JP2004520446A5 - - Google Patents
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Description
【0001】
(発明の背景)
本発明は、ロサルタンカリウムフォームI(Losartan Potassium Form I)を製造するための結晶化方法に関する。ロサルタンカリウムはまた、2−n−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−1−{[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}イミダゾールカリウム塩としても知られており、高血圧症の処置に有用である。
ロサルタンは、オクタペプチドホルモンアンギオテンシンIIの作用を抑制することが知られており、従ってアンギオテンシン誘発高血圧症の軽減に有用である。さらにまた、フロセミド(furosemide)またはヒドロクロロチアジドなどの利尿剤とともに投与された場合、ロサルタンは増強された抗高血圧効果を示すことが報告されている。ロサルタンを非ステロイド系抗炎症性医薬とともに投与すると、腎不全を防止することができる。
(発明の背景)
本発明は、ロサルタンカリウムフォームI(Losartan Potassium Form I)を製造するための結晶化方法に関する。ロサルタンカリウムはまた、2−n−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−1−{[2’−(2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}イミダゾールカリウム塩としても知られており、高血圧症の処置に有用である。
ロサルタンは、オクタペプチドホルモンアンギオテンシンIIの作用を抑制することが知られており、従ってアンギオテンシン誘発高血圧症の軽減に有用である。さらにまた、フロセミド(furosemide)またはヒドロクロロチアジドなどの利尿剤とともに投与された場合、ロサルタンは増強された抗高血圧効果を示すことが報告されている。ロサルタンを非ステロイド系抗炎症性医薬とともに投与すると、腎不全を防止することができる。
【0002】
ロサルタンは、多形を示すことが知られている(米国特許第5,608,075号参照)。ロサルタンカリウムの2種の多形、フォームIおよびフォームIIは、米国特許第5,608,075号に、それらの製造方法とともに記載されている。これら2種の多形形態の特徴は、X線粉末回析パターン、DSCサーモグラム、FTIRスペクトル、ラマン(Raman)スペクトルおよび固体状態13C NMRの適用によって開示されている。
ロサルタンは、多形を示すことが知られている(米国特許第5,608,075号参照)。ロサルタンカリウムの2種の多形、フォームIおよびフォームIIは、米国特許第5,608,075号に、それらの製造方法とともに記載されている。これら2種の多形形態の特徴は、X線粉末回析パターン、DSCサーモグラム、FTIRスペクトル、ラマン(Raman)スペクトルおよび固体状態13C NMRの適用によって開示されている。
【0003】
米国特許第5,608,075号において、多形フォームIは、ロサルタンカリウムの水溶液をイソプロパノール/シクロヘキサンの還流されている混合物に添加し、次いでシクロヘキサン/イソプロパノール/水を64℃において三元共沸蒸留することによって水を分離することにより製造されている。ロサルタンカリウムフォームIは、69℃で晶出する。
米国特許第5,608,075号において、多形フォームIは、ロサルタンカリウムの水溶液をイソプロパノール/シクロヘキサンの還流されている混合物に添加し、次いでシクロヘキサン/イソプロパノール/水を64℃において三元共沸蒸留することによって水を分離することにより製造されている。ロサルタンカリウムフォームIは、69℃で晶出する。
【0004】
WO98/18787に記載されている多形フォームIの製造方法は、水性イソプロパノール中のカリウム塩の溶液を加熱し、イソプロパノール/水混合物の分離によって、その水含有量を約2.6%に低下させ、種結晶が未溶解のまま残るまで、シクロヘキサン中のロサルタンカリウムスラリイを用いて多量の種結晶を入れ、次いでシクロヘキサンを同時的に添加しながら三元共沸による蒸留によって水を0.02〜0.11%まで除去する方法である。結晶化した物質は濾過により採取する。
WO98/18787に記載されている多形フォームIの製造方法は、水性イソプロパノール中のカリウム塩の溶液を加熱し、イソプロパノール/水混合物の分離によって、その水含有量を約2.6%に低下させ、種結晶が未溶解のまま残るまで、シクロヘキサン中のロサルタンカリウムスラリイを用いて多量の種結晶を入れ、次いでシクロヘキサンを同時的に添加しながら三元共沸による蒸留によって水を0.02〜0.11%まで除去する方法である。結晶化した物質は濾過により採取する。
【0005】
これらの開示されている方法は両方ともに、結晶ロサルタンカリウムをイソプロパノールとシクロヘキサンとの混合物から得ており、この結晶物質を多形フォームIとして特定している。WO98/18787に開示されている結晶化方法は、多形フォームIを一貫して得るために、適度の正確性を要し、また溶剤混合物、シクロヘキサンおよびイソプロパノールの分離は困難である。本発明者等は、驚くべきことに、ロサルタンカリウム多形フォームIを、遊離ロサルタン酸の単離を行わず、また種結晶を入れることなく、トリフェニルメチルで保護されているロサルタンをメタノール/アセトン中で水酸化カリウムと反応させることによってワンポットで製造することができることを見出した。
これらの開示されている方法は両方ともに、結晶ロサルタンカリウムをイソプロパノールとシクロヘキサンとの混合物から得ており、この結晶物質を多形フォームIとして特定している。WO98/18787に開示されている結晶化方法は、多形フォームIを一貫して得るために、適度の正確性を要し、また溶剤混合物、シクロヘキサンおよびイソプロパノールの分離は困難である。本発明者等は、驚くべきことに、ロサルタンカリウム多形フォームIを、遊離ロサルタン酸の単離を行わず、また種結晶を入れることなく、トリフェニルメチルで保護されているロサルタンをメタノール/アセトン中で水酸化カリウムと反応させることによってワンポットで製造することができることを見出した。
【0007】
i)式II:
(式中、Rは、水素またはトリフェニルメチル(トリチル)保護基を表わす)
で表わされるロサルタン酸またはトリチルロサルタン化合物を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびその混合物からなる群から選択されるアルコール中で水酸化カリウムと反応させ、次いで
ii)減圧下に濃縮し、アルコールを除去し、次いで
iii)アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンおよびその混合物からなる群から選択される貧溶媒を添加し、ロサルタンカリウムを単離する、
ことを包含する方法である。
この方法において、出発化合物に対して正確に1モル当量の水酸化カリウムを使用する。
i)式II:
(式中、Rは、水素またはトリフェニルメチル(トリチル)保護基を表わす)
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ii)減圧下に濃縮し、アルコールを除去し、次いで
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ことを包含する方法である。
この方法において、出発化合物に対して正確に1モル当量の水酸化カリウムを使用する。
【0008】
(発明の詳細な説明)
本発明は、イソプロパノール/シクロヘキサン溶媒混合物を使用することなくロサルタンカリウムフォームIを製造する方法に関する。代表的に、ロサルタン遊離酸を溶媒中に懸濁し、次いで水酸化カリウムを添加し、清明な溶液を得る。この溶液を次いで、減圧下に濃縮し、溶媒の大部分を分離する。貧溶媒を添加し、ロサルタンカリウムを結晶化させる。ロサルタンカリウム製造用溶媒は、メタノール、エタノール、ブタノールを包含するが、この塩生成はメタノール中で行うと好ましい。貧溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンおよびアセトンなどの慣用の溶剤から選択されるが、好適貧溶媒はアセトンである。
ロサルタン遊離酸またはトリフェニルメチル保護ロサルタンは、米国特許第5,138,069号およびWO93/10106に記載の反応および技術を用いて製造することができる。
(発明の詳細な説明)
本発明は、イソプロパノール/シクロヘキサン溶媒混合物を使用することなくロサルタンカリウムフォームIを製造する方法に関する。代表的に、ロサルタン遊離酸を溶媒中に懸濁し、次いで水酸化カリウムを添加し、清明な溶液を得る。この溶液を次いで、減圧下に濃縮し、溶媒の大部分を分離する。貧溶媒を添加し、ロサルタンカリウムを結晶化させる。ロサルタンカリウム製造用溶媒は、メタノール、エタノール、ブタノールを包含するが、この塩生成はメタノール中で行うと好ましい。貧溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンおよびアセトンなどの慣用の溶剤から選択されるが、好適貧溶媒はアセトンである。
ロサルタン遊離酸またはトリフェニルメチル保護ロサルタンは、米国特許第5,138,069号およびWO93/10106に記載の反応および技術を用いて製造することができる。
Claims (3)
- 出発化合物に対して正確に1モル当量の水酸化カリウムを使用する、請求項1に記載の方法。
- その場での脱保護化を行い、ロサルタンカリウムを生成する、請求項1に記載の方法。
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JP2002591489A Pending JP2004520446A (ja) | 2001-05-18 | 2001-11-20 | ロサルタンカリウムの結晶化方法 |
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BG (1) | BG107478A (ja) |
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ITMI20032472A1 (it) * | 2003-12-16 | 2005-06-17 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di losartan potassio cristallino |
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KR100212257B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1999-08-02 | 미리암 디. 메코나헤이 | Aii 수용체 길항물질을 합성하기 위한 테트라졸릴페닐보론산 중간체의 제조 방법 |
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