SK722003A3

SK722003A3 - Process for the crystallization of losartan potassium

Info

Publication number: SK722003A3
Application number: SK72-2003A
Authority: SK
Inventors: Ramashankar; Ravinder Vennapu Reddy; Meenakshi Sunderam Sivakumaran; Vijay Kumar Handa
Original assignee: Aurobindo Pharma Ltd
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2003-12-02
Also published as: BG107478A; SI21236A; WO2002094816A1; JP2004520446A; EP1294712A1

Description

Tento vynález sa vzťahuje na spôsob prípravy kryštalického Iosartanu draselného Losartan Potassium polymorfný tvar I

Losartan je taktiež známy ako 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymetyl-l- [[2'- (2Htetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl] metyl] imidazol draselná soľ aje užitočná pri liečení hypertensie.

Doterajší stav techniky

Losartan je známy tým, že zamedzuje pôsobenie oktapeptridového hormonálneho angiotensinu II _taje užitočný preto pri zmiernení hypertensie. Ďalej bolo uvádzané, že losartan, keď je aplikovaný s močopudným liekom, ako furosemidom alebo hydrochlorotiazidom, pôsobí zosilneným anti-hypertenzívnym účinkom. Poskytnutie Iosartanu s nesteroidným protizápalovým liekom môže zabrániť reálnym chybám.

Losartan je známy tým, že vykazuje polymorfizmus (vid’US patent 5,608,075). V US patente 5,608,075 boli uvedené dva polymorfné tvary, Form I a Form II, spolu s metódou ich prípravy. Charakteristické vlastnosti týchto polymorfných tvarov boli popísané prostredníctvom tvaru rôntgenového difrakčného obrazca, DSC termogramami, FTIR spektrami, Ramanovými spektrami a pevnou fázou ¹³C NMR.

Polymorfný tvar I bol pripravený v US patente 5,608,075 pridaním vodného roztoku Iosartanu draselného k refluxnej zmesi izopropanolu a cyklohexénu a odstránením vody destiláciou potrojného azeotropu cyklohexanu/izopropanolu/vody pri 64°C. Losartan draselný tvar I vykryštalizuje pri 69°C.

Vo WO 98/18787 bola uvedená metóda na prípravu polymorfného tvaru I, pri ktorej roztok draselnej soli vo vodnom izopropanole je ohrievaný tak, aby bol znížený obsah vody asi na 2,6% odstránením zmesi izopropanolu a vody, nastane značné naočkovanie so suspenziou v cyklohexene losartan draselný, až kým suspenzia zostane nerozpustená a voda je odstránená na 0,02-0,11 destilovaním temamého azeotropu pri súčasnom pridávaní cyklohexénu. Vykryštalizovaný materiál je získaný filtráciou.

U obidvoch týchto uvedených metód kryštalický Losartan Potassium bol získaný zo smesi izopropanolu a cyklohexénu a tento kryštalický materiál bol charakterizovaný ako polymorfný tvar I. Kryštalizácia popísaná vo WO 98/18787 si vyžaduje primeranú presnosť na stále získanie polymorfu tvaru I a zmes rozpúšťadiel, cyklohexén a izopropanol sú ťažko oddelitelné. Vynálezcovia majú prekvapivý objav, že losartan draselný polymorfného tvaru I môže byť pripravený v jednej nádobe reakciou z trifenylmetylom chráneného Losartanu s hydroxidom draselným v metanole/acetone bez oddelenia voľnej kyseliny Losartanu a nevyžaduje sa očkovanie.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa vzťahuje na spôsob výroby losartanu draselného Form I bez používania rozpúšťacej zmesi izopropanolu a cyklohexénu. Typicky kyselina bez Losartanu je daná do rozpúšťadla a je pridaný hydroxid draselný, aby sa získal číry roztok, ktorý je potom zahustený pri zníženom tlaku, aby väčšia časť rozpúšťadla bola odstránená. Je pridaný antisolvent, aby sa vykryštalizoval losartan draselný. Rozpúšťadlá na prípravu losartanu draselného zahrnujú metanol, etanol, butanol, ale uprednostňuje sa realizácia metanolom. Antisolvent je zvolený zbežných rozpúšťadiel, ako octan etylnatý, nitril kyseliny octovej, toluén a acetón, ale uprednostňovaným antisolventom je acetón.

Kyselina bez Losartanu alebo trifenylmetylom chránený Losartan môže byť pripravený použitím reakcií a techník popísaných v US patente 5,138,069 a WO 93/10106.

Alternatívne 2-n-butyl-4chloro-5-hydroxynetyl-l- [[2'- [ (2-trifenylmetyl) tetrazol-

5-yl] bifenyl-4-yl] metyl] imidazol (v tom odkaz na Trityl Losartan), kľúčový medzičlánok

J

Trityl Losartan

pri výrobe losartanu je refluxovaný hydroxidom draselným v liehu, uprednostnené v metanole, aby bola odstránená ochrana a vytvorený losartan draselný, ktorý je potom oddelený v požadovanom polymorfnom tvare I destiláciou metanolu a pridaním antisolventu ako acetonitritu, toluénu, octanu etylnatého a uprednostnené acetónu. Tak reakcia ako aj kryštalizácia môže byť urobená v tej istej nádobe a nie sú potrebné nákladné oddelovacie techniky, ako extrakcia alebo oddelenie kyseliny bez Losartanu. Takáto metóda získania losartanu draselného v polymorfnom tvare I priamo z trityl lozartanu nie je dodnes uvádzaná v literatúre a preto predstavuje predmet tohto vynálezu. Okrem toho popísaná príprava je robená zásadne za bezvodých podmienok a takto sa vyhýba azeotropickej destilácii na odstránenie vody. Požadovaný losartan draselný tvaru I je získaný priamo, to jest bez potreby oddelenia volnej kyseliny Losartanu, čo pôsobí zvýšenie efektívnosti a prispieva k zníženým výrobným nákladom.

Typicky trityl losartan je rozpustený v 6-8 násobnom objemovom diele v metanole a je pridané ekvimolekulárne množstvo hydroxidu draselného. Výsledná zmes je refluxovaná niekoľko hodín, kým sa pozoruje zmiznutie trityl losartanu. Tritanol je získaný späť filtráciou a metanol je destilovaný pri zníženom tlaku. Ku zvýšku je pridaný acetón a pokračuje sa v destilácii, aby boly odstránené posledné stopy metanolu. Losartan draselný je získaný ako voľne stekavá suspenzia v acetóne, ktorá je filtrovaná a usušená. Diferenciálna snímacia kalorimetrická analýza a rôntgenový difrakčný obrazec dokazujú, že je to polymorfná modifikácia I.

Nasledovné príklady ďalej ilustrujú prípravu polymorfného tvaru I losartan draselný a neznamenajú jej obmedzenie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad č. 1

100 gm (0,152 mol) 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymetyl-l- [ [2'- [ (2-trifenylmetyl) tetrazol-5-yl] bifenyl-4-yl] metyl] imidazol (trityl losartan) bol daný do 650 ml metanolu. Bol pridaný 10 g 85%-ho hydroxidu draselného (0,152 mol) a zmes bola refluxovaná v dusíkovej atmosfére takmer 6 hodín. Reakčná hmota bola ochladená na 8-10°C a tritanol ako vedľajší produkt bol odstránený filtráciou a umývaný 50 ml ochladeného metanolu. Filtrát bol ošetrený 1 g dreveného uhlia a filtrovaný. Roztok metanolu bol potom zahustený pri 45-50°C, aby bola odstránená väčšia časť metanolu. Bolo pridané 200 ml acetónu a pokračovalo sa v destilácii pri zníženom tlaku, aby množstvo bolo zredukované približne na 120 ml. Biela kryštalická suspenzia bola ochladená na teplotu miestnosti, filtrovaná a produkt bol umývaný 50 ml acetónom a usušený vo vákuovej sušiarni, aby bol získaný Losartan Potassium. Výťažok: 60 g (teoreticky 86,58%). DSC analýza (obr. 1) a rontgenový difrakčný obrazec (obr. 2) súhlasí s tým, ktorý je uvedený pre polymorfný tvar I.

Príklad č. 2

K suspenzii 5gm (11,82 m.mol.) 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymetyl-l- [ [2'- [ (2Htetrazol-5yl] bifenyl-4-yl] metyl] imidazol (kyselina losartanu v 25 ml metanole, 0,75 g (86%) (11,52 m.mol.) bol pridaný prášok hydroxidu draselného a masa bola pomiešaná pri teplote okolia aby sa získal takmer čistý roztok. Tento bol filtrovaný a vyčistený roztok bol zahustený, aby sa odstránila väčšia časť metanolu pri 45-50°C pri zníženom tlaku. Bolo pridaných 25 ml acetónu a pokračovala sa destilácia, aby sa destilovala väčšia časť zmesi metanolu a acetónu. Zvýšok bol zriedený 25 ml acetónom a obsah bol ochladený 10 minút na 20-25°C a produkt bol filtrovanýý v dusíkovej atmosfére a umývaný 5 ml acetónom. Produkt bol usušený pri 55-60°C pri zníženom tlaku, aby bolo získaných 4,88 g (teoreticky 89,5%) losartanu draselného tvaru I (DSC, XRPD).

Príklad č. 3

K suspenzii 5 gm. (11,82 m.mol) losartanovej kyseliny v 25 ml suchého etanolu bol pridaný 0,75 g (86%) (11,52 m. mol) prášku hydroxidu draselného a masa bola pomiešaná 25 minút pri teplote okolia aby sa získal číry roztok. Etanol bol odstránený pri 45-50°C pri zníženom tlaku. Bolo pridaných 25 ml acetónu a pokračovala destilácia, aby sa destilovala zmes etanolu a acetónu pri zníženom tlaku. Zvyšok bol zmiešaný s 25 ml acetónom pri 2025°C a produkt bol filtrovaný v dusíkovej atmosfére a umývaný 10 ml acetónu. Produkt bol usušený pri 55-60°C pri zníženom tlaku aby bolo získaných 4,85 g (teoreticky 89%) losartanu draselného tvaru I (DSC).

Príklad č. 4

Losartan draselný tvaru Ibol pripravený z kyseliny losartanovej vmetanole, ako je popísané v príklade 2 a miesto acetónu bol používaný octan etylnatý. Výťažok 4,95 g (teoreticky 91%).

Príklad č. 5

Losartan draselný tvaru I bol pripravený z kyseliny losartanovej podľa postupu popísaného v príklade 2 a ako antisolvent na oddelenie produktu bol pridaný acetonitril. Výťažok 4,8 g (teoreticky 88%).

Príklad č. 6

K suspenzii 5 g losartanu v 25 ml n-butanolu bol pridaný 0,75 g 86% práškového hydroxidu draselného a zmes bola premiešavaná pri 20-25°C, aby bol získaný číry roztok. N-butanol etanol bol destilovaný pri zníženom tlaku a pri teplote pod 75°C. Bolo pridaných 25 ml acetónu pri 20-25°C a a filtrovaný aby sa získal losartan draselný tvaru I. Výťažok: 4,8 g (teoreticky 88%).

Príklad č. 7

Losartan draselný bol pripravený reakciou kyseliny lozartanovej v n-butanole s hydroxidom draselným ako je popísané v 6. príklade a produkt bol oddelený ako polymorfný tvar I pridaním octanu etylnatého ako antisolventu miesto acetónu. Výťažok: 4,85 g (teoreticky 89%).

Príklad č. 8

Losartan draselný bol pripravený v n-butanole ako je uvedené v 6. príklade losartan draselný tvaru I bol oddelený toluénom. Výťažok: 4,9 g (teoreticky 90%)

Príklad č. 9

Losartan draselný bol pripravený v n-butanole, ako je popísané v 6. príklade a tvar Ibol získaný pridaním kyseliny octovej. Výťažok: 4,8 g (teoreticky 88%).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy kryštalického losartanu draselného tvaru I podľa vzorca I, ktorý zahrňuje

i) reakčnú zmes podľa vzorca

Kde „R“ reprezentuje ochrannú skupinu vodíka alebo trifenylmetyl (trityl) s hydroxidom draselným v liehu, a ii) zahustenie pri zníženom tlaku na odstránenie liehu, a iii) pridanie antisolventu na oddelenie losartanu draselného
2. Spôsob podľa nároku 1, pri ktorej presne jeden mol ekvivalent hydroxidu draselného je použitý ako východisková zlúčenina.

t
3. Spôsob podľa nároku 1, pri ktorej lieh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metanolu, etanolu, propanolu, butanolu a ich zmesí.
4. Spôsob podľa nároku 1, pri ktorej antisolvent je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z acetónu, octanu etylnatého, acetonitrilu, toluénu a ich zmesí.
5. Spôsob podľa nároku 1, pri ktorej je uskutočnené odstránenie ochrany, aby bol vyrobený losartan draselný