JP2002532494A - パロキセチンの誘導体 - Google Patents

パロキセチンの誘導体

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JP2002532494A JP2000588170A JP2000588170A JP2002532494A JP 2002532494 A JP2002532494 A JP 2002532494A JP 2000588170 A JP2000588170 A JP 2000588170A JP 2000588170 A JP2000588170 A JP 2000588170A JP 2002532494 A JP2002532494 A JP 2002532494A
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デイビッド・アラン・ジョーンズ
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Abstract

(57)【要約】 式（１）で示される化合物およびそのアルカリ金属およびアミンおよび酸付加塩はＣＮＳ障害の治療に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規化合物、その製法および内科の障害の治療におけるその使用に
関する。特に、本発明はパロキセチンの新規な誘導体に関する。
【０００２】 （背景技術） 抗鬱および抗パーキンソン性を有する医薬品は、ＵＳ−Ａ−３９１２７４３号
およびＵＳ−Ａ−４００７１９６号に記載される。開示されるなかでも特に重要
な化合物は、パロキセチン、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４
’−メチレンジオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの（−）トランス異性
体である。該化合物は、とりわけ、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック障
害の治療および予防のために塩酸塩として治療において使用される。
【０００３】 （発明の開示） 本発明はパロキセチンの新規な誘導体に関する。
【０００４】 本発明によると、式（１）
【化２】 で示される化合物（２−［（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−４−（４’−フルオロフ
ェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリ
ジン−１−イル］ブタン−１，４−二酸）が提供される。
【０００５】 本発明の化合物は、式（１）に示されるように遊離の酸の形態において、また
は対応する双極性イオンとして存在していてもよい。どちらの形態も本発明の一
部である。
【０００６】 式（１）の化合物はまた、塩として、例えば、アルカリ金属またはアミン、ま
たは強酸との酸付加塩として存在していてもよい。 適当な塩は、アルカリ金属、好ましくはナトリウム、カリウムまたはリチウム
、あるいは無機酸、例えば、塩酸またはスルホン酸との塩を包含する。アミン塩
は、パロキセチン自体との塩を包含しうる。また、式（１）の化合物は一または
二塩として、または混合塩として存在していてもよい。
【０００７】 特に重要な塩は、パロキセチンとの１：１（モル比）塩である。 構造式（１）の化合物は、ピペリジン窒素置換基上のキラル中心ならびにピペ
リジン環上のキラル中心を有し、それゆえ二つの形態で存在しうる。これらの形
態は、所望により塩の形態、例えば、光学活性塩基との塩の形態において、結晶
化またはクロマトグラフィーによって分離してもよい。
【０００８】 式（１）の化合物および前記の塩の個々の異性体およびその混合物は全て、本
発明の範囲内にある。
【０００９】 本発明はまた、マレイン酸に対するパロキセチン（遊離の塩基として）の付加
反応による式（１）の化合物の製法を提供する。手順は、適当な溶媒中において
高温で行ってもよい。
【００１０】 溶媒のなかで付加反応に適当なものは、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールおよびイソプロパノールのようなアルコ
ール、および酢酸エチルのようなエステル、およびトルエンのような炭化水素で
ある。 パロキセチンのマレイン酸との反応は、遊離の酸よりもむしろ式（１）の化合
物のパロキセチン塩の回収をもたらす傾向にある。したがって、遊離の酸は、適
当には、塩を調製し、塩を処理して酸を回収することによって得られる。
【００１１】 化合物（１）のパロキセチン塩は、都合のよいことには、適当な溶媒中、例え
ばトルエン、酢酸エチルまたは２−ブタノール中、好ましくは高温、例えば６０
℃以上でパロキセチンの遊離の塩基をマレイン酸と接触させることによって調製
してもよい。化合物（１）のパロキセチン塩は、結晶化によって単離してもよく
、熱スラリーによって、例えば、還流温度にて適当な溶媒、例えば酢酸エチルの
ようなエステル、プロパン−２−オールのようなアルコール、またはアセトンの
ようなケトン中において精製してもよい。
【００１２】 化合物（１）のパロキセチン塩はまた、適当な溶媒中、好ましくはブタン−２
−オール中で加熱することによって、パロキセチンマレエート（１：１）塩から
調製してもよい。化合物（１）は、１当量の酸、例えば、塩酸での酸性化によっ
て、そのパロキセチン塩から単離してもよい。したがって、化合物（１）は、プ
ロパン−２−オール中における１モル当量の塩化水素をプロパン−２−オール中
における化合物（１）のパロキセチン塩の懸濁液に加熱しながらまたは加熱せず
に加えることによって調製してもよく、水およびアセトンの添加によって反応媒
体から結晶化することによって遊離の酸として単離してもよい。別法では、化合
物（１）の遊離の酸は、アセトン中における１当量の塩酸での処理、次いで媒体
からの結晶化によって、単離したパロキセチン塩から調製してもよい。
【００１３】 別法では、塩酸のような１モル当量の酸を用いる化合物（１）のパロキセチン
塩の中和、次いで、蒸発または凍結乾燥により、酸とのパロキセチンの塩、例え
ば、パロキセチン塩酸塩と化合物（１）との固形混合物を製造し、この２成分医
薬塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】 化合物（１）の他の塩、例えば、１ナトリウムまたは１リチウム塩は、化合物
（１）と１当量の塩基、例えば、各々、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム
との反応によって調製してもよい。 化合物（１）の別のクラスの塩は、例えば２ナトリウムまたは２カリウム塩の
ように２当量の強塩基との反応によって形成されうる。
【００１５】 パロキセチンの遊離の塩基は、米国特許第４，００７，１９６号およびＥＰ−
Ｂ−０２２３４０３号において広く概説される手順にしたがって調製してもよい
。マレイン酸は市販されている。
【００１６】 本発明の化合物（１）およびその塩は、後記の障害の治療および予防に有用で
あることが予想される。 アルコール中毒症、不安、鬱病、強迫障害、パニック障害、慢性疼痛、肥満、
老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、食欲不振、社会恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ
）、青年期鬱病、トリコチロマニー、気分変調、物質濫用。
【００１７】 これらの障害は、本明細書において以後「障害」と称する。 したがって、本発明はさらに、有効量のおよび／または予防量の本発明の化合
物をその必要のある罹患者に投与することによるいずれかの１以上の障害の治療
および／または予防法を提供する。
【００１８】 本発明は、さらに、本発明の化合物と医薬上許容される担体との混合物を含ん
でなる、いずれかの１以上の障害の治療および／または予防において使用するた
めの医薬組成物を提供する。 本発明はまた、いずれかの１以上の障害を治療および／または予防するための
本発明の化合物の使用を提供する。
【００１９】 本発明はまた、いずれかの１以上の障害を治療および／または予防するための
薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。 最も適当には、本発明は鬱病、ＯＣＤおよびパニック障害の治療に適用される
。
【００２０】 本発明の化合物を含有する組成物は、いずれかの経路、例えば、経口、舌下、
直腸、局所、非経口、静脈内または筋内投与による投与用に処方してもよい。調
製物は、所望により、パロキセチン誘導体または塩のゆっくりとした放出を与え
るように設計されてもよい。
【００２１】 薬剤は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼン
ジ、復元可能な粉末、または液体製剤、例えば、溶液または懸濁液、あるいは坐
剤の形態であってもよい。
【００２２】 組成物は、通常、ヒト患者で、遊離塩基に基づいて計算された１〜２００ｍｇ
、より普通には５〜１００ｍｇ、例えば、１０、１２．５、１５、２０、２５、
３０または４０ｍｇのような１０〜５０ｍｇの活性成分を含有する単位投与組成
物として提供される。最も好ましくは、単位投与量は、遊離塩基に基づいて計算
された２０ｍｇの活性成分を含有する。このような組成物は、通常、投与される
活性薬剤の全量が遊離塩基に基づいて計算された５〜４００ｍｇの活性成分範囲
になるように、１日に１〜６回、例えば、２、３または４回服用される。最も好
ましくは、単位投与量は１日に１回服用される。
【００２３】 好ましい単位投与形態は錠剤またはカプセルを包含する。 本発明の組成物は、混合、充填および圧縮のような混合剤の従来法によって処
方してもよい。
【００２４】 本発明における使用に適する担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、フレ
ーバー剤および／または保存料を包含する。これらの薬剤は、従来法、例えば、
市場に出た抗鬱剤にすでに用いられている方法と類似の方法において利用しても
よい。
【００２５】 医薬組成物の特定の例は、本発明の生産物が活性成分として用いられうるＥＰ
−Ｂ−０２２３４０３号およびＵＳ４，００７，１９６号に記載のものを包含す
る。
【００２６】 以下の実施例は本発明を説明するものである。 実施例１ 酢酸エチル（５容量）中におけるパロキセチン塩基およびマレイン酸（０．５
モル当量）の混合物を攪拌し、熱還流して透明溶液を得、次いで、室温に冷却し
た。形成した結晶固体をろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾
燥させて、１−Ｎ−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−（４’−フルオロフェニル）−
３−［３’，４’−メチレンジオキシメチルフェノキシメチル］ピペリジニルブ
タン二酸をパロキセチン塩として得た。
【００２７】 実施例２ Ｎ−フェニルオキシカルボニルパロキセチン（５．０ｋｇ）、水酸化カリウム
薄片（４．５ｋｇ）およびトルエン（７５．０リットル）を窒素雰囲気下で熱還
流した。還流下で４時間攪拌後、リアクターの内容物を室温に冷却した。水（５
０リットル）を加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで静置させた。下方の水層
をリアクターから排出し、トルエン層を熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中
で乾燥させた。トルエン（１０リットル）を加え、約１０リットルの溶媒を蒸留
によって除去した。残りの溶液を約９０−９５℃に冷却し、固体マレイン酸（１
．０４ｋｇ）を勢いよく攪拌しながら加えた。温度を４０℃で２時間維持して、
大量の結晶化を起こさせ、次いで、生産物をろ過し、乾燥させて、１−Ｎ−（３
Ｓ，４Ｒ）−トランス−（４’−フルオロフェニル）−３−［３’，４’−メチ
レンジオキシメチルフェノキシメチル］ピペリジニルブタン二酸を得た（３．７
ｋｇ、約３０％純度）。
【００２８】 該固体の一部（３４０ｇ）を酢酸エチル（１．５リットル）中に懸濁し、１時
間、熱還流した。懸濁液をわずかに冷却し、固体をろ過によって収集した。固体
を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋な１−Ｎ−（３Ｓ，４Ｒ）−
トランス−（４’−フルオロフェニル）−３−［３’，４’−メチレンジオキシ
メチルフェノキシメチル］ピペリジニルブタン二酸を１：１パロキセチン塩とし
て、白色結晶固体として得た（５０．５６ｇ）。 特性： IR (υmax cm-1) 1608, 1512, 1376, 1298, 1234, 1181, 1143, 1106, 1033, 93
0, 831, 780, 721, 542 MS (陽イオンエレクトロスプレー) 330 (M+H)+ (100%), 446 (M+H)+ (15%) (陰イオンエレクトロスプレー) 889 (2M-H)+ (100%) 融点 185-191℃
【００２９】 実施例３ １−Ｎ−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−（４−フルオロフェニル）−３−［３，
４−メチレンジオキシメチルオキシメチル］ピペリジニルブタン二酸パロキセチ
ン塩の調製 マレイン酸（０．１７６ｇ）をトルエン中におけるパロキセチン遊離塩基（０
．５ｇ）の溶液に９０−９５℃にて、迅速に攪拌しながら加えた。反応混合物を
該温度で１時間攪拌し、次いで、４０−５０℃に冷却し、形成した結晶産物をろ
過によって単離した。固体を熱酢酸エチル中に再懸濁し、１時間攪拌した。熱懸
濁液をろ過して、標題化合物を白色固体として得た。
【００３０】 実施例４ １−Ｎ−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−（４−フルオロフェニル）−３−［３，
４−メチレンジオキシメチルオキシメチル］ピペリジニルブタン二酸の調製 プロパン−２−オール（５０ｍｌ）中における１−Ｎ−（３Ｓ，４Ｒ）−トラ
ンス−（４−フルオロフェニル）−３−［３，４−メチレンジオキシメチルオキ
シメチル］ピペリジニルブタン二酸パロキセチン塩（５．０６ｇ）の懸濁液をプ
ロパン−２−オール中における塩化水素の溶液（６Ｎ、１．３ｍｌ）で処理した
。反応混合物を短時間に熱還流して、透明溶液を形成させ、次いで、室温に冷却
し、アセトン（５ｍｌ）で希釈し、次いで、水（１５０ｍｌ）で希釈した。得ら
れた濁った溶液を攪拌し、引っ掻いて結晶化を誘導した。ろ過および乾燥により
、標題化合物を白色結晶固体として得た（１．４３ｇ）。 特性： MS (陽イオンエレクトロスプレー) 330 (M+H)+(90%), 446 (M+H)+ (100%) (陰イオンエレクトロスプレー) 444 (M-H)+(60%), 889 (2M-H)+ (100%)
【００３１】 実施例５ アセトン（５０ｍｌ）中における１−Ｎ−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−（４−
フルオロフェニル）−３−［３，４−メチレンジオキシメチルオキシメチル］ピ
ペリジニルブタン二酸１：１パロキセチン塩（２．６０ｇ）の攪拌懸濁液を塩酸
水溶液（０．５ｍｌ、５モル濃度）で処理し、混合物を室温で勢いよく攪拌した
。水（１５ｍｌ）を加えて濁った溶液を得、それに１−Ｎ−（３Ｓ，４Ｒ）−ト
ランス−（４−フルオロフェニル）−３−［３，４−メチレンジオキシメチルオ
キシメチル］ピペリジニルブタン二酸の種晶を入れた。さらに攪拌し、引っ掻い
て、白色結晶固体として１−Ｎ−（３Ｓ，４Ｒ）−トランス−（４−フルオロフ
ェニル）−３−［３，４−メチレンジオキシメチルオキシメチル］ピペリジニル
ブタン二酸の結晶化を誘導した（０．６２ｇ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 // Ａ６１Ｋ 31/4525 Ａ６１Ｋ 31/4525 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 GA02 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA08 ZA12 ZA15 ZA66 ZA70 ZA81 ZC33 ZC39

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 で示される化合物。
  2. 【請求項２】 アルカリ金属塩、アミン塩または酸付加塩の形態の請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 パロキセチン塩の形態の請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 塩酸塩の形態の請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記請求項のいずれか１項記載の化合物およびパロキセチン
    塩酸塩の固形混合物。
  6. 【請求項６】 溶液中におけるパロキセチンとマレイン酸を反応させること
    を特徴とする前記請求項のいずれか１項記載の化合物の製法。
  7. 【請求項７】 請求項３記載の化合物を塩酸で処理することを特徴とする請
    求項５記載の混合物の製法。
  8. 【請求項８】 有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物あるいは
    請求項６または７記載の方法を用いて調製された化合物をその必要のある患者に
    投与することを特徴とする障害の治療法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物あるいは請求項６
    または７記載の方法を用いて調製された化合物を医薬上許容される担体と一緒に
    含んでなる、いずれかの１以上の障害の治療および／または予防において使用す
    るための医薬組成物。
JP2000588170A 1998-12-11 1999-12-10 パロキセチンの誘導体 Pending JP2002532494A (ja)

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