５℃の間にあるか又は２５℃〜４０℃の間にある、ステップと；
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸（酢酸又はプロピオン酸等）と混合することにより混合物ｂ）を得るステップであって、ＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し０．９〜１．３モル当量であり、ＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は１：１〜１：８、例えば１：１〜１：４、より具体的には１：３であり、混合物ｂ）の温度は、１０℃を超え、且つ４０℃未満、例えば２５℃未満である、ステップと；
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと；
を含む方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチンＨＢｒ結晶α型を製造するための方法であって、
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液はボルチオキセチンを１００ｇ／Ｌ含み、前記基本的に純粋なトルエンはトルエンを９８％（ｗ／ｗ）超含み、前記溶液の温度は、２５℃〜４０℃の間、例えば２０℃〜２５℃である、ステップと；
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸（酢酸又はプロピオン酸等）と混合することにより混合物ｂ）を得るステップであって、ＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し０．９〜１．１当量であり、ＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は１：１〜１：３であり、混合物ｂ）の温度は、１０℃を超え、且つ４０℃以下、例えば２５℃以下であるステップと；
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと；
を含む方法を提供する。
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液はボルチオキセチンを１００ｇ／Ｌ含み、前記基本的に純粋なトルエンはトルエンを９８％（ｗ／ｗ）超含み、前記溶液の温度は、２５℃〜４０℃の間、例えば２０℃〜２５℃である、ステップと；
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸（酢酸又はプロピオン酸等）と混合することにより混合物ｂ）を得るステップであって、ＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し０．９〜１．１当量であり、ＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は１：１〜１：３であり、混合物ｂ）の温度は、１０℃を超え、且つ４０℃以下、例えば２５℃以下であるステップと；
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと；
を含む方法を提供する。
参考実施例１〜５、１１、及び１４において報告する実験は、幅広い条件下でトルエンからボルチオキセチンＨＢｒを析出させても所望のα型が得られないことを示すものである。幅広いボルチオキセチン濃度について調査を行い（５０ｇ／Ｌ〜１６０ｇ／Ｌ）、溶媒の変化について調査を行い（純粋なトルエン及び水中の９５％トルエン）、異なる温度についても調査を行った（−１５℃〜５０℃）。最後に、予め生成しておいたボルチオキセチンＨＢｒの使用に加えて、液体及び気体ＨＢｒの添加によるボルチオキセチンＨＢｒの生成も調査した。調査を行ったプロセス条件では所望のα型が得られないという結論に加えて、例１〜５の結果は、小さいように見えるプロセス条件の変化が、析出する結晶形の違いを引き起こすことも示している。
それとは対照的に、実施例６〜１０、１２、及び１３に示す実験は、所望のボルチオキセチンＨＢｒ α型をロバストなプロセスにおいて高収率で生成するプロセス条件を定めるものである。
一実施形態において、本発明は、本発明の方法により得られるボルチオキセチンＨＢｒ結晶α型を提供する。
一実施形態において、本発明は、本発明の方法により得られるボルチオキセチンＨＢｒ結晶α型及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
実験
Ｘ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ−Ｒａｙ ＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒにてＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて測定された。試料は、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して２θ角走査範囲を３〜４０°として反射モードで測定した。
Ｘ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ−Ｒａｙ ＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒにてＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて測定された。試料は、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して２θ角走査範囲を３〜４０°として反射モードで測定した。
例１（参考）
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた２Ｌの３ツ口フラスコに、トルエン（６００ｍＬ）及びボルチオキセチン（１００ｇ、０．３３５ｍｏｌ）を投入した。混合物を加熱マントルで６５℃に加熱し、水（２７ｍＬ、１．５ｍｏｌ）を加えて透明な溶液を得た。加熱マントルを取り除き、ＨＢｒ水溶液（４８％、３９．８ｍＬ（５９．３ｇ）、０．３５２ｍｏｌ）を加えた。フラスコを即座に氷／水で冷却した。５０〜５５℃の温度で数分間経過した後に析出が開始した。攪拌を継続し、混合物をその後２０分間かけて５℃に冷却した。攪拌を更に２０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させた。収量１２６．０ｇ。ＮＭＲからごく少量のトルエンの存在が示された。ＸＲＰＤから、単離された生成物がボルチオキセチンＨＢｒ α型及びβ型の混合物であることが示された。得られたＸＲＰＤを図１に示す。
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた２Ｌの３ツ口フラスコに、トルエン（６００ｍＬ）及びボルチオキセチン（１００ｇ、０．３３５ｍｏｌ）を投入した。混合物を加熱マントルで６５℃に加熱し、水（２７ｍＬ、１．５ｍｏｌ）を加えて透明な溶液を得た。加熱マントルを取り除き、ＨＢｒ水溶液（４８％、３９．８ｍＬ（５９．３ｇ）、０．３５２ｍｏｌ）を加えた。フラスコを即座に氷／水で冷却した。５０〜５５℃の温度で数分間経過した後に析出が開始した。攪拌を継続し、混合物をその後２０分間かけて５℃に冷却した。攪拌を更に２０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させた。収量１２６．０ｇ。ＮＭＲからごく少量のトルエンの存在が示された。ＸＲＰＤから、単離された生成物がボルチオキセチンＨＢｒ α型及びβ型の混合物であることが示された。得られたＸＲＰＤを図１に示す。
例２（参考）
ボルチオキセチンＨＢｒ（１．０グラム、２．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（６．０ｍＬ）及び水（０．２７ｍＬ）中に、混合物を５分間加熱還流することにより溶解を試みた。しかし、透明な溶液は得られなかった。トルエン（１２ｍＬ）及び水（０．５４ｍＬ）を追加した。透明な混合物を氷／ＮａＣｌ混合物で急冷し、３０分間攪拌した。析出物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（３×１ｍＬ）で洗浄し、室温で一晩真空乾燥させた。収量１．１グラム。ＸＲＰＤから純粋なボルチオキセチンＨＢｒ β型が得られたことが示された。得られたＸＲＰＤを図２に示す。
ボルチオキセチンＨＢｒ（１．０グラム、２．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（６．０ｍＬ）及び水（０．２７ｍＬ）中に、混合物を５分間加熱還流することにより溶解を試みた。しかし、透明な溶液は得られなかった。トルエン（１２ｍＬ）及び水（０．５４ｍＬ）を追加した。透明な混合物を氷／ＮａＣｌ混合物で急冷し、３０分間攪拌した。析出物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（３×１ｍＬ）で洗浄し、室温で一晩真空乾燥させた。収量１．１グラム。ＸＲＰＤから純粋なボルチオキセチンＨＢｒ β型が得られたことが示された。得られたＸＲＰＤを図２に示す。
例３（参考）
ボルチオキセチン（１．０グラム、３．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（６．０ｍＬ）及び水（０．２７ｍＬ）中に、混合物を６５℃に加熱することにより溶解した。ＨＢｒ水溶液（４８％、０．４ｍＬ（０．５９ｇ）、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷／ＮａＣｌ混合物で１０分間急冷（−１５℃まで）し、更に３０分間攪拌した。析出物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（３×２ｍＬ）で洗浄し、室温で一晩真空乾燥させた。収量１．１６グラム。ＸＲＰＤから、得られた生成物がボルチオキセチンＨＢｒ α型、ボルチオキセチンＨＢｒ水和物、及び同定されていない成分の混合物であることが示された。更に、ＸＲＰＤから結晶化度が低いことが示された。得られたＸＲＰＤを図３に示す。
ボルチオキセチン（１．０グラム、３．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（６．０ｍＬ）及び水（０．２７ｍＬ）中に、混合物を６５℃に加熱することにより溶解した。ＨＢｒ水溶液（４８％、０．４ｍＬ（０．５９ｇ）、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷／ＮａＣｌ混合物で１０分間急冷（−１５℃まで）し、更に３０分間攪拌した。析出物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（３×２ｍＬ）で洗浄し、室温で一晩真空乾燥させた。収量１．１６グラム。ＸＲＰＤから、得られた生成物がボルチオキセチンＨＢｒ α型、ボルチオキセチンＨＢｒ水和物、及び同定されていない成分の混合物であることが示された。更に、ＸＲＰＤから結晶化度が低いことが示された。得られたＸＲＰＤを図３に示す。
例４（参考）
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた５００ｍＬの３ツ口フラスコに、トルエン（２００ｍＬ）及びボルチオキセチン（２０．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで一晩攪拌することにより透明な溶液を得た。ＨＢｒ水溶液（４８％、７．９６ｍＬ（１１．９ｇ）、７０．４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。冷却しながら攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＲＴ、５０℃、及び８０℃で一晩真空乾燥させた。収量２４．５７ｇ。ＮＭＲからはトルエンの存在が示されなかった。ＸＲＰＤは、析出物をＲＴ及び５０℃で一晩乾燥させた後に得られた生成物は、ボルチオキセチンＨＢｒ α型及びボルチオキセチンＨＢｒ水和物の混合物であり、８０℃で一晩乾燥させると、恐らく結晶水が除去されたことにより、ボルチオキセチンＨＢｒ水和物の量が低減されたことが示された。ＲＴ、５０℃、及び８０℃で乾燥させた後に得られたＸＲＰＤをそれぞれ図４ａ、４ｂ、及び４ｃに示す。
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた５００ｍＬの３ツ口フラスコに、トルエン（２００ｍＬ）及びボルチオキセチン（２０．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで一晩攪拌することにより透明な溶液を得た。ＨＢｒ水溶液（４８％、７．９６ｍＬ（１１．９ｇ）、７０．４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。冷却しながら攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＲＴ、５０℃、及び８０℃で一晩真空乾燥させた。収量２４．５７ｇ。ＮＭＲからはトルエンの存在が示されなかった。ＸＲＰＤは、析出物をＲＴ及び５０℃で一晩乾燥させた後に得られた生成物は、ボルチオキセチンＨＢｒ α型及びボルチオキセチンＨＢｒ水和物の混合物であり、８０℃で一晩乾燥させると、恐らく結晶水が除去されたことにより、ボルチオキセチンＨＢｒ水和物の量が低減されたことが示された。ＲＴ、５０℃、及び８０℃で乾燥させた後に得られたＸＲＰＤをそれぞれ図４ａ、４ｂ、及び４ｃに示す。
例５（参考）
マグネチックスターラー、温度計、及び環流冷却器を備えた２５０ｍＬの３ツ口フラスコにトルエン（８０ｍＬ）及びボルチオキセチン（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を攪拌することにより透明な溶液を得た。レクチャーボトル（ｌｅｃｔｕｒｅ ｂｏｔｔｌｅ）から臭化水素（気体）（約１．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。生成が即座に析出を開始し、ｐＨを測定（約ｐＨ＝１）した後、ＲＴで１時間攪拌を継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。生成物は非常にゆっくりと濾過され、これを４０℃で重量が一定になるまで真空乾燥させた。収量５．９７ｇ。ＸＲＰＤでは、単離された生成物をボルチオキセチンＨＢｒ α型として同定できなかったことが示された。ＮＭＲから、得られた生成物が多量のトルエンを含んでいることも判明した。ＴＧＡでは５０〜１１０℃で約１３％の重量損失が認められた。１３０℃で乾燥を継続すると、単離された生成物は褐色から黒色の物質に分解された。得られたＸＲＰＤを図５に示す。
マグネチックスターラー、温度計、及び環流冷却器を備えた２５０ｍＬの３ツ口フラスコにトルエン（８０ｍＬ）及びボルチオキセチン（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を攪拌することにより透明な溶液を得た。レクチャーボトル（ｌｅｃｔｕｒｅ ｂｏｔｔｌｅ）から臭化水素（気体）（約１．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。生成が即座に析出を開始し、ｐＨを測定（約ｐＨ＝１）した後、ＲＴで１時間攪拌を継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。生成物は非常にゆっくりと濾過され、これを４０℃で重量が一定になるまで真空乾燥させた。収量５．９７ｇ。ＸＲＰＤでは、単離された生成物をボルチオキセチンＨＢｒ α型として同定できなかったことが示された。ＮＭＲから、得られた生成物が多量のトルエンを含んでいることも判明した。ＴＧＡでは５０〜１１０℃で約１３％の重量損失が認められた。１３０℃で乾燥を継続すると、単離された生成物は褐色から黒色の物質に分解された。得られたＸＲＰＤを図５に示す。
実施例６
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた５００ｍＬの３ツ口フラスコに、トルエン（２００ｍＬ）及びボルチオキセチン（２０．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌することにより透明な溶液を得た。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１２．３２ｍＬ（１７．２５ｇ）、７０．４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。冷却しながら攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＲＴ及び８０℃で一晩真空乾燥させた。収量２３．７７ｇ。ＸＲＰＤから、乾燥条件に関係なく、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。ＲＴ及び８０℃で乾燥させることにより得られたＸＲＰＤをそれぞれ図６ａ及び６ｂに示す。
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた５００ｍＬの３ツ口フラスコに、トルエン（２００ｍＬ）及びボルチオキセチン（２０．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌することにより透明な溶液を得た。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１２．３２ｍＬ（１７．２５ｇ）、７０．４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。冷却しながら攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＲＴ及び８０℃で一晩真空乾燥させた。収量２３．７７ｇ。ＸＲＰＤから、乾燥条件に関係なく、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。ＲＴ及び８０℃で乾燥させることにより得られたＸＲＰＤをそれぞれ図６ａ及び６ｂに示す。
実施例７
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた４Ｌの３ツ口フラスコに、トルエン（３０００ｍＬ）及びボルチオキセチン（３００ｇ、１．００５ｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌することにより透明な溶液を得た。透明な溶液を１０℃に冷却した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１８５ｍＬ（２５９ｇ）、１．０５５ｍｏｌ）を等圧滴下漏斗から５分間かけて添加した。この添加により温度が２３℃に上昇した。酢酸中ＨＢｒの混合物を最初に数ｍＬ添加した直後に析出が開始したが、酢酸中ＨＢｒ混合物の約半分を添加するまでは逆に高濃度（ｈｅａｖｙ）となった。この時点で析出物の殆どが再び溶解したが、酢酸中ＨＢｒ混合物を添加し続けると再び析出を開始した。温度を５℃に低下させながら、攪拌を４５分間継続した。析出物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量３７５．４ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図７に示す。
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた４Ｌの３ツ口フラスコに、トルエン（３０００ｍＬ）及びボルチオキセチン（３００ｇ、１．００５ｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌することにより透明な溶液を得た。透明な溶液を１０℃に冷却した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１８５ｍＬ（２５９ｇ）、１．０５５ｍｏｌ）を等圧滴下漏斗から５分間かけて添加した。この添加により温度が２３℃に上昇した。酢酸中ＨＢｒの混合物を最初に数ｍＬ添加した直後に析出が開始したが、酢酸中ＨＢｒ混合物の約半分を添加するまでは逆に高濃度（ｈｅａｖｙ）となった。この時点で析出物の殆どが再び溶解したが、酢酸中ＨＢｒ混合物を添加し続けると再び析出を開始した。温度を５℃に低下させながら、攪拌を４５分間継続した。析出物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量３７５．４ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図７に示す。
実施例８
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬのフラスコに、トルエン（５０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．４１ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図８に示す。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬのフラスコに、トルエン（５０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．４１ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図８に示す。
実施例９
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（１０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。透明な溶液を得るために温度を４０℃に昇温した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。攪拌を２分間継続した後、追加のトルエン（５．５ｍＬ）を加えて攪拌を継続した（１０分間）。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．４４ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図９に示す。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（１０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。透明な溶液を得るために温度を４０℃に昇温した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。攪拌を２分間継続した後、追加のトルエン（５．５ｍＬ）を加えて攪拌を継続した（１０分間）。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．４４ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図９に示す。
実施例１０
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を４０℃で３０分間攪拌した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。析出により攪拌が妨げられたので、追加のトルエン（５．５ｍＬ）を加えて攪拌を継続できるようにした（１０分間）。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．３０ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１０に示す。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を４０℃で３０分間攪拌した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。析出により攪拌が妨げられたので、追加のトルエン（５．５ｍＬ）を加えて攪拌を継続できるようにした（１０分間）。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．３０ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１０に示す。
例１１（参考）
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（１０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで１０分間攪拌した後、１０℃で１０分間攪拌した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．４３ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ β型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１１に示す。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（１０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで１０分間攪拌した後、１０℃で１０分間攪拌した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷／水浴で冷却した。攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．４３ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ β型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１１に示す。
実施例１２
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。酢酸（２．００ｍＬ、２．１０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及び酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、反応混合物を２０分間攪拌した後、氷／水浴で冷却した。析出により攪拌が妨げられたので、トルエン（５．５ｍＬ）を追加して攪拌を継続できるようにした（１０分間）。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．１５ｇ。ＸＲＰＤは、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１２に示す。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。酢酸（２．００ｍＬ、２．１０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及び酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、反応混合物を２０分間攪拌した後、氷／水浴で冷却した。析出により攪拌が妨げられたので、トルエン（５．５ｍＬ）を追加して攪拌を継続できるようにした（１０分間）。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．１５ｇ。ＸＲＰＤは、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１２に示す。
実施例１３
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。プロピオン酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、反応混合物を氷／水浴で冷却した。ＨＢｒのプロピオン酸溶液は、所望の重量増加に到達するまでプロピオン酸にＨＢｒガスをバブリングすることにより得た。攪拌を２０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで４日間真空乾燥させた。収量１．９１ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１３に示す。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで３０分間攪拌した。プロピオン酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加え、反応混合物を氷／水浴で冷却した。ＨＢｒのプロピオン酸溶液は、所望の重量増加に到達するまでプロピオン酸にＨＢｒガスをバブリングすることにより得た。攪拌を２０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで４日間真空乾燥させた。収量１．９１ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１３に示す。
例１４（参考）
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで１０分間攪拌した後、１０℃で更に１０分間攪拌した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加えた後、反応混合物を氷／水浴で冷却し、攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．４６ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物がボルチオキセチンＨＢｒ γ型も含むボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１４に示す。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）及びボルチオキセチン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を投入した。混合物をＲＴで１０分間攪拌した後、１０℃で更に１０分間攪拌した。酢酸中のＨＢｒ（３３％、１．２３ｍＬ、１．７３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を短時間で加えた後、反応混合物を氷／水浴で冷却し、攪拌を１０分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＴで一晩真空乾燥させた。収量２．４６ｇ。ＸＲＰＤから、単離された生成物がボルチオキセチンＨＢｒ γ型も含むボルチオキセチンＨＢｒ α型であることが示された。得られたＸＲＰＲを図１４に示す。
Claims (14)
- ボルチオキセチンＨＢｒ結晶α型を製造するための方法であって：
ａ）ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップと；
ｂ）ステップａ）で得られた前記溶液をＨＢｒ及びＣ１〜Ｃ３カルボン酸と混合することにより１０℃を超える温度で混合物ｂ）を得るステップと；
ｃ）ステップｂ）で得られた析出物を回収するステップと；
を含む、方法。 - ステップａ）で得られたボルチオキセチンの濃度は、１０ｇ／Ｌトルエン〜５００ｇ／Ｌトルエンの間にある、請求項１に記載の方法。
- ステップａ）で得られたボルチオキセチンの濃度は、４０ｇ／Ｌトルエン〜２００ｇ／Ｌトルエンの間にある、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを９５％（ｗ／ｖ）超含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- ステップａ）で得られる前記溶液の温度は、０℃から還流温度の間にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- ステップａ）で得られる前記溶液の温度は、２５℃〜４０℃の間にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｂ）におけるＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた前記溶液中に存在するボルチオキセチンの量に対し、０．９〜２モル当量の間にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｂ）におけるＨＢｒの量は、ステップａ）で得られた前記溶液中に存在するボルチオキセチンの量に対し、１〜１．３モル当量の間にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｂ）におけるＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は、１：１〜１：１０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｂ）における前記酢酸中ＨＢｒ混合物のＨＢｒ：Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸のモル比は、１：２〜１：４である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 混合物ｂ）の温度は、１０℃超かつ４０℃以下ある、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸は酢酸である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸はプロピオン酸である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＨＢｒ及び前記Ｃ１〜Ｃ３カルボン酸は、一緒に、酢酸に溶解した３３％（ｗ／ｗ）ＨＢｒとなっている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
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Citations (7)
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|---|---|---|---|---|
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| CN104910099A (zh) * | 2015-05-22 | 2015-09-16 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法 |
| CN106316986A (zh) * | 2015-07-03 | 2017-01-11 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 |
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