CN115232078A - 一种噁拉戈利钠杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,公开了结构如式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质。本发明还公开了所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,包括:以化合物Ⅱ和化合物Ⅲ为原料,以碱为缚酸剂,在只存在缩合剂的条件下或同时存在缩合剂和活化剂的条件下,化合物Ⅱ与化合物Ⅲ发生缩合反应得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠。本发明还公开了所述的噁拉戈利钠杂质在噁拉戈利钠检测的用途,优选作为噁拉戈利钠质量研究的杂质对照品的用途。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种噁拉戈利钠杂质及其制备方法。
背景技术
噁拉戈利钠(elagolixsodium),化学名为(R)-4-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)-苄基]-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯乙基]氨基]丁酸钠,由AbbVie公司与Neurocrine Biosciences Inc共同研发,于2018年7月24日经美国FDA批准上市,商品名Orilissa,临床上用于治疗子宫内膜异位症(EMs)及缓解其相关的疼痛症状。它是10年来首个被批准的口服非肽类促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗药,通过竞争性结合下丘脑-垂体-性腺轴中垂体的GnRH受体,可逆地阻断GnRH信号在下丘脑-垂体-性腺轴中的传递,从而抑制黄体素及促卵泡激素的释放,最终降低卵巢中雌激素及黄体酮的分泌,缓解疼痛症状。噁拉戈利钠在体内稳定性较强,不易被酶解,不良反应轻微,是近10年来该适应证药物治疗的一项重要突破。
噁拉戈利钠杂质对噁拉戈利钠的深入研究具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种噁拉戈利钠杂质,为噁拉戈利钠的质量研究提供杂质对照品。
本发明的第二个目的是提供一种噁拉戈利钠杂质的制备方法
本发明的第三个目的是提供噁拉戈利钠杂质在检测噁拉戈利钠方面的应用。
本发明的技术方案如下:
结构如式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质:
一种结构如式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质的制备方法,合成路线如下:
包括:以化合物Ⅱ和化合物Ⅲ为原料,以碱为缚酸剂,在只存在缩合剂的条件下或同时存在缩合剂和活化剂的条件下,化合物Ⅱ与化合物Ⅲ发生缩合反应得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠。
化合物Ⅱ,化学名称为:3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮·盐酸盐。
化合物Ⅲ为噁拉戈利,其化学名称为:R-4-((2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-((2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基-1-苯乙基)氨基)正丁酸。
化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1。
单独使用缩合剂,会使得反应转化较慢,收率较低,因此本发明同时使用缩合剂和活化剂。化合物Ⅱ与缩合剂的摩尔比为1:(0.5~3.0),优选为1:(1.0~1.6);化合物Ⅱ与活化剂的摩尔比为1:(0.5~3.0),优选为1:(1.0~1.6)。具体而言,化合物Ⅱ与缩合剂、活化剂的摩尔比可以但不局限于1:1.0:1.0、1:1.1:1.1、1:1.2:1.2、1:1.3:1.3、1:1.4:1.4、1:1.5:1.5或1:1.6:1.6。
所述的缩合剂为碳二亚胺型缩合剂或盐型缩合剂。与盐型缩合剂相比,本发明反应体系采用碳二亚胺型缩合剂时,反应时间较长,转化率较低,盐型缩合剂更适合噁拉戈利钠杂质的制备,因此,所述的缩合剂优选为盐型缩合剂。
所述的碳二亚胺型缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)等;所述的盐型缩合剂为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三氮唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)中的一种或多种。
所述的活化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)中的一种或多种,优选为HOAt或HOBt。
在一种优选方案中,所述的缩合剂为HATU或PyBOP;所述的活化剂为HOAt或HOBt。
在另一种更优选方案中,所述的缩合剂为HATU,所述的活化剂为HOAt。
化合物Ⅱ为盐酸盐形态,在制备化合物Ⅰ时,反应体系需要加入碱。所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺等;优选为三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺;更优选为N,N’-二异丙基乙胺。
化合物Ⅱ和碱的摩尔比为1:1.0~3.0,优选1:1.2~2.0。
缩合反应采用的反应溶剂可以选自但不局限于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种;优选为二氯甲烷、N,N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应溶剂的用量会影响产物的收率,在一种优选方案中,化合物Ⅱ与反应溶剂的质量体积比为1:1~1:10g/ml,优选为1:3~1:7g/ml,更优选为1:4~1:5g/ml。
所述的缩合反应的温度为10~70℃,优选为20~40℃;缩合反应的时间为2~24小时,优选为6~12小时。
本发明所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,还包括后续处理,包括:反应结束后,将反应液加入到水中,搅拌至析出固体,过滤,将得到的固体溶于有机溶剂中,加入柠檬酸水溶液或稀盐酸,萃取分液,得到有机相,有机相分别用饱和的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩至干,得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质粗品;其中,所述的水与反应溶剂的体积比为2:1~5:1;所述的有机溶剂与反应溶剂的体积比为1:1~3:1,所述的有机溶剂与反应溶剂相同或不同,可以选自但不局限于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种;所述的柠檬酸水溶液或稀盐酸和有机溶剂的体积比为3:5~3:10。
或反应结束后,将反应液加入到柠檬酸水溶液或稀盐酸中,加入萃取溶剂,萃取分液,得到有机相,有机相分别用饱和的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤后,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩至干,得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质粗品;其中,所述的柠檬酸水溶液或稀盐酸和反应溶剂的体积比为3:5~3:10;所述的萃取溶剂与反应溶剂相同或不同,可以选自但不局限于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种;优选的,所述的萃取溶剂与反应溶剂相同。
所述的柠檬酸水溶液的浓度(质量体积比,g/ml)为1%~20%,优选为5%。所述的稀盐酸的当量为0.5~2mol/L,优选为1mol/L。
本发明所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,还包括噁拉戈利钠杂质粗品的纯化,包括:在温度40~80℃下,将式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质粗品溶于第一重结晶溶剂中,活性炭脱色,趁热过滤,往滤液中第二重结晶溶剂,5~10℃搅拌析晶,抽滤,得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质纯品。
所述的第一重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙醇或乙酸异丙酯;所述的第二重结晶溶剂为正己烷或正庚烷。
所述的噁拉戈利钠杂质粗品与第一重结晶溶剂的质量体积比为1:2~1:10g/ml,优选为1:3~1:5g/ml;所述的第一重结晶溶剂和第二重结晶溶剂的体积比为1:1~1:10,优选为1:2~1:4。
进一步地,在温度65~77℃下,将式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质粗品溶于第一重结晶溶剂中。
所述的噁拉戈利钠杂质粗品和活性炭的质量比为20:1~20:2。活性炭脱色的时间为5~15min。
所述的搅拌析晶的时间为6~12小时。
具体的,本发明所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,包括:将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、碱溶解于反应溶剂中,搅拌条件下,加入缩合剂或同时加入缩合剂和活化剂,化合物Ⅱ和化合物Ⅲ发生缩合反应。
本发明的另一个目的是提供式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质在噁拉戈利钠有关物质检查及质量研究时的用途;例如,可作为噁拉戈利钠质量研究的杂质对照品。
和现有技术相比,本发明的有益效果如下:
本发明提供了一种新的噁拉戈利钠杂质,对于噁拉戈利钠的质量研究及其工艺控制具有重要意义。
本发明噁拉戈利钠杂质的反应路线简短,反应条件温和,操作简便,在整个反应过程中,安全性高,成本较低,稳定性好,后处理简单;总收率达到80%以上,纯度达到99%以上。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明的技术方案,实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案,不用于对本发明的技术方案进行限定。任何与所载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明中。除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件进行制备。
实施例1
向100mL三口瓶中加入3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮·盐酸盐(化合物Ⅱ,10.0g,18.33mmol)、噁拉戈利(化合物Ⅲ,11.58g,18.33mmol)、N,N’-二异丙基乙胺(3.31g,25.60mmol)和二氯甲烷(50ml),搅拌溶解,搅拌条件下,加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,8.37g,22.0mmol)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt,2.99g,22.0mmol),升温至30±2℃,搅拌反应12h;反应结束后,将反应液加入到30ml柠檬酸水溶液(质量体积比5%,由5g柠檬酸溶解在100ml水中配制而成)中,加入二氯甲烷(50ml)萃取分液,收集有机相,有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤,再用无水硫酸钠干燥有机相,抽滤滤除硫酸钠,将滤液浓缩至干,得到淡黄色的化合物Ⅰ粗品(固体,20.39g,收率95.95%)。
将20.0g化合物Ⅰ粗品、乙酸乙酯(100ml)混合,加热至75±2℃,搅拌溶解,向其中加入1.0g活性炭,保温脱色10min,趁热抽滤,收集滤液,向滤液中加入200ml正庚烷,降温至5~10℃搅拌析晶8h,有大量固体析出,过滤,干燥后,得到17.69g化合物Ⅰ纯品(HPLC收率88.45%,HPLC纯度99.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.05(m,1H,NH),7.62(s,2H,Ar-H),7.51(d,4H,J=8.8Hz,Ar-H),7.15(m,14H,Ar-H),6.64(m,2H,Ar-H),5.30(m,5H,-CH2、-CH2、-CH),4.02(m,3H,CH2、CH),3.85(s,6H,-OCH3、-OCH3),2.22(s,2H,-CH2),2.07(d,9H,-CH3、-CH3、-CH2、NH),1.46(s,2H,-CH2),0.86(t,2H,J=8.8Hz,-CH2);TOF MS ES(-)(m/z):1158.10[M-H]-)。
对比例1
向100mL三口瓶中加入3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮·盐酸盐(化合物Ⅱ,10.0g,18.33mmol)、噁拉戈利(化合物Ⅲ,11.58g,18.33mmol)、N,N’-二异丙基乙胺(3.31g,25.60mmol)和二氯甲烷(50ml),搅拌溶解,搅拌条件下,加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,8.37g,22.0mmol),升温至30±2℃,搅拌反应48h;将反应液加入到30ml柠檬酸水溶液(5%)中,加入二氯甲烷(50ml)萃取分液,收集有机相,有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤,再用无水硫酸钠干燥有机相,抽滤,将滤液浓缩至干,得到淡黄色的化合物Ⅰ粗品(半油状物,7.26g,收率34.16%)。
化合物Ⅰ粗品进行反相硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷体积比=1:10~5:1),得到化合物Ⅰ纯品3.81g(白色固体,收率52.48%,HPLC纯度98.2%)。
对比例2
向100mL三口瓶中加入3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮·盐酸盐(化合物Ⅱ,10.0g,18.33mmol)、噁拉戈利(化合物Ⅲ,11.58g,18.33mmol)、N,N’-二异丙基乙胺(3.31g,25.60mmol)和二氯甲烷(50ml),搅拌溶解,搅拌条件下,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl,4.22g,22.0mmol)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt,2.99g,22.0mmol),升温至30±2℃,搅拌反应36h;反应结束后,将反应液加入到30ml柠檬酸水溶液(5%)中,加入二氯甲烷(50ml)萃取分液,收集有机相,有机相分别用饱和的碳酸氢钠(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤,再用无水硫酸钠干燥有机相,抽滤,将滤液浓缩至干,得到淡黄色的化合物Ⅰ粗品(9.41g,收率44.28%)。
化合物Ⅰ粗品进行反相硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷体积比=1:10~5:1),得到化合物Ⅰ纯品4.37g(白色固体,收率46.44%,HPLC纯度98.4%)。
实施例2
向100mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(10.0g,18.33mmol)、化合物Ⅲ(11.58g,18.33mmol)、N,N’-二异丙基乙胺(3.55g,27.47mmol)和N,N’-二甲基甲酰胺(50ml),搅拌溶解,搅拌条件下,加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP,12.40g,23.83mmol)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOBt,3.20g,23.83mmol),升温至24±2℃,搅拌反应12h,向反应液加入水(100ml),搅拌2h,析出固体,过滤,得到淡黄色固体;将固体溶解于二氯甲烷(50ml)中,并加入30ml柠檬酸水溶液(5%),萃取分液,收集有机相,有机相分别用饱和的碳酸氢钠(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤,再用无水硫酸钠干燥有机相,抽滤,将滤液浓缩至干,得到淡黄色的化合物Ⅰ粗品(固体,20.13g,收率94.73%)。
将20.0g化合物Ⅰ粗品、乙酸异丙酯(100ml)加热至75±2℃,搅拌溶解,向其中加入1.0g活性炭,保温脱色10min,趁热抽滤,收集滤液,向滤液中加入200ml正庚烷,降温至5~10℃搅拌析晶8h,有大量固体析出,过滤,干燥,得到化合物Ⅰ纯品17.17g(收率85.85%,HPLC纯度99.3%)。
实施例3
向100mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(10.0g,18.33mmol)、化合物Ⅲ(11.58g,18.33mmol)、三乙胺(2.96g,28.33mmol)和四氢呋喃(50ml),搅拌溶解,搅拌条件下,加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,9.77g,25.67mmol)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOBt,3.45g,25.67mmol),升温至24±2℃,搅拌反应12h,向反应液加入水(100ml),搅拌2h,固体析出,过滤,得到淡黄色固体。将固体溶解于二氯甲烷(50ml)中,并加入30ml柠檬酸水溶液(5%),萃取分液,收集有机相,有机相分别用饱和的碳酸氢钠(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤,再用无水硫酸钠干燥有机相,抽滤,将滤液浓缩至干,得到淡黄色的化合物Ⅰ粗品(固体,20.41g,收率96.05%)。
将20.0g化合物Ⅰ粗品、乙醇(70ml)加热至75±2℃,搅拌溶解,向其中加入1.0g活性炭,保温脱色10min,趁热抽滤,收集滤液,向滤液中加入200ml正己烷,降温至5~10℃搅拌析晶8h,有大量固体析出,过滤,干燥,得到化合物Ⅰ纯品17.58g(收率87.90%,HPLC纯度99.1%)。
Claims (10)
3.根据权利要求2中所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,其特征在于:化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1;化合物Ⅱ与缩合剂的摩尔比为1:(0.5~3.0),优选为1:(1.0~1.6);化合物Ⅱ与活化剂的摩尔比为1:(0.5~3.0),优选为1:(1.0~1.6)。
4.根据权利要求2或3所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,其特征在于:所述的缩合剂为碳二亚胺型缩合剂或盐型缩合剂;
所述的碳二亚胺型缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺;所述的盐型缩合剂为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧-三(二甲胺基)鏻鎓六氟磷酸盐中的一种或多种;
所述的活化剂为4-二甲氨基吡啶、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑中的一种或多种,优选为1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑或1-羟基苯并三氮唑。
5.根据权利要求2所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,其特征在于:所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺;优选为三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺;化合物Ⅱ和碱的摩尔比为1:1.0~3.0,优选1:1.2~2.0。
6.根据权利要求2所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,其特征在于:反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种;优选为二氯甲烷、N,N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃;
化合物Ⅱ与反应溶剂的质量体积比为1:1~1:10g/ml,优选为1:3~1:7g/ml,更优选为1:4~1:5g/ml。
7.根据权利要求2所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,其特征在于:所述的缩合反应的温度为10~70℃,优选为20~40℃;缩合反应的时间为2~24小时,优选为6~12小时。
8.根据权利要求2所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,其特征在于:还包括后续处理,包括:反应结束后,将反应液加入到水中,搅拌至析出固体,过滤,将得到的固体溶于有机溶剂中,加入柠檬酸水溶液或者稀盐酸,萃取分液,得到有机相,有机相分别用饱和的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩至干,得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质粗品;其中,所述的水与反应溶剂的体积比为2:1~5:1;所述的有机溶剂与反应溶剂的体积比为1:1~3:1,所述的有机溶剂与反应溶剂相同或不同;所述的柠檬酸水溶液和有机溶剂的体积比为3:5~3:10;
或反应结束后,将反应液加入到柠檬酸水溶液或者稀盐酸中,加入萃取溶剂,萃取分液,得到有机相,有机相分别用饱和的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤后,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩至干,得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质粗品;其中,所述的柠檬酸水溶液或者稀盐酸和反应溶剂的体积比为3:5~3:10;所述的萃取溶剂与反应溶剂相同或不同,选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种;优选的,所述的萃取溶剂与反应溶剂相同;
所述的柠檬酸水溶液的浓度为1%~20%,优选为5%;所述的稀盐酸的当量为0.5~2mol/L,优选为1mol/L。
9.根据权利要求2所述的噁拉戈利钠杂质的制备方法,其特征在于:还包括噁拉戈利钠杂质粗品的纯化,包括:在温度40~80℃下,将式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质粗品溶于第一重结晶溶剂中,活性炭脱色,趁热过滤,往滤液中第二重结晶溶剂,5~10℃搅拌析晶,抽滤,得到式Ⅰ所示的噁拉戈利钠杂质纯品;
其中,所述的第一重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙醇或乙酸异丙酯;所述的第二重结晶溶剂为正己烷或正庚烷;所述的噁拉戈利钠杂质粗品与第一重结晶溶剂的质量体积比为1:2~1:10g/ml,优选为1:3~1:5g/ml;所述的第一重结晶溶剂和第二重结晶溶剂的体积比为1:1~1:10,优选为1:2~1:4。
10.权利要求1所述的噁拉戈利钠杂质在噁拉戈利钠检测的用途;优选作为噁拉戈利钠质量研究的杂质对照品的用途。
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