JPH0848685A - テラゾシンモノヒドロクロリド及びその製造法並びに該化合物を製造するための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 治療効能を有するテラゾシン化合物及びその
製造法並びに該化合物を製造するための中間体を提供す
る。 【構成】 形相IIIと称されるテラゾシンモノヒドロク
ロリドの非溶媒和結晶多形相及びその製造法を提供す
る。さらにテラゾシンモノヒドロクロリドメタノレート
及びその製造法並びにテラゾシンモノヒドロクロリドの
他の結晶相への転換法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の利用分野】本発明は、治療効能を有する化合物
及びその化学的な製造法に関する。さらに特定的には、
本発明は、化合物１−（４−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フ
ロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドの新規な非溶媒
和結晶多形相、その化学的な製造法、並びに１−（４−
アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４
−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジンモノヒド
ロクロリドメタノレート及びテラゾシンモノヒドロクロ
リドの非溶媒和結晶変態製造用の中間体としてのその使
用法に関する。

【０００２】

【従来の技術】化合物１−（４−アミノ−６，７−ジメ
トキシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２
−フロイル）ピペラジンは、「テラゾシン」（terazosi
n）という一般名で知られている。テラゾシンは、高血
圧症、良性の前立腺過形成及び鬱血性心不全の治療に効
力を有することが知られている。該化合物及びその製造
法は、米国特許第4,026,894号に開示されている。該特
許は、その実施例ＶＩで、識別のために本明細書及び請
求の範囲全体にわたって該化合物の結晶「形相Ｉ」と称
されている該化合物の非溶媒和結晶多形相を生成するテ
ラゾシンの製造法を開示している。

【０００３】米国特許第4,112,097号に、テラゾシン又
は医薬上許容可能なその塩を含む医薬組成物が、高血圧
症を治療するためのその治療用の使用と共に権利請求さ
れている。

【０００４】テラゾシンの塩酸塩のジヒドレート結晶相
は、Hytrin（登録商標）という商標名で市販されてお
り、米国特許第4,251,532号の主題である。

【０００５】テラゾシンのＲ（＋）−鏡像異性体は、Ｒ
（＋）−鏡像異性体を含む医薬組成物、並びに高血圧
症、インスリン過剰血症、鬱血性心不全及び良性の前立
腺過形成を治療するための該化合物及びその組成物の使
用法と共に、米国特許第5,212,176号に開示且つ権利請
求されている。

【０００６】米国特許第5,294,615号は、上記に引用さ
れている形相Ｉとは異なり、識別のために該特許並びに
本明細書及び請求の範囲に結晶「形相II」と称されてい
るテラゾシンヒドロクロリドの非溶媒和結晶多形相を開
示している。

【０００７】

【発明の概要】本発明は、その主要実施態様において、
化合物１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ
ナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピ
ペラジンモノヒドロクロリド（「テラゾシンモノヒドロ
クロリド」）の新規な非溶媒和結晶多形相を提供する。
識別のために、該物質は本明細書及び請求の範囲全体を
通して「形相III」の結晶多形相と称されている。この
結晶多形相は水に速やかに溶解し、高純度且つ高収率で
最も容易に製造されるテラゾシンモノヒドロクロリドの
非溶媒和形相である。

【０００８】別の実施態様において、本発明は、テラゾ
シンモノヒドロクロリドの非溶媒和結晶相及びジヒドレ
ート形相の製造における中間体として有用な、化合物１
−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
ル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン
モノヒドロクロリドメタノレートを提供する。

【０００９】本発明の他の実施態様において、テラゾシ
ンの形相III結晶多形相及びメタノレート中間体の両方
の製造法、並びにテラゾシンのメタノレート中間体を非
溶媒和結晶多形相に転換させる方法を提供する。 〔発明の詳細な説明〕

【００１０】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイ
ル）ピペラジンモノヒドロクロリド（一般名「テラゾシ
ン」モノヒドロクロリドとしても知られている）は、無
定形相、２種の非溶媒和形相（形相Ｉ及びII）並びにジ
ヒドレート結晶相を含むいくつかの形相で存在する。

【００１１】テラゾシン及びその塩（特に塩酸塩）に関
して本明細書及び請求の範囲全体を通して用いられてい
るような「非溶媒和」という用語は、固体の結晶構造の
主要部分をなす実質的に溶媒を含まない塩の結晶多形相
を意味する。

【００１２】米国特許第4,026,894号は、実施例ＶＩに
おいて、本明細書及び請求の範囲全体を通して「形相
Ｉ」と称されているテラゾシンモノヒドロクロリドの非
溶媒和結晶変態の製造法を開示している。テラゾシンモ
ノヒドロクロリドの形相ＩのＸ線粉末回折図形、¹³Ｃ核
磁気共鳴スペクトル、赤外線スペクトル及び示差走査熱
量サーモグラムが図１〜図４に示されている。

【００１３】テラゾシンモノヒドロクロリドジヒドレー
ト及び製造が、米国特許第4,251,532号に開示されてお
り、該物質は、図５〜図８に示されているスペクトルデ
ータを特徴としている。

【００１４】米国特許第5,294,615号は、上記に引用さ
れている形相Ｉとは異なり、本明細書及び請求の範囲全
体を通して「形相II」と称されているテラゾシンモノヒ
ドロクロリドの非溶媒和結晶多形相を開示している。結
晶相IIは、図９〜図１２に示されているデータを特徴と
している。

【００１５】本発明により、上記の形相Ｉ及び形相IIの
結晶多形相とは異なる、さらに別のテラゾシンモノヒド
ロクロリドの非溶媒和結晶多形相が存在することが見い
だされた。この後者の多形相は、本明細書及び請求の範
囲全体を通して「形相III」と称されている。さらに、
適切な条件下に、非溶媒和テラゾシンモノヒドロクロリ
ドの多形相、形相Ｉ〜III及びそのジヒドレートのいず
れかを生成させる中間体として有用な、テラゾシンモノ
ヒドロクロリドの単離可能なメタノレートを製造し得る
ことも見いだされた。メタノレートは、遊離塩基から高
収率で容易に製造可能である。このようにして製造され
たメタノレートには実質的に酸性汚染がない。

【００１６】テラゾシンは構造：

【００１７】

【化１】

【００１８】を有し、キノゾリン環の４位に塩基性アミ
ン官能基を有する。遊離塩基形態のテラゾシンは、治療
剤などとして便利な経口投与用に不可欠な溶解性を有し
ておらず、そのような化合物に多く見られるように、経
口剤型に組み込むためには塩酸塩に転換される。塩基性
アミン官能基を有する化合物の塩酸塩を調製するための
医薬製剤技術における通常の手順は、遊離塩基を塩化水
素の水溶液、即ち、希塩酸と反応させるものである。そ
のような調製において、得られた水溶液から塩酸塩が沈
殿する場合には、濾過して塩酸塩を回収し、次いで、一
般的には再結晶化して精製する。所望の塩酸塩が溶液か
ら沈殿しない場合には、典型的には塩酸塩の水溶液を凍
結乾燥して固体塩を生成させ、さらに上記と同様に再結
晶化して精製することも可能である。

【００１９】この手順は時間と金のかかるいくつかの加
工段階を要し、治療剤と酸性溶液を長時間接触させるこ
とになる。さらに、塩酸塩水溶液の凍結乾燥により、残
留する全ての過剰な塩酸が濃縮され、凍結乾燥の前に溶
液中に残留する過剰な塩酸が全く無いように特別な注意
を払わない限り、物質がその単離の間に分解する可能性
がある。

【００２０】このテラゾシンの場合には、親化合物又は
その塩酸塩が長時間水性酸と接触すると、化合物がその
構成要素に開裂するという望ましくない副作用がある。

【００２１】

【化２】

【００２２】上記反応に示されているテラゾシン（１）
の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−ピペラジニル
キナゾリン（２）、及び２−フロン酸（３）への酸性開
裂は、水性媒体中で急速に発生する。さらに、テラゾシ
ン遊離塩基と塩酸塩の反応混合物の凍結乾燥により塩酸
塩を調製する場合には、単離された塩中に存在する全て
の過剰な酸を除去するように特別な注意を払わない限
り、固体は経時的に分解性開裂を引き起こす少量の酸を
含有する可能性がある。

【００２３】従って、遊離アミン塩基を水性塩酸と反応
させるという慣用法によるテラゾシンヒドロクロリドの
製造には、製造工程に用いられる酸の量及び酸と接触す
る時間を少なくすることに十分注意をはらう必要があ
る。

【００２４】本発明により、塩形成の間の親化合物又は
得られた塩の望ましくない分解という潜在的な副作用が
伴う水性塩酸溶液を用いる必要なしに、テラゾシンモノ
ヒドロクロリドの単離可能なメタノレートを製造し得る
ことが見いだされた。該メタノレートは、反応混合物中
の過剰な塩化水素の量を最小限にする条件下に製造す
る。生成物であるテラゾシンモノヒドロクロリドメタノ
レートは、無水メタノールから再結晶化して容易に精製
され、テラゾシンの遊離塩基から高純度且つ高収率で得
ることができる。

【００２５】テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレー
トは、実施例１及び２で下記に示されるようなテラゾシ
ン遊離塩基から直接製造するか、又はジヒドレートモノ
ヒドロクロリドの転換（実施例３に示されているよう
な）若しくは形相Ｉの転換（実施例４）によって製造す
ることが可能である。出発物質としてジヒドレートモノ
ヒドロクロリドを用いる場合には、温メタノールにジヒ
ドレートを溶解し、次いでメタノール溶液を、メタノー
ルと相溶性の第２の無水溶媒、典型的にはアセトンで処
理して所望のメタノレートを沈殿させることによりメタ
ノレートモノヒドロクロリドを得る。前以て形成された
ジヒドレートの転換によるよりは、むしろメタノール中
遊離塩基を塩化水素と直接反応させて高純度のテラゾシ
ンモノヒドロクロリドメタノレートを製造することが可
能なので、テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレート
は、テラゾシン遊離塩基を無水メタノールに懸濁し、懸
濁固体が全て溶解するまで塩化水素ガスの２〜６個の炭
素原子を有するアルコール又はその混合物飽和溶液を添
加することにより、遊離塩基から直接製造するのが好ま
しい。先ず下記に詳記されている方法の中の一つを用い
てアルコール又はアルコール混合物を脱水し、次いで飽
和溶液を得るまで無水アルコール又はアルコール混合物
中に無水気体塩化水素を発泡させることにより、塩化水
素ガスのアルコール溶液を調製する。アルコール塩化水
素の調製に好ましいアルコールはメタノールである。

【００２６】懸濁固体が溶解したら、塩化水素の飽和ア
ルコール溶液の添加を停止し、溶媒を真空下に除去す
る。この方法の利点は、真空下にメタノール及び他のア
ルコールを除去することにより、固体塩の単離工程の間
に混合物中に残留する塩化水素の量も最小限になること
である。次いで、所望若しくは必要な場合には、この工
程の生成物を無水メタノールから再結晶化してさらに精
製する。

【００２７】テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレー
トは、結晶性固体中にテラゾシンヒドロクロリド１モル
当たり１モルの溶媒和のメタノールを含んでいる。テラ
ゾシンモノヒドロクロリドメタノレートは、下記の図１
７〜図２０に見られるＸ線粉末回折図形、¹³Ｃ核磁気共
鳴スペクトル、赤外線スペクトル及び示差走査熱量サー
モグラムを有している。図２０に示されているメタノレ
ートの示差走査サーモグラムには、結晶からメタノール
が失われることによると考えられる129.4℃での吸熱ピ
ーク及び相転移によるものと考えられる190.6℃での比
較的小さな発熱ピークを見ることができる。図１７に示
されているテラゾシンモノヒドロクロリドメタノレート
のＸ線粉末回折図形におけるピークの２θ角位置は、5.
09°± 0.2°; 9.63°± 0.2°; 11.64°± 0.2°; 15.
32°± 0.2°; 16.63°± 0.2°;21.25°± 0.2°; 22.
24°± 0.2°; 24.28°± 0.2°; 26.62°± 0.2°及び
28.93°± 0.2°である。

【００２８】下記の実施例５〜１０に示されているよう
に、テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレートは、テ
ラゾシンモノヒドロクロリドジヒドレート又はテラゾシ
ンモノヒドロクロリドの種々の非溶媒和結晶多形相（即
ち、形相Ｉ、II及びIII）のいずれかに容易に転換し得
る有用な中間体である。モノヒドロクロリドメタノレー
トは高純度で製造可能なので、該メタノレートはこれも
非常に純粋であるこれら他の形相のモノヒドロクロリド
の製造経路を提供する。

【００２９】テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレー
トは、モノヒドロクロリドメタノレートをＣ₂−Ｃ₆アル
コール、Ｃ₃−Ｃ₆ケトン又はその混合物に接触させるこ
とにより、テラゾシンモノヒドロクロリドの非溶媒和結
晶相に容易に転換する。接触法は、メタノレートを溶媒
又は溶媒混合物中周囲温度で長時間、又はより高温、典
型的には約50℃でメタノールの結晶関与を取り除くに十
分な時間、典型的には数分から２時間の間、スラリー化
することによっておこなってよい。該方法の便利な変形
態様には、還流下に溶媒と共にモノヒドロクロリドメタ
ノレートを加熱することが含まれる。

【００３０】テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレー
トを他の非溶媒和結晶変態に転換させる方法に用いられ
る溶媒は、Ｃ₂−Ｃ₆アルコール、アセトン、メチルエチ
ルケトン（「ＭＥＫ」）、ジエチルケトンのようなＣ₃
−Ｃ₆ケトン類及びエタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｉ
ｓｏ−ブタノールなどのようなアルコール類又はこれら
のアルコール類とケトン類の混合物から選択され、これ
らの溶媒の中ではモノヒドロクロリドの溶解度が低いゆ
えにケトン類が好ましい。

【００３１】溶媒は、一般に「分子ふるい」と称されて
いる脱水性アルミノシリケート又はアルミノホスフェー
トゼオライトと溶媒を接触させるような当該技術におい
て周知の方法により、使用前に注意深く脱水する。分子
ふるいは、水分子の捕獲に最適な孔径、好ましくは約４
Å級の商品から選択する。溶媒を、一般に約24時間から
約48時間の間分子ふるい上室温で脱水するまで放置す
る。分子ふるい脱水溶媒を、使用前に、無水硫酸マグネ
シウム若しくは無水硫酸ナトリウムと接触させるか、又
は分子ふるい脱水溶媒を無水硫酸マグネシウム若しくは
無水硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過することから
なる付加脱水段階を実施してもよい。溶媒の含水量は、
カールフィッシャー法（Ａ ｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． ４
８： ３９４ （１９３５）； Ｄ． Ｓｍｉｔｈら、
Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６１： ２４
０７ （１９３９））のような周知の方法で検査するこ
とができる。

【００３２】下記の実施例７〜９に例示する方法に示さ
れているように、テラゾシンモノヒドロクロリドメタノ
レートをＣ₂−Ｃ₆アルコール若しくはＣ₃−Ｃ₆ケトン又
はその混合物と約50℃の温度で接触させると、該メタノ
レートは形相Ｉ及びIIとは異なる従来未知のテラゾシン
の非溶媒和結晶多形相に転換する。テラゾシンモノヒド
ロクロリド形相IIIについての物理的データが図１３〜
図１６に示されている。図１３に示されているテラゾシ
ンモノヒドロクロリド形相IIIのＸ線粉末回折図形にお
けるピークの２θ角位置は、7.29°± 0.2°; 11.81°
± 0.2°; 14.59°± 0.2°; 19.43°± 0.2°; 20.40
°± 0.2°; 21.61°± 0.2°; 22.36°±0.2°; 23.69
°± 0.2°; 24.34°± 0.2°; 24.80°± 0.2°; 25.7
5°± 0.2°; 27.29°± 0.2°; 29.96°± 0.2°及び3
1.20°± 0.2°である。

【００３３】下記の表１のデータに示されているよう
に、テラゾシンモノヒドロクロリドのこの形相は、他の
非溶媒和形相と同様に、ジヒドレート形相のものよりは
るかに速く水に溶解する。表１のデータは、各データポ
イントについて、テラゾシンモノヒドロクロリドジヒド
レートと非溶媒和モノヒドロクロリドの形相Ｉ、II及び
IIIのそれぞれの２ｇ試料を別々に50ml沈殿管に秤量し
て測定した。蒸留水５mlを各管に添加し、記載された時
間の間該管を震盪し、次いで0.45μナイロン膜フィルタ
ーを通してすばやく濾過した。得られた濾液を、順次、
２→10ml、５→50ml、５→50ml、５→50ml及び５→100m
lに水で希釈し、254nmでの紫外線吸収最大を測定した。
次いで溶解したテラゾシンの濃度を一連の標準濃度溶液
から得たデータを用いて吸収データから計算した。

【００３４】 表１ 種々のテラゾシンモノヒドロクロリド形相の溶解度 （mg/ml） 時間（分） 形相Ｉ 形相II 形相III ジヒドレート ０．５ ２７３ ２８０ ２３５ ２９ １ ２８３ ２５３ ２３７ ３０ ２ ２８９ ３１１ ２６９ ２７ ４ ２７６ ３２３ ２６１ ２６ 上記のデータは、テラゾシンモノヒドロクロリドジヒド
レートの場合には、約30mg/mlという溶解度の限界には
急速に到達するが、形相IIIを含むテラゾシンモノヒド
ロクロリドの非溶媒和形相の場合には、該量の約10倍の
溶解を急速に達成することが可能である。しかし、下記
実施例に示されているように、テラゾシンヒドロクロリ
ドの種々の非溶媒和形相の中で形相IIIが最も速くメタ
ノレートから高収率で生成される。例えば、メタノレー
トをケトン（実施例７のアセトン又は実施例９のメチル
エチルケトン）で処理して製造する場合には、非溶媒和
ヒドロクロリドの形相IIIの収率は95％以上である。

【００３５】二室注射器（dual chamber syringes）を
含む非経口供給システムが公知であり、該注射器では、
供給されるべき治療化合物は、始めは注射器の第２室内
の滅菌塩水溶液から分離されて、第１室内に乾燥粉末形
で存在している。投与直前に、二つの室内の内容物を混
合し、薬剤を溶解する。テラゾシンモノヒドロクロリド
の非溶媒和形相は、水に速やかに溶解するために、この
種の供給システムに最もよく合致する。テラゾシンモノ
ヒドロクロリドの種々の非溶媒和形相の中で、形相III
が高純度且つ高収率で最も容易にメタノレート中間体か
ら製造可能である。従って、純度が重要である場合に
は、非経口剤型としてテラゾシンモノヒドロクロリドの
この非溶媒和形相が適当である。

【００３６】

【実施例】下記の実施例は、当業者による本発明の実施
を可能にするために提供されているが、請求の範囲によ
って定義される本発明の範囲を限定するものと解釈して
はならない。

【００３７】実施例１〜４：テラゾシンモノヒドロクロ
リドメタノレートの製造 実施例１ テラゾシンを基剤とする結晶性テラゾシンモノヒドロク
ロリドメタノレートの製造（方法 １） 無水メタノール中に数分間ガスを発泡させて塩化水素の
メタノール溶液を調製した。１−（４−アミノ−６，７
−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒド
ロ−２−フロイル）ピペラジン（1.2g, 3.1mmol）を磁
気撹拌棒と共に三角フラスコに入れ、固体が完全に溶解
するまで塩化水素のメタノール溶液を加えた（約13m
l）。得られた混合物を約25℃で数分放置すると、沈殿
物が形成された。混合物を氷浴中30分間冷却し、沈殿し
た固体を濾過して回収し、１−（４−アミノ−６，７−
ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ
−２−フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドメタノ
レート1.1g（2.41mmol, 77.8％）を得た。

【００３８】実施例２ テラゾシンを基剤とする結晶性テラゾシンモノヒドロク
ロリドメタノレートの製造（方法 ２） 塩化水素のイソプロピルアルコール飽和溶液を無水メタ
ノール100ml中の１−（４−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フ
ロイル）ピペラジン1.18g（3.1mmol）懸濁液に懸濁固体
が完全に溶解するまで滴下した。次いで真空下に溶媒を
除去し、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドメタノレート1.32g（2.9
mmol, 93.4％）を得た。

【００３９】実施例３ テラゾシンモノヒドロクロリドジヒドレートからの結晶
性テラゾシンモノヒドロクロリド メタノレートの製造 米国特許第4,251,532号に従って調製した１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジンモノヒドロ
クロリドジヒドレート（7.37g, 16.0mmol）を三角フラ
スコに入れ、最小量（約10ml）の温無水メタノールに溶
解した。最初、固体が溶解したが、すぐに曇り溶液にな
り、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過して回収し、少
量の無水メタノール、次いで無水アセトンで洗浄して、
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリ
ニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジ
ンモノヒドロクロリドメタノレート6.35g（13.9mmol, 8
7.0％）を得た。

【００４０】実施例４ テラゾシンモノヒドロクロリド（形相Ｉ)からのテラゾ
シ ンモノヒドロクロリド メタノレ ートの製造 テラゾシンモノヒドロクロリド（形相Ｉ，5.3g, 12.5mm
ol）を、前以て分子ふるい上で脱水しておいた少量の温
メタノールに溶解した。溶液が曇り状態になった時点で
アセトンを添加し、混合物を約４日間そのまま放置し
た。沈殿した白色固体を真空濾過して回収し、無水アセ
トンで洗浄して、テラゾシンモノヒドロクロリドメタノ
レート3.6g（7.90mmol, 63％）を得た。

【００４１】実施例５〜１０：テラゾシンモノヒドロク
ロリドメタノレートからテラゾシンモノヒ ドロクロリド
の他の形相への転換 実施例５ テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレートからのテラ
ゾシンモノヒドロクロリド（形相 Ｉ）の製造 250ml三角フラスコ中で温無水メタノール約10mlにテラ
ゾシンモノヒドロクロリドメタノレート（1.06g, 2.3mm
ol）を溶解した。時間をかけて溶液を周囲温度に冷却
し、そのまま一晩放置した。沈殿した固体をブフナー漏
斗上で真空濾過して回収、無水アセトンで洗浄して、そ
のＸ線粉末回折図形により非溶媒和形相Ｉの結晶多形相
に合致することが示されたテラゾシンモノヒドロクロリ
ド0.76g（1.8mmol, 77.9％）を得た。

【００４２】実施例６ テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレートからのテラ
ゾシンモノヒドロクロリド（形相II）の製造 テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレート0.760g（1.
7mmol）を含む100ml丸底フラスコに無水エタノール25ml
を添加した。該フラスコに還流冷却器を取り付け、スラ
リーを還流下に約24時間加熱した。混合物を冷却し、沈
殿した固体を回収して、そのＸ線粉末回折図形により非
溶媒和形相IIの結晶多形相に合致することが示されたテ
ラゾシンモノヒドロクロリド0.390g（0.92mmol, 54.1
％）を得た。 実施例
７ テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレートを基剤とし
アセトンにより処理するテラゾシ ンモノヒドロクロリド
（形相III）の製造 結晶性１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ
ナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピ
ペラジンモノヒドロクロリドメタノレート（2.1g, 4.6m
mol）を含む250ml丸底フラスコに、無水アセトン50mlを
添加した。得られたスラリーを撹拌し、50℃で10分間加
熱した。この処理の後で、溶液を氷浴中30分間冷却し、
その後、沈殿した固体を濾過して回収し、そのＸ線粉末
回折図形により非溶媒和形相IIIの結晶多形相に合致す
ることが示されたテラゾシンモノヒドロクロリド1.9g
（4.5mmol, 97.4％）を得た。

【００４３】実施例８ テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレートを基剤とし
エタノールにより処理するテラゾ シンモノヒドロクロリ
ド（形相III）の製造 結晶性１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ
ナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピ
ペラジンモノヒドロクロリドメタノレート（1.1g. 2.4m
mol）を含む100ml丸底フラスコに、無水エタノール50ml
を添加した。得られたスラリーを撹拌し、50℃で30分間
加熱した。この処理の後で、溶液を氷浴中30分間冷却
し、その後、沈殿した固体を濾過して回収し、そのＸ線
粉末回折図形により非溶媒和形相IIIの結晶多形相に合
致することが示されたテラゾシンモノヒドロクロリド0.
66g（1.6mmol, 64.8％）を得た。

【００４４】実施例９ テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレートを基剤とし
メチルエチルケトンにより処理す るテラゾシンモノヒド
ロクロリド（形相III）の製造 結晶性１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ
ナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピ
ペラジンモノヒドロクロリドメタノレート（2.01g, 4.4
mmol）を含む250ml丸底フラスコに、メチルエチルケト
ン（２−ブタノン）50mlを添加した。得られたスラリー
を撹拌し、50℃で30分間加熱した。この処理の後で、溶
液を氷浴中30分間冷却し、その後、沈殿した固体を濾過
して回収し、そのＸ線粉末回折図形により非溶媒和形相
IIIの結晶多形相に合致することが示されたテラゾシン
モノヒドロクロリド1.79g（4.2mmol, 95.9％）を得た。実施例１０ テラゾシンモノヒドロクロリドメタノレートからのテラ
ゾシンモノヒドロクロリドジヒド レートの製造 125ml三角フラスコにテラゾシンモノヒドロクロリドメ
タノレート（3.7g, 8.1mmol）を入れ、蒸留水30mlを加
えた。得られた混合物を10分間温めたが、その間に固体
は完全には溶解しなかった。スラリーを一晩撹拌し、固
体を濾過して回収、30分間風乾した。そのＸ線粉末回折
図形によりテラゾシンモノヒドロクロリドジヒドレート
に合致することが示された生成物（1.7g, 3.7mmol, 45.
6％）を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドの従来技術の非溶媒和形
相Ｉ結晶多形相のＸ線粉末回折図形を示す図である。

【図２】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドの従来技術の非溶媒和形
相Ｉ結晶多形相の¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図で
ある。

【図３】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドの従来技術の非溶媒和形
相Ｉ結晶多形相の赤外線スペクトルを示す図である。

【図４】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドの従来技術の非溶媒和形
相Ｉ結晶多形相の示差走査熱量サーモグラムを示す図で
ある。

【図５】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドの従来技術のジヒドレー
ト結晶相のＸ線粉末回折図形を示す図である。

【図６】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドの従来技術のジヒドレー
ト結晶相の¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図である。

【図７】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドの従来技術のジヒドレー
ト結晶相の赤外線スペクトルを示す図である。

【図８】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドの従来技術のジヒドレー
ト結晶相の示差走査熱量サーモグラムを示す図である。

【図９】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）
ピペラジンモノヒドロクロリドの非溶媒和形相II結晶多
形相のＸ線粉末回折図形を示す図である。

【図１０】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイ
ル）ピペラジンモノヒドロクロリドの非溶媒和形相II結
晶多形相の¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図である。

【図１１】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイ
ル）ピペラジンモノヒドロクロリドの非溶媒和形相II結
晶多形相の赤外線スペクトルを示す図である。

【図１２】１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイ
ル）ピペラジンモノヒドロクロリドの非溶媒和形相II結
晶多形相の示差走査熱量サーモグラムを示す図である。

【図１３】本発明の１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−
フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドの非溶媒和形
相III結晶多形相のＸ線粉末回折図形を示す図である。

【図１４】本発明の１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−
フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドの非溶媒和形
相III結晶多形相の¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図
である。

【図１５】本発明の１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−
フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドの非溶媒和形
相III結晶多形相の赤外線スペクトルを示す図である。

【図１６】本発明の１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−
フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドの非溶媒和形
相III結晶多形相の示差走査熱量サーモグラムを示す図
である。

【図１７】本発明の１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−
フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドメタノレート
のＸ線粉末回折図形を示す図である。

【図１８】本発明の１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−
フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドメタノレート
の¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す図である。

【図１９】本発明の１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−
フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドメタノレート
の赤外線スペクトルを示す図である。

【図２０】本発明の１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−
フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドメタノレート
の示差走査熱量サーモグラムを示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307:18） (72)発明者 ジヨン・エフ・バウアー アメリカ合衆国、イリノイ・60044、レイ ク・ブラフ、グリーン・ベイ・ロード・ 660 (72)発明者 ラメシユ・アール・ペイテル アメリカ合衆国、イリノイ・60659、シカ ゴ、ダブリユ・デボン・2245 (72)発明者 ロジヤー・エフ・ヘンリー アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ワウ ケガン、、レイクハースト・ドライブ・ 555、アパートメント・アール・１ (72)発明者 ステイーブン・ジー・スパントン アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イスレイク、コツトンウツド・コート・ 17539

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
   −２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロ
   イル）ピペラジンモノヒドロクロリドメタノレートとい
   う名称を有する化合物。
2. 【請求項２】 Ｘ線粉末回折図形におけるピークが7.29
   °± 0.2°; 11.81°± 0.2°; 14.59°± 0.2°; 19.4
   3°± 0.2°; 20.40°± 0.2°; 21.61°±0.2°; 22.3
   6°± 0.2°; 23.69°± 0.2°; 24.34°± 0.2°; 24.
   80°± 0.2°; 25.75°± 0.2°; 27.29°± 0.2°; 2
   9.96°± 0.2°及び31.20°± 0.2°の２θ値を有する
   ことを特徴とする、１−（４−アミノ−６，７−ジメト
   キシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−
   フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドの非溶媒和結
   晶多形相。
3. 【請求項３】 １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
   −２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロ
   イル）ピペラジンのメタノール溶液を塩化水素のアルコ
   ール溶液と接触させる段階、及びそのようにして形成さ
   れた生成物をその後で回収する段階を含む、１−（４−
   アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４
   −（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジンモノヒド
   ロクロリドメタノレートの製造法。
4. 【請求項４】 前記塩化水素のアルコール溶液が２〜６
   個の炭素原子を有するアルコールを含む、請求項３に記
   載の方法。
5. 【請求項５】 結晶性１−（４−アミノ−６，７−ジメ
   トキシ−２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２
   −フロイル）ピペラジンモノヒドロクロリドジヒドレー
   ト、 結晶性１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ
   ナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピ
   ペラジンモノヒドロクロリド形相Ｉ、及び結晶性１−
   （４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
   ル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン
   モノヒドロクロリド形相IIからなる群から選択されるテ
   ラゾシン化合物をメタノールと接触させ、そのようにし
   て形成された生成物をその後で単離する段階を含む、１
   −（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
   ル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン
   モノヒドロクロリドメタノレートの製造法。
6. 【請求項６】 前記生成物の回収段階が、テラゾシン化
   合物とメタノールの混合物をＣ₂−Ｃ₆アルコール、Ｃ₃
   −Ｃ₆ケトン及びその混合物からなる群から選択される
   溶媒と接触させることを含む、請求項３に記載の方法。
7. 【請求項７】 １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
   −２−キナゾリニル）−４−（テトラヒドロ−２−フロ
   イル）ピペラジンモノヒドロクロリドメタノレートをＣ
   ₂−Ｃ₆アルコール、Ｃ₃−Ｃ₆ケトン及びその混合物から
   なる群から選択される溶媒と接触させることを含む、形
   相Ｉ、形相II及び形相IIIからなる群から選択される１
   −（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニ
   ル）−４−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン
   モノヒドロクロリドの非溶媒和結晶多形相の製造法。