JP2002533458A - パロキセチン酢酸塩またはパロキセチンアナログの製造方法 - Google Patents
パロキセチン酢酸塩またはパロキセチンアナログの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(1)で示される化合物[式中、R1は置換フェニル基、好ましくは3,4−メチレンジオキシフェニル基である]で示される化合物の酢酸塩の新規製造方法に関するものであり、該方法は、共沸混合物を形成することにより水溶液を脱水しうる溶媒から酢酸塩を結晶化させることを含む。4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3’,4’−メチレンジオキシフェノキシメチル)−ピペリジンの(−)trans異性体(パロキセチン)は抗鬱および抗パーキンソン病特性を有する重要化合物である。この化合物を塩酸塩として治療に使用して、特に、鬱、強迫観念性疾患(OCD)およびパニックを治療する。
【化1】
Description
【0001】 (技術分野) 本発明は、医薬上活性な化合物およびその中間体の新規製造法に関する。
【0002】 (背景技術) 抗鬱および抗パーキンソン特性を有する医薬品は、米国特許出願第39127
43号および米国特許出願第4007196号に記載されている。開示されてい
るもののうち特に重要な化合物は、パロキセチン、すなわち4−(4’−フルオ
ロフェニル)−3−(3”,4”−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリ
ジンの(−)トランス体である。この化合物は塩酸塩として療法において、中で
も、鬱、強迫性疾病(OCD)およびパニックを治療するために用いられる。 本出願人の以前の出願である欧州特許EP0223403の実施例2において
、パロキセチンは酢酸塩の中間体水性溶液を経てトルエン溶液から得られる。同
出願の実施例8において、固体パロキセチン酢酸塩は、遊離塩基のエーテル溶液
に過剰の酢酸およびジエチルエーテルを添加することにより単離される。
43号および米国特許出願第4007196号に記載されている。開示されてい
るもののうち特に重要な化合物は、パロキセチン、すなわち4−(4’−フルオ
ロフェニル)−3−(3”,4”−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリ
ジンの(−)トランス体である。この化合物は塩酸塩として療法において、中で
も、鬱、強迫性疾病(OCD)およびパニックを治療するために用いられる。 本出願人の以前の出願である欧州特許EP0223403の実施例2において
、パロキセチンは酢酸塩の中間体水性溶液を経てトルエン溶液から得られる。同
出願の実施例8において、固体パロキセチン酢酸塩は、遊離塩基のエーテル溶液
に過剰の酢酸およびジエチルエーテルを添加することにより単離される。
【0003】 ジエチルエーテルの使用は、特に製造環境において非常に引火性が高く、特に
乾燥工程中に爆発の可能性があるので、危険である。したがって、製造規模の操
作は、費用のかかる予防策と特別な装置を要し、運転費および資本経費を増大さ
せる。さらに、ジエチルエーテルはパロキセチン遊離塩基を製造するのに都合の
良い溶媒ではない。文献においては、遊離塩基を製造するためにトルエンが典型
的に用いられるが、塩基を単離するために蒸留工程が必要であり、その結果、非
常に粘稠なシロップの形態で製造される。この蒸留工程は不便で付加的なプロセ
スであり、さらに製造費が増加する。
乾燥工程中に爆発の可能性があるので、危険である。したがって、製造規模の操
作は、費用のかかる予防策と特別な装置を要し、運転費および資本経費を増大さ
せる。さらに、ジエチルエーテルはパロキセチン遊離塩基を製造するのに都合の
良い溶媒ではない。文献においては、遊離塩基を製造するためにトルエンが典型
的に用いられるが、塩基を単離するために蒸留工程が必要であり、その結果、非
常に粘稠なシロップの形態で製造される。この蒸留工程は不便で付加的なプロセ
スであり、さらに製造費が増加する。
【0004】 したがって、大規模製造に適したパロキセチンの酢酸塩またはそのアナログの
製造法が必要とされる。 最も広い意味において、本発明は式(1):
製造法が必要とされる。 最も広い意味において、本発明は式(1):
【化3】 (式中、R1は置換フェニル基、好ましくは3,4−メチレンジオキシフェニル
である)で示される化合物の酢酸塩の製造法を提供し;該方法は、共沸混合物を
形成することにより水溶液を脱水しうる溶媒から酢酸塩を結晶化させることを含
む。
である)で示される化合物の酢酸塩の製造法を提供し;該方法は、共沸混合物を
形成することにより水溶液を脱水しうる溶媒から酢酸塩を結晶化させることを含
む。
【0005】 1の具体例において、式(1)で示される遊離塩基の溶液、典型的にはトルエ
ン溶液を水性酢酸で抽出することにより、水溶液が得られる。 別の具体例において、式(2):
ン溶液を水性酢酸で抽出することにより、水溶液が得られる。 別の具体例において、式(2):
【化4】 [式中、R2は加水素分解により除去されうる基、好ましくはベンジル基である
]で示されるN−保護化合物の熱水性酢酸懸濁液を加水素分解することにより、
水溶液が得られる。 水溶液中のパロキセチン酢酸塩の濃度は比較的高くてもよい(典型的には約1
0〜30% w/v)。例えば、ディー・スターク装置を用いて繰り返して蒸留
および新鮮溶媒との置換を行うことにより、あるいはそれら2つの手法の組み合
わせにより、酢酸塩の分解を伴うことなく、容易に水を除去することができる。
適当な溶媒は、メチルイソブチルケトン、プロパン−2−オール、アセトンおよ
びトルエン、またはこれらの溶媒の混合物を包含する。水分が除去されたならば
、冷却、濃縮、そして必要ならば種晶添加することによりパロキセチン酢酸塩の
結晶化を誘導することができる。
]で示されるN−保護化合物の熱水性酢酸懸濁液を加水素分解することにより、
水溶液が得られる。 水溶液中のパロキセチン酢酸塩の濃度は比較的高くてもよい(典型的には約1
0〜30% w/v)。例えば、ディー・スターク装置を用いて繰り返して蒸留
および新鮮溶媒との置換を行うことにより、あるいはそれら2つの手法の組み合
わせにより、酢酸塩の分解を伴うことなく、容易に水を除去することができる。
適当な溶媒は、メチルイソブチルケトン、プロパン−2−オール、アセトンおよ
びトルエン、またはこれらの溶媒の混合物を包含する。水分が除去されたならば
、冷却、濃縮、そして必要ならば種晶添加することによりパロキセチン酢酸塩の
結晶化を誘導することができる。
【0006】 酢酸塩の製造後、これをアルコール、ケトン、エステル、酢酸またはエーテル
から再結晶することができる。特に適した溶媒としては、酢酸エチル、エタノー
ル、プロパン−1−オール、プロパン−2−オール、アセトン、ブタノン、およ
びイソブチルメチルケトン単独または組合せが挙げられる。再結晶工程は、要す
れば、たとえばディーン・スターク装置を用いた水の除去を含む加熱、不純物を
除去するために用いられる活性炭、シリカまたは同様の物質での処理、ろ過、濃
縮、冷却および種晶添加を含む。
から再結晶することができる。特に適した溶媒としては、酢酸エチル、エタノー
ル、プロパン−1−オール、プロパン−2−オール、アセトン、ブタノン、およ
びイソブチルメチルケトン単独または組合せが挙げられる。再結晶工程は、要す
れば、たとえばディーン・スターク装置を用いた水の除去を含む加熱、不純物を
除去するために用いられる活性炭、シリカまたは同様の物質での処理、ろ過、濃
縮、冷却および種晶添加を含む。
【0007】 別法として、または追加的に、蒸発化、凍結乾燥、または噴霧乾燥により酢酸
塩を固体として単離することができる。ガラス転移点より低い温度で満足できる
乾燥を達成するためには、有機溶媒から、または水と有機溶媒から噴霧乾燥する
のが好ましい。好ましい方法は、蒸発または固体担体上への直接噴霧乾燥、特に
錠剤またはカプセルを形成するための賦形剤として有用な担体上へ直接噴霧乾燥
することである。 本発明の方法は、米国特許出願第3912743号および米国特許出願第40
07196号に記載されている活性化合物を製造するために用いることができ、
好ましくは、パロキセチン半水和物を製造するために用いることができる。半水
和物を単離する別法として、溶媒和生成物、無定形生成物、または無水生成物を
すでに開示された方法に従って単離することができる。
塩を固体として単離することができる。ガラス転移点より低い温度で満足できる
乾燥を達成するためには、有機溶媒から、または水と有機溶媒から噴霧乾燥する
のが好ましい。好ましい方法は、蒸発または固体担体上への直接噴霧乾燥、特に
錠剤またはカプセルを形成するための賦形剤として有用な担体上へ直接噴霧乾燥
することである。 本発明の方法は、米国特許出願第3912743号および米国特許出願第40
07196号に記載されている活性化合物を製造するために用いることができ、
好ましくは、パロキセチン半水和物を製造するために用いることができる。半水
和物を単離する別法として、溶媒和生成物、無定形生成物、または無水生成物を
すでに開示された方法に従って単離することができる。
【0008】 パロキセチン酢酸塩を塩酸塩に変換することができ、欧州特許出願番号EP−
A−0223403に記載されているように該塩の半水和物に変換するのが最も
好ましい。本発明は、化合物パロキセチン、特にパロキセチン塩酸塩を、特に本
発明のいずれかの態様により得られる半水和物としてその範囲内に含み、さらに
記載された方法から得られる任意の新規中間体をその範囲内に含む。 パロキセチンは、4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3”,4”−メチ
レンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンの(−)−トランス体である。欧州
特許EP−0152273の方法に従って、フェノールとカップリングさせる前
に光学分割を行うことができる。別法として、分割を他の段階、たとえばピペリ
ジン窒素の脱保護の後などで行うことができる。参考例はN−脱保護化合物を分
割するための二通りの適当な方法を記載する。
A−0223403に記載されているように該塩の半水和物に変換するのが最も
好ましい。本発明は、化合物パロキセチン、特にパロキセチン塩酸塩を、特に本
発明のいずれかの態様により得られる半水和物としてその範囲内に含み、さらに
記載された方法から得られる任意の新規中間体をその範囲内に含む。 パロキセチンは、4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3”,4”−メチ
レンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンの(−)−トランス体である。欧州
特許EP−0152273の方法に従って、フェノールとカップリングさせる前
に光学分割を行うことができる。別法として、分割を他の段階、たとえばピペリ
ジン窒素の脱保護の後などで行うことができる。参考例はN−脱保護化合物を分
割するための二通りの適当な方法を記載する。
【0009】 本発明を用いて得られるパロキセチンはEP−A−0223403またはWO
96/24595に記載されているような投与形において、経口または非経口用
固体処方あるいは溶液のいずれかとして治療用に処方できる。 パロキセチン、特に本発明を用いて得られるパロキセチン塩酸塩の治療用途は
、以下に「疾病」と記載する、アルコール中毒、不安、鬱、強迫性疾病、パニッ
ク疾病、慢性痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、食欲不振、対人恐怖症
、月経前症候群(PMS)、青年期鬱、抜毛症、気分変調、および物質乱用の治
療を包含する。
96/24595に記載されているような投与形において、経口または非経口用
固体処方あるいは溶液のいずれかとして治療用に処方できる。 パロキセチン、特に本発明を用いて得られるパロキセチン塩酸塩の治療用途は
、以下に「疾病」と記載する、アルコール中毒、不安、鬱、強迫性疾病、パニッ
ク疾病、慢性痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、食欲不振、対人恐怖症
、月経前症候群(PMS)、青年期鬱、抜毛症、気分変調、および物質乱用の治
療を包含する。
【0010】 したがって、本発明はさらに: 本発明の方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩と医薬
上許容される担体とを含んでなる疾病の治療または予防用医薬組成物、 疾病の治療または予防用医薬を製造するための、本発明の方法を用いて得られ
るパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩の使用;および 有効量または予防量の本発明の方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロ
キセチン塩酸塩を、1またはそれ以上の疾病にかかっている人に投与することを
含む疾病の治療法を提供する。
上許容される担体とを含んでなる疾病の治療または予防用医薬組成物、 疾病の治療または予防用医薬を製造するための、本発明の方法を用いて得られ
るパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩の使用;および 有効量または予防量の本発明の方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロ
キセチン塩酸塩を、1またはそれ以上の疾病にかかっている人に投与することを
含む疾病の治療法を提供する。
【0011】 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例 調製例1 加水素分解によるパロキセチン酢酸塩の調製 酢酸(12ml)、水(350ml)中の(−)−trans−1−ベンジル
−4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3’’,4’’−メチレンジオキシ
フェノキシメチル)ピペリジン(40.9g,EP374674の方法に従って
調製)、および活性炭上パラジウム(10%)触媒を加圧水素添加装置中、50
℃まで加熱し、水素圧40psiとして激しく撹拌した。水素取り込み測定値が
反応完了を示した時点で、混合物を冷却し、濾過し、次いで、イソブチルメチル
ケトン(2リットル)と混合した。ディーン・スターク装置にて還流させること
により水を除去し、最後に溶媒の半分を蒸留により除去した。得られた溶液を0
℃まで冷却し、これに結晶の種を添加して結晶化を開始させた。0〜10℃で2
時間撹拌後、濾過により生成物を単離し、乾燥させて結晶パロキセチン酢酸塩を
微細白色の飛散しやすい結晶性固体として得た。
−4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3’’,4’’−メチレンジオキシ
フェノキシメチル)ピペリジン(40.9g,EP374674の方法に従って
調製)、および活性炭上パラジウム(10%)触媒を加圧水素添加装置中、50
℃まで加熱し、水素圧40psiとして激しく撹拌した。水素取り込み測定値が
反応完了を示した時点で、混合物を冷却し、濾過し、次いで、イソブチルメチル
ケトン(2リットル)と混合した。ディーン・スターク装置にて還流させること
により水を除去し、最後に溶媒の半分を蒸留により除去した。得られた溶液を0
℃まで冷却し、これに結晶の種を添加して結晶化を開始させた。0〜10℃で2
時間撹拌後、濾過により生成物を単離し、乾燥させて結晶パロキセチン酢酸塩を
微細白色の飛散しやすい結晶性固体として得た。
【0012】 調製例2 プロパン−2−オールからのパロキセチンの再結晶 パロキセチン酢酸塩(0.5g)のプロパン−2−オール(5ml)中懸濁液
を激しく撹拌しながら還流するまで加熱して溶解させた。得られた溶液を0−5
℃まで2時間冷却すると、白色沈殿が生じた。固体をろ過により集め、プロパン
−2−オール(1ml)で洗浄し、五酸化リン上真空乾燥して、パロキセチン酢
酸塩を得た。 パロキセチン酢酸塩を、プロパン−1−オール、アセトン、ブタノン、および
イソブチルメチルケトンからも同様の方法で再結晶した。
を激しく撹拌しながら還流するまで加熱して溶解させた。得られた溶液を0−5
℃まで2時間冷却すると、白色沈殿が生じた。固体をろ過により集め、プロパン
−2−オール(1ml)で洗浄し、五酸化リン上真空乾燥して、パロキセチン酢
酸塩を得た。 パロキセチン酢酸塩を、プロパン−1−オール、アセトン、ブタノン、および
イソブチルメチルケトンからも同様の方法で再結晶した。
【0013】 調製例3 パロキセチン酢酸塩(1g)を穏やかに加熱しながら水(3ml)中に溶解さ
せた。イソブチルメチルケトン(15ml)を添加し、溶液をディーン・スター
ク装置中できるだけ多くの水が除去されるまで還流温度で加熱した。溶液を0−
5℃に冷却し、白色結晶性沈殿が生じた。固体をろ過により集め、イソブチルメ
チルケトンで洗浄し、乾燥して、白色粒状固体のパロキセチン酢酸塩(0.84
g)を得た。
せた。イソブチルメチルケトン(15ml)を添加し、溶液をディーン・スター
ク装置中できるだけ多くの水が除去されるまで還流温度で加熱した。溶液を0−
5℃に冷却し、白色結晶性沈殿が生じた。固体をろ過により集め、イソブチルメ
チルケトンで洗浄し、乾燥して、白色粒状固体のパロキセチン酢酸塩(0.84
g)を得た。
【0014】 参考例 (±)trans4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3”,4”−メチ
レンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンの分割によるパロキセチン塩酸塩の
調製 i)(±)trans4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3”,4”−
メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン(1.0g)をメタノール(1
0ml)中に溶解させ、L(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸(1.25g)の
メタノール(10ml)中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、室温で静
置し、以下の系を用いたキラルHPLCにより結晶性生成物を試験した。 カラム: Chiralpak AD(Diacel Chemical In
dustries) 寸法/粒子径: 250×4.6mm、10μm 溶離剤: ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 88:12:0.06 溶離液流量: 1ml/分 検出: 295nmでのUV カラム温度: 25℃ 注入体積: 20マイクロリットル 条件: イソクラチック サンプル調製: ヘキサン/エタノール/メタノール(80:10:10)中0
.3mg/ml キラルHPLC分析により、実質的に純粋な(−)trans(L)−ジ−p
−トルオイル酒石酸塩が単離されたことが確認された。塩をさらにメタノールか
ら再結晶することにより精製した。
レンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンの分割によるパロキセチン塩酸塩の
調製 i)(±)trans4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3”,4”−
メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン(1.0g)をメタノール(1
0ml)中に溶解させ、L(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸(1.25g)の
メタノール(10ml)中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、室温で静
置し、以下の系を用いたキラルHPLCにより結晶性生成物を試験した。 カラム: Chiralpak AD(Diacel Chemical In
dustries) 寸法/粒子径: 250×4.6mm、10μm 溶離剤: ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 88:12:0.06 溶離液流量: 1ml/分 検出: 295nmでのUV カラム温度: 25℃ 注入体積: 20マイクロリットル 条件: イソクラチック サンプル調製: ヘキサン/エタノール/メタノール(80:10:10)中0
.3mg/ml キラルHPLC分析により、実質的に純粋な(−)trans(L)−ジ−p
−トルオイル酒石酸塩が単離されたことが確認された。塩をさらにメタノールか
ら再結晶することにより精製した。
【0015】 ii)(±)trans4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3”,4”
−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン(0.50g)をアセトニト
リル(10ml)中に溶解させ、L−(−)−ジベンゾイル酒石酸(0.65g
)のアセトニトリル(10ml)中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、
室温で撹拌した。結晶性生成物は、キラルHPLCにより(−)transジベ
ンゾイル酒石酸塩が有意に豊富化されていることが証明された。
−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン(0.50g)をアセトニト
リル(10ml)中に溶解させ、L−(−)−ジベンゾイル酒石酸(0.65g
)のアセトニトリル(10ml)中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、
室温で撹拌した。結晶性生成物は、キラルHPLCにより(−)transジベ
ンゾイル酒石酸塩が有意に豊富化されていることが証明された。
【0016】 iii)パロキセチン遊離塩基を(−)trans4−(4’−フルオロフェ
ニル)−3−(3”,4”−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンジ
−p−トルオイルまたはジベンゾイル酒石酸塩からトルエンおよび希水酸化ナト
リウム水溶液の混合物中で撹拌することにより遊離させる。相を分離し、トルエ
ン相を水で洗浄する。濃塩酸水溶液を添加し、結晶性沈殿をろ過により集め、乾
燥する。
ニル)−3−(3”,4”−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンジ
−p−トルオイルまたはジベンゾイル酒石酸塩からトルエンおよび希水酸化ナト
リウム水溶液の混合物中で撹拌することにより遊離させる。相を分離し、トルエ
ン相を水で洗浄する。濃塩酸水溶液を添加し、結晶性沈殿をろ過により集め、乾
燥する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 17/14 A61P 17/14 25/04 25/04 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 29/00 29/00 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 デイビッド・アラン・ジョーンズ イギリス、ティエヌ11・9エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ジョン・マン イギリス、ティエヌ11・9エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Fターム(参考) 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 EE05 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA70 ZA81 ZA92 ZC39
Claims (17)
- 【請求項1】 式(1): 【化1】 (式中、R1は置換フェニル基である) で示される化合物の酢酸塩の製造方法であって、共沸混合物を形成することによ
り水溶液を脱水しうる溶媒から酢酸塩を結晶化させることを含む方法。 - 【請求項2】 式(1)で示される遊離塩基化合物の溶液を水性酢酸で抽出
することにより水溶液が形成される請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 溶媒がトルエンである請求項2記載の方法。
- 【請求項4】 式(2): 【化2】 [R2は加水素分解により除去されうる基である]で示されるN−保護化合物の
熱水性酢酸懸濁液の加水素分解により水溶液が形成される請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 R2がベンジル基である請求項4記載の方法。
- 【請求項6】 さらに、アルコール、ケトン、エステル、またはエーテルか
ら、あるいは酢酸から;あるいはそれらの混合物から再結晶させる工程を含む請
求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項7】 酢酸エチル、エタノール、プロパン−1−オール、プロパン
−2−オール、アセトン、ブタノン、またはイソブチルメチルケトン、あるいは
それらの混合物から再結晶させることを含む請求項6記載の方法。 - 【請求項8】 さらに、蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥により固体を単離
する工程を含む前記請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項9】 有機溶媒;有機溶媒の混合物;水と1またはそれ以上の有機
溶媒の混合物から固体を単離する請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 蒸発または直接固体担体上に噴霧乾燥することにより固体
を単離する請求項8または9記載の方法。 - 【請求項11】 Rが3’,4’−メチレンジオキシフェニルである前記請
求項のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項12】 請求項1ないし11のいずれか1項の方法を組み入れた(
−)trans−4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3”,4”−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)ピペリジンの製造法。 - 【請求項13】 前記請求項1ないし14のいずれか1項の方法を含む方法
により得られる(−)trans−4−(4’−フルオロフェニル)−3−(3
”,4”−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン。 - 【請求項14】 塩酸塩の形態の請求項13記載の(−)trans−4−
(4’−フルオロフェニル)−3−(3”,4”−メチレンジオキシフェノキシ
メチル)ピペリジン。 - 【請求項15】 請求項13または14記載の化合物と医薬上許容される担
体とを含んでなる、疾病を治療または予防するための医薬組成物。 - 【請求項16】 疾病を治療または予防するための医薬の製造における請求
項13または14記載の化合物の使用。 - 【請求項17】 有効量または予防量の請求項13または14記載の化合物
を1またはそれ以上の疾病にかかっている人に投与することを含む疾病の治療法
。
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GB9828780.8 | 1998-12-29 | ||
PCT/GB1999/004367 WO2000039122A1 (en) | 1998-12-29 | 1999-12-22 | Process for the preparation of an acetate salt of paroxetine or paroxetine analogues |
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JP (1) | JP2002533458A (ja) |
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GB (1) | GB9828780D0 (ja) |
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- 1999-12-22 AU AU18770/00A patent/AU1877000A/en not_active Abandoned
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