JP2005179355A - 結晶ロサルタンカリウムを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】結晶ロサルタンカリウムおよび結晶ロサルタンカリウム水和物を調製する方法を提供すること。
【解決手段】国際公開第95/17396号により一般に知られている結晶形態I、および国際公開第03/048135号の請求項31に提示されている約5.7、8.9、13.3、17.5、20.0、および21.1±0.2度の2θに特性ピークのあるPXRDパターンを有する結晶水和物形態のロサルタンカリウムを有機非プロトン性溶媒中の酸ロサルタン分散液とカリウム塩基性塩との水の存在下での反応を含む方法。
【選択図】 なし
【解決手段】国際公開第95/17396号により一般に知られている結晶形態I、および国際公開第03/048135号の請求項31に提示されている約5.7、8.9、13.3、17.5、20.0、および21.1±0.2度の2θに特性ピークのあるPXRDパターンを有する結晶水和物形態のロサルタンカリウムを有機非プロトン性溶媒中の酸ロサルタン分散液とカリウム塩基性塩との水の存在下での反応を含む方法。
【選択図】 なし
Description
本発明は、非プロトン性溶媒からロサルタンカリウムを結晶化させるステップを含む結晶ロサルタンカリウムおよび結晶ロサルタンカリウム水和物を調製する方法に関する。
ロサルタンカリウム、すなわち式(I)
の{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノールカリウム塩は、周知のアンジオテンシンII拮抗薬である。
アンジオテンシンII拮抗薬は、高血圧症、不安症、緑内障、および心臓麻痺の治療に使用される周知の薬剤である。遊離酸の形(式II)のロサルタンまたはテトラゾイルで保護されている誘導体の合成法は、米国特許第5,138,069号および国際公開第93/10106号に開示されている。関連する薬剤を調製する処理の容易さに関して結晶形態の化学薬品によって提供される利点は、よく知られている。結晶化合物は、実際、粉末または顆粒の形のそれらの流動性、および、例えば錠剤を調製する間の凝着を促進する結晶の表面特性の両方により、生薬の形の製剤により適することが知られている。その上、水溶液特に胃液中における結晶化合物の溶解性は、対応する無定形の化合物のそれより著しく異なる可能性もある。したがって、様々な製薬の必要条件を満たすためには生物学的に活性な化合物の結晶形と無定形の間を正しく識別することが必要である。
ロサルタンカリウムの多数の結晶形態および無定形形状が、国際公開第95/17396号および国際公開第03/048135号により知られている。国際公開第95/17396号によれば、結晶ロサルタンカリウムは、酸ロサルタンの水酸化アルカリとの塩形成によって調製される。そのロサルタンカリウム水溶液を、次に還流下のイソプロパノール−シクロヘキサン共沸混合物に加える。その結果得られた64℃で沸騰する水−イソプロパノール−シクロヘキサンの三元混合物の共沸蒸留により水を次に除去する。その溶液が無水になると、ヘッド温度が69℃に上昇し、ロサルタンカリウムが結晶化する。
米国特許第5,859,258号は、イソプロパノール−水中のロサルタンカリウムの溶解、約2.6%の含水量までの2成分共沸系の蒸留、シクロヘキサン中にロサルタンカリウム懸濁液を加えることによる沈殿、その後の0.02から0.11%の含水量までの3成分共沸系の蒸留、および最後に結晶ロサルタンカリウムの真空下約45〜50℃の温度での乾燥のステップを含む別の結晶化方法を開示している。
結晶ロサルタンカリウムを調製する既知の方法は、並大抵ではない溶媒比の正確さ(その比は工業規模で制御するのは困難である)を必要とする操作、ならびに、複雑で煩わしい手順を含む。
したがって、より単純、容易であり、かつ工業規模の生産に対する必要条件を満たす結晶ロサルタンカリウムを調製する方法の必要性がある。
国際公開第95/17396号により一般に知られている結晶形態I(以下の:結晶形態)、および国際公開第03/048135号の請求項31に提示されている約5.7、8.9,13.3、17.5、20.0、および21.1±0.2度の2θに特性ピークのあるPXRDパターンを有する結晶水和物形態(以下の:結晶水和物形態)のロサルタンカリウムの単純で効率的な調製のための効率的な方法が見出された。
本発明の対象は、上で定義した結晶形態または結晶水和物形態のロサルタンカリウムを調製する方法であり、有機非プロトン性溶媒中の式(II)の酸ロサルタン分散液とカリウム塩基性塩との水の存在下での反応のステップを含む。
有機非プロトン性溶媒は、好ましくは、アセトン、トルエン、アセトニトリルおよび酢酸エチルを含む群から、より好ましくは酢酸エチルまたはトルエンから選択され、特に酢酸エチルが好ましい。
カリウム塩基性塩は、例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムであり、好ましくは重炭酸カリウムである。
カリウム塩対式(II)の化合物のモル比は、約0.8から1.5までの範囲であり、好ましくは約1.0である。
水対カリウム塩基性塩の重量比は、約0.1から5.0までの範囲であり、好ましくは約1.0から3.0までの範囲である。
有機非プロトン性溶媒対式(II)の化合物の重量比が、4:1から15:1までの範囲であり、好ましくは9:1から11:1までである。
本発明の好ましい実施形態によれば、結晶水和物形態のロサンタンカリウムは、
a)ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
b)ロサルタンカリウム結晶水和物を沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
c)結晶水和物ロサルタンカリウムを単離するための混合物の濾過のステップ、
d)ロサルタンカリウム結晶水和物が溶解しない溶媒によるロサルタンカリウム結晶水和物の洗浄のステップ、および
e)ロサルタンカリウム結晶水和物の乾燥のステップを含む方法により得られる。
a)ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
b)ロサルタンカリウム結晶水和物を沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
c)結晶水和物ロサルタンカリウムを単離するための混合物の濾過のステップ、
d)ロサルタンカリウム結晶水和物が溶解しない溶媒によるロサルタンカリウム結晶水和物の洗浄のステップ、および
e)ロサルタンカリウム結晶水和物の乾燥のステップを含む方法により得られる。
本発明のさらなる好ましい実施形態によれば、結晶形態のロサルタンカリウムは、
a)ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
a’)水を除去するための共沸蒸留のステップ、
b)結晶ロサルタンカリウムを沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
c)結晶ロサルタンカリウムを単離するための混合物の濾過のステップ、
d)結晶ロサルタンカリウムが溶解しない溶媒による結晶ロサルタンカリウムの洗浄のステップ、および
e)結晶ロサルタンカリウムの乾燥のステップを含む方法により得られる。
a)ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
a’)水を除去するための共沸蒸留のステップ、
b)結晶ロサルタンカリウムを沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
c)結晶ロサルタンカリウムを単離するための混合物の濾過のステップ、
d)結晶ロサルタンカリウムが溶解しない溶媒による結晶ロサルタンカリウムの洗浄のステップ、および
e)結晶ロサルタンカリウムの乾燥のステップを含む方法により得られる。
上記の本発明の両方の好ましい実施形態における単一のステップ、a)、b)、c)、d)およびe)は、それぞれ、同様に実施することができる。
ステップa)によれば、反応は、約15℃から反応混合物の還流温度までの範囲、好ましくは、約40から80℃までの温度で行う。
ステップa’)の共沸蒸留の後、生成物の含水量は、1%以下である。
ステップb)において、ロサルタンカリウム溶液は、0℃より低い温度、好ましくは−2℃から−5℃まで冷却する。
ステップd)において、溶媒は、例えば、トルエン、アセトン、アセトニトリルおよび酢酸エチルを含む群から、特に、上記ステップa)で先に使用したのと同じ有機非プロトン性溶媒、より好ましくは酢酸エチルを選択することができる。
ステップe)において、乾燥は、好ましくは真空下、約40から55℃までの範囲の温度で行う。
次の実施例により本発明をさらに説明する。
実施例1
結晶水和物形状のロサルタンカリウムの調製
{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール(II)(4.2g)の酢酸エチル(60ml)中の懸濁液に、重炭酸カリウム(1g)の水(2.8g)溶液を50℃で加える。得られた透明な溶液を−2/−5℃まで冷却し、生成する沈殿を濾過し、10mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下、60℃で乾燥し、それにより4.3gのロサルタンカリウムの結晶水和物を得る。
結晶水和物形状のロサルタンカリウムの調製
{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール(II)(4.2g)の酢酸エチル(60ml)中の懸濁液に、重炭酸カリウム(1g)の水(2.8g)溶液を50℃で加える。得られた透明な溶液を−2/−5℃まで冷却し、生成する沈殿を濾過し、10mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下、60℃で乾燥し、それにより4.3gのロサルタンカリウムの結晶水和物を得る。
NMR:(1H,DMSO,300mHz):δ0.80(3H,t,J=10.CH3)、1.25(2H,sext,J=10.CH3 CH 2)、1.45(2H,quin,J=10.CH3CH2 CH 2 )、2.45〜2.55(2H,m,CH3CH2CH2 CH 2 )、4.25(2H,d,J=3,CH 2OH)、5.15〜5.25(3H,m,CH 2 ArおよびOH)、6.88(d,2H,J=12,ArH)、7.08(d,2H,J=12,ArH)、7.23〜7.36(3H,m,ArH)、7.50〜7.55(1H,ArH)。
実施例2
結晶水和物形状のロサルタンカリウムの調製
{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール(II)(4.2g)の酢酸エチル(60ml)中の懸濁液に、水酸化カリウム(0.5g)の水(0.5g)溶液を50℃で加える。得られた透明な溶液を−2/−5℃まで冷却し、生成する沈殿を濾過し、10mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下、60℃で乾燥し、それにより4.2gのロサルタンカリウムの結晶水和物を得る。
結晶水和物形状のロサルタンカリウムの調製
{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール(II)(4.2g)の酢酸エチル(60ml)中の懸濁液に、水酸化カリウム(0.5g)の水(0.5g)溶液を50℃で加える。得られた透明な溶液を−2/−5℃まで冷却し、生成する沈殿を濾過し、10mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下、60℃で乾燥し、それにより4.2gのロサルタンカリウムの結晶水和物を得る。
実施例3
結晶形態のロサルタンカリウムの調製
{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール(II)(4.2g)の酢酸エチル(60ml)中の懸濁液に、重炭酸カリウム(1g)の水(2.8g)溶液を50℃で加える。その混合物が透明な溶液に変わったとき、30mlの溶媒を留去し、次いでその溶液を−2/−5℃まで冷却する。得られた沈殿を濾過し、10mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下、60℃で乾燥し、それにより4.3gの結晶形態のロサルタンカリウムを得る。
結晶形態のロサルタンカリウムの調製
{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール(II)(4.2g)の酢酸エチル(60ml)中の懸濁液に、重炭酸カリウム(1g)の水(2.8g)溶液を50℃で加える。その混合物が透明な溶液に変わったとき、30mlの溶媒を留去し、次いでその溶液を−2/−5℃まで冷却する。得られた沈殿を濾過し、10mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下、60℃で乾燥し、それにより4.3gの結晶形態のロサルタンカリウムを得る。
実施例4
結晶形態のロサルタンカリウムの調製
{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール(II)(4.2g)のトルエン(60ml)中の懸濁液に、重炭酸カリウム(1g)の水(2.8g)溶液を50℃で加える。30mlの溶媒を留去する。その混合物を、−2/−5℃まで冷却し、得られた沈殿を濾過し、10mlのトルエンで洗浄し、真空下、60℃で乾燥し、それにより4.4gの結晶形態のロサルタンカリウムを得る。
結晶形態のロサルタンカリウムの調製
{2−ブチル−5−クロロ−3−[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−イル}−メタノール(II)(4.2g)のトルエン(60ml)中の懸濁液に、重炭酸カリウム(1g)の水(2.8g)溶液を50℃で加える。30mlの溶媒を留去する。その混合物を、−2/−5℃まで冷却し、得られた沈殿を濾過し、10mlのトルエンで洗浄し、真空下、60℃で乾燥し、それにより4.4gの結晶形態のロサルタンカリウムを得る。
Claims (11)
- 結晶形態Iまたは約5.7、8.9、13.3、17.5、20.0および21.1±0.2度の2θにピークのあるPXRDパターンを有する結晶水和物形態のロサルタンカリウムを調製する方法であって、有機非プロトン性溶媒中の酸ロサルタン分散液とカリウム塩基性塩との水の存在下での反応を含む方法。
- 結晶水和物形態のロサルタンカリウムの調製が、
a)ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
b)ロサルタンカリウム結晶水和物を沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
c)ロサルタンカリウム結晶水和物を単離するための混合物の濾過のステップ、
d)ロサルタンカリウム結晶水和物が溶解しない溶媒によるロサルタンカリウム結晶水和物の洗浄のステップ、および
e)ロサルタンカリウム結晶水和物の乾燥のステップ
を含む請求項1に記載の方法。 - 結晶形態のロサルタンカリウムの調製が、
a)ロサルタンカリウムを得るための塩形成反応のステップ、
a’)水を除去するための共沸蒸留のステップ、
b)結晶ロサルタンカリウムを沈殿させるためのロサルタンカリウム溶液の冷却のステップ、
c)結晶ロサルタンカリウムを単離するための混合物の濾過のステップ、
d)結晶ロサルタンカリウムが溶解しない溶媒による結晶ロサルタンカリウムの洗浄のステップ、および
e)結晶ロサルタンカリウムの乾燥のステップ
を含む請求項1に記載の方法。 - 有機非プロトン性溶媒が、アセトン、トルエン、アセトニトリルおよび酢酸エチルを含む群から選択される請求項1、2および3に記載の方法。
- カリウム塩基性塩が、水酸化カリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムから選択される請求項1、2および3のいずれかに記載の方法。
- カリウム塩対酸ロサルタンの比が、0.8から1.5までの範囲のモル比である請求項1、2および3のいずれかに記載の方法。
- 水対カリウム塩基性塩の重量比が、0.1から5.0までの範囲である請求項1、2および3に記載の方法。
- 有機非プロトン性溶媒対酸ロサルタンの重量比が、4:1から15:1までの範囲である請求項1、2および3のいずれかに記載の方法。
- 塩形成反応を約15℃から反応混合物の還流温度までの範囲で実施する請求項1、2および3のいずれかに記載の方法。
- ロサルタンカリウム溶液を0℃より低い温度まで冷却する請求項2および3のいずれかに記載の方法。
- 共沸蒸留後の生成物の含水量が、1%以下である請求項3に記載の方法。
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