JP2002533458A - パロキセチン酢酸塩またはパロキセチンアナログの製造方法 - Google Patents
パロキセチン酢酸塩またはパロキセチンアナログの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（１）で示される化合物［式中、Ｒ１は置換フェニル基、好ましくは３，４−メチレンジオキシフェニル基である］で示される化合物の酢酸塩の新規製造方法に関するものであり、該方法は、共沸混合物を形成することにより水溶液を脱水しうる溶媒から酢酸塩を結晶化させることを含む。４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンの（−）ｔｒａｎｓ異性体（パロキセチン）は抗鬱および抗パーキンソン病特性を有する重要化合物である。この化合物を塩酸塩として治療に使用して、特に、鬱、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）およびパニックを治療する。
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、医薬上活性な化合物およびその中間体の新規製造法に関する。
【０００２】 （背景技術） 抗鬱および抗パーキンソン特性を有する医薬品は、米国特許出願第３９１２７
４３号および米国特許出願第４００７１９６号に記載されている。開示されてい
るもののうち特に重要な化合物は、パロキセチン、すなわち４−（４’−フルオ
ロフェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリ
ジンの（−）トランス体である。この化合物は塩酸塩として療法において、中で
も、鬱、強迫性疾病（ＯＣＤ）およびパニックを治療するために用いられる。 本出願人の以前の出願である欧州特許ＥＰ０２２３４０３の実施例２において
、パロキセチンは酢酸塩の中間体水性溶液を経てトルエン溶液から得られる。同
出願の実施例８において、固体パロキセチン酢酸塩は、遊離塩基のエーテル溶液
に過剰の酢酸およびジエチルエーテルを添加することにより単離される。
４３号および米国特許出願第４００７１９６号に記載されている。開示されてい
るもののうち特に重要な化合物は、パロキセチン、すなわち４−（４’−フルオ
ロフェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリ
ジンの（−）トランス体である。この化合物は塩酸塩として療法において、中で
も、鬱、強迫性疾病（ＯＣＤ）およびパニックを治療するために用いられる。 本出願人の以前の出願である欧州特許ＥＰ０２２３４０３の実施例２において
、パロキセチンは酢酸塩の中間体水性溶液を経てトルエン溶液から得られる。同
出願の実施例８において、固体パロキセチン酢酸塩は、遊離塩基のエーテル溶液
に過剰の酢酸およびジエチルエーテルを添加することにより単離される。
【０００３】 ジエチルエーテルの使用は、特に製造環境において非常に引火性が高く、特に
乾燥工程中に爆発の可能性があるので、危険である。したがって、製造規模の操
作は、費用のかかる予防策と特別な装置を要し、運転費および資本経費を増大さ
せる。さらに、ジエチルエーテルはパロキセチン遊離塩基を製造するのに都合の
良い溶媒ではない。文献においては、遊離塩基を製造するためにトルエンが典型
的に用いられるが、塩基を単離するために蒸留工程が必要であり、その結果、非
常に粘稠なシロップの形態で製造される。この蒸留工程は不便で付加的なプロセ
スであり、さらに製造費が増加する。
乾燥工程中に爆発の可能性があるので、危険である。したがって、製造規模の操
作は、費用のかかる予防策と特別な装置を要し、運転費および資本経費を増大さ
せる。さらに、ジエチルエーテルはパロキセチン遊離塩基を製造するのに都合の
良い溶媒ではない。文献においては、遊離塩基を製造するためにトルエンが典型
的に用いられるが、塩基を単離するために蒸留工程が必要であり、その結果、非
常に粘稠なシロップの形態で製造される。この蒸留工程は不便で付加的なプロセ
スであり、さらに製造費が増加する。
【０００４】 したがって、大規模製造に適したパロキセチンの酢酸塩またはそのアナログの
製造法が必要とされる。 最も広い意味において、本発明は式（１）：
製造法が必要とされる。 最も広い意味において、本発明は式（１）：
【化３】 （式中、Ｒ１は置換フェニル基、好ましくは３，４−メチレンジオキシフェニル
である）で示される化合物の酢酸塩の製造法を提供し；該方法は、共沸混合物を
形成することにより水溶液を脱水しうる溶媒から酢酸塩を結晶化させることを含
む。
である）で示される化合物の酢酸塩の製造法を提供し；該方法は、共沸混合物を
形成することにより水溶液を脱水しうる溶媒から酢酸塩を結晶化させることを含
む。
【０００５】 １の具体例において、式（１）で示される遊離塩基の溶液、典型的にはトルエ
ン溶液を水性酢酸で抽出することにより、水溶液が得られる。 別の具体例において、式（２）：
ン溶液を水性酢酸で抽出することにより、水溶液が得られる。 別の具体例において、式（２）：
【化４】 ［式中、Ｒ２は加水素分解により除去されうる基、好ましくはベンジル基である
］で示されるＮ−保護化合物の熱水性酢酸懸濁液を加水素分解することにより、
水溶液が得られる。 水溶液中のパロキセチン酢酸塩の濃度は比較的高くてもよい（典型的には約１
０〜３０％ ｗ／ｖ）。例えば、ディー・スターク装置を用いて繰り返して蒸留
および新鮮溶媒との置換を行うことにより、あるいはそれら２つの手法の組み合
わせにより、酢酸塩の分解を伴うことなく、容易に水を除去することができる。
適当な溶媒は、メチルイソブチルケトン、プロパン−２−オール、アセトンおよ
びトルエン、またはこれらの溶媒の混合物を包含する。水分が除去されたならば
、冷却、濃縮、そして必要ならば種晶添加することによりパロキセチン酢酸塩の
結晶化を誘導することができる。
］で示されるＮ−保護化合物の熱水性酢酸懸濁液を加水素分解することにより、
水溶液が得られる。 水溶液中のパロキセチン酢酸塩の濃度は比較的高くてもよい（典型的には約１
０〜３０％ ｗ／ｖ）。例えば、ディー・スターク装置を用いて繰り返して蒸留
および新鮮溶媒との置換を行うことにより、あるいはそれら２つの手法の組み合
わせにより、酢酸塩の分解を伴うことなく、容易に水を除去することができる。
適当な溶媒は、メチルイソブチルケトン、プロパン−２−オール、アセトンおよ
びトルエン、またはこれらの溶媒の混合物を包含する。水分が除去されたならば
、冷却、濃縮、そして必要ならば種晶添加することによりパロキセチン酢酸塩の
結晶化を誘導することができる。
【０００６】 酢酸塩の製造後、これをアルコール、ケトン、エステル、酢酸またはエーテル
から再結晶することができる。特に適した溶媒としては、酢酸エチル、エタノー
ル、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、アセトン、ブタノン、およ
びイソブチルメチルケトン単独または組合せが挙げられる。再結晶工程は、要す
れば、たとえばディーン・スターク装置を用いた水の除去を含む加熱、不純物を
除去するために用いられる活性炭、シリカまたは同様の物質での処理、ろ過、濃
縮、冷却および種晶添加を含む。
から再結晶することができる。特に適した溶媒としては、酢酸エチル、エタノー
ル、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、アセトン、ブタノン、およ
びイソブチルメチルケトン単独または組合せが挙げられる。再結晶工程は、要す
れば、たとえばディーン・スターク装置を用いた水の除去を含む加熱、不純物を
除去するために用いられる活性炭、シリカまたは同様の物質での処理、ろ過、濃
縮、冷却および種晶添加を含む。
【０００７】 別法として、または追加的に、蒸発化、凍結乾燥、または噴霧乾燥により酢酸
塩を固体として単離することができる。ガラス転移点より低い温度で満足できる
乾燥を達成するためには、有機溶媒から、または水と有機溶媒から噴霧乾燥する
のが好ましい。好ましい方法は、蒸発または固体担体上への直接噴霧乾燥、特に
錠剤またはカプセルを形成するための賦形剤として有用な担体上へ直接噴霧乾燥
することである。 本発明の方法は、米国特許出願第３９１２７４３号および米国特許出願第４０
０７１９６号に記載されている活性化合物を製造するために用いることができ、
好ましくは、パロキセチン半水和物を製造するために用いることができる。半水
和物を単離する別法として、溶媒和生成物、無定形生成物、または無水生成物を
すでに開示された方法に従って単離することができる。
塩を固体として単離することができる。ガラス転移点より低い温度で満足できる
乾燥を達成するためには、有機溶媒から、または水と有機溶媒から噴霧乾燥する
のが好ましい。好ましい方法は、蒸発または固体担体上への直接噴霧乾燥、特に
錠剤またはカプセルを形成するための賦形剤として有用な担体上へ直接噴霧乾燥
することである。 本発明の方法は、米国特許出願第３９１２７４３号および米国特許出願第４０
０７１９６号に記載されている活性化合物を製造するために用いることができ、
好ましくは、パロキセチン半水和物を製造するために用いることができる。半水
和物を単離する別法として、溶媒和生成物、無定形生成物、または無水生成物を
すでに開示された方法に従って単離することができる。
【０００８】 パロキセチン酢酸塩を塩酸塩に変換することができ、欧州特許出願番号ＥＰ−
Ａ−０２２３４０３に記載されているように該塩の半水和物に変換するのが最も
好ましい。本発明は、化合物パロキセチン、特にパロキセチン塩酸塩を、特に本
発明のいずれかの態様により得られる半水和物としてその範囲内に含み、さらに
記載された方法から得られる任意の新規中間体をその範囲内に含む。 パロキセチンは、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの（−）−トランス体である。欧州
特許ＥＰ−０１５２２７３の方法に従って、フェノールとカップリングさせる前
に光学分割を行うことができる。別法として、分割を他の段階、たとえばピペリ
ジン窒素の脱保護の後などで行うことができる。参考例はＮ−脱保護化合物を分
割するための二通りの適当な方法を記載する。
Ａ−０２２３４０３に記載されているように該塩の半水和物に変換するのが最も
好ましい。本発明は、化合物パロキセチン、特にパロキセチン塩酸塩を、特に本
発明のいずれかの態様により得られる半水和物としてその範囲内に含み、さらに
記載された方法から得られる任意の新規中間体をその範囲内に含む。 パロキセチンは、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの（−）−トランス体である。欧州
特許ＥＰ−０１５２２７３の方法に従って、フェノールとカップリングさせる前
に光学分割を行うことができる。別法として、分割を他の段階、たとえばピペリ
ジン窒素の脱保護の後などで行うことができる。参考例はＮ−脱保護化合物を分
割するための二通りの適当な方法を記載する。
【０００９】 本発明を用いて得られるパロキセチンはＥＰ−Ａ−０２２３４０３またはＷＯ
９６／２４５９５に記載されているような投与形において、経口または非経口用
固体処方あるいは溶液のいずれかとして治療用に処方できる。 パロキセチン、特に本発明を用いて得られるパロキセチン塩酸塩の治療用途は
、以下に「疾病」と記載する、アルコール中毒、不安、鬱、強迫性疾病、パニッ
ク疾病、慢性痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、食欲不振、対人恐怖症
、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱、抜毛症、気分変調、および物質乱用の治
療を包含する。
９６／２４５９５に記載されているような投与形において、経口または非経口用
固体処方あるいは溶液のいずれかとして治療用に処方できる。 パロキセチン、特に本発明を用いて得られるパロキセチン塩酸塩の治療用途は
、以下に「疾病」と記載する、アルコール中毒、不安、鬱、強迫性疾病、パニッ
ク疾病、慢性痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、食欲不振、対人恐怖症
、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱、抜毛症、気分変調、および物質乱用の治
療を包含する。
【００１０】 したがって、本発明はさらに： 本発明の方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩と医薬
上許容される担体とを含んでなる疾病の治療または予防用医薬組成物、 疾病の治療または予防用医薬を製造するための、本発明の方法を用いて得られ
るパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩の使用；および 有効量または予防量の本発明の方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロ
キセチン塩酸塩を、１またはそれ以上の疾病にかかっている人に投与することを
含む疾病の治療法を提供する。
上許容される担体とを含んでなる疾病の治療または予防用医薬組成物、 疾病の治療または予防用医薬を製造するための、本発明の方法を用いて得られ
るパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩の使用；および 有効量または予防量の本発明の方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロ
キセチン塩酸塩を、１またはそれ以上の疾病にかかっている人に投与することを
含む疾病の治療法を提供する。
【００１１】 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例 調製例１ 加水素分解によるパロキセチン酢酸塩の調製 酢酸（１２ｍｌ）、水（３５０ｍｌ）中の（−）−ｔｒａｎｓ−１−ベンジル
−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシ
フェノキシメチル）ピペリジン（４０．９ｇ，ＥＰ３７４６７４の方法に従って
調製）、および活性炭上パラジウム（１０％）触媒を加圧水素添加装置中、５０
℃まで加熱し、水素圧４０ｐｓｉとして激しく撹拌した。水素取り込み測定値が
反応完了を示した時点で、混合物を冷却し、濾過し、次いで、イソブチルメチル
ケトン（２リットル）と混合した。ディーン・スターク装置にて還流させること
により水を除去し、最後に溶媒の半分を蒸留により除去した。得られた溶液を０
℃まで冷却し、これに結晶の種を添加して結晶化を開始させた。０〜１０℃で２
時間撹拌後、濾過により生成物を単離し、乾燥させて結晶パロキセチン酢酸塩を
微細白色の飛散しやすい結晶性固体として得た。
−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’’，４’’−メチレンジオキシ
フェノキシメチル）ピペリジン（４０．９ｇ，ＥＰ３７４６７４の方法に従って
調製）、および活性炭上パラジウム（１０％）触媒を加圧水素添加装置中、５０
℃まで加熱し、水素圧４０ｐｓｉとして激しく撹拌した。水素取り込み測定値が
反応完了を示した時点で、混合物を冷却し、濾過し、次いで、イソブチルメチル
ケトン（２リットル）と混合した。ディーン・スターク装置にて還流させること
により水を除去し、最後に溶媒の半分を蒸留により除去した。得られた溶液を０
℃まで冷却し、これに結晶の種を添加して結晶化を開始させた。０〜１０℃で２
時間撹拌後、濾過により生成物を単離し、乾燥させて結晶パロキセチン酢酸塩を
微細白色の飛散しやすい結晶性固体として得た。
【００１２】 調製例２ プロパン−２−オールからのパロキセチンの再結晶 パロキセチン酢酸塩（０．５ｇ）のプロパン−２−オール（５ｍｌ）中懸濁液
を激しく撹拌しながら還流するまで加熱して溶解させた。得られた溶液を０−５
℃まで２時間冷却すると、白色沈殿が生じた。固体をろ過により集め、プロパン
−２−オール（１ｍｌ）で洗浄し、五酸化リン上真空乾燥して、パロキセチン酢
酸塩を得た。 パロキセチン酢酸塩を、プロパン−１−オール、アセトン、ブタノン、および
イソブチルメチルケトンからも同様の方法で再結晶した。
を激しく撹拌しながら還流するまで加熱して溶解させた。得られた溶液を０−５
℃まで２時間冷却すると、白色沈殿が生じた。固体をろ過により集め、プロパン
−２−オール（１ｍｌ）で洗浄し、五酸化リン上真空乾燥して、パロキセチン酢
酸塩を得た。 パロキセチン酢酸塩を、プロパン−１−オール、アセトン、ブタノン、および
イソブチルメチルケトンからも同様の方法で再結晶した。
【００１３】 調製例３ パロキセチン酢酸塩（１ｇ）を穏やかに加熱しながら水（３ｍｌ）中に溶解さ
せた。イソブチルメチルケトン（１５ｍｌ）を添加し、溶液をディーン・スター
ク装置中できるだけ多くの水が除去されるまで還流温度で加熱した。溶液を０−
５℃に冷却し、白色結晶性沈殿が生じた。固体をろ過により集め、イソブチルメ
チルケトンで洗浄し、乾燥して、白色粒状固体のパロキセチン酢酸塩（０．８４
ｇ）を得た。
せた。イソブチルメチルケトン（１５ｍｌ）を添加し、溶液をディーン・スター
ク装置中できるだけ多くの水が除去されるまで還流温度で加熱した。溶液を０−
５℃に冷却し、白色結晶性沈殿が生じた。固体をろ過により集め、イソブチルメ
チルケトンで洗浄し、乾燥して、白色粒状固体のパロキセチン酢酸塩（０．８４
ｇ）を得た。
【００１４】 参考例 （±）ｔｒａｎｓ４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの分割によるパロキセチン塩酸塩の
調製 ｉ）（±）ｔｒａｎｓ４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−
メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン（１．０ｇ）をメタノール（１
０ｍｌ）中に溶解させ、Ｌ（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１．２５ｇ）の
メタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、室温で静
置し、以下の系を用いたキラルＨＰＬＣにより結晶性生成物を試験した。 カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎ
ｄｕｓｔｒｉｅｓ） 寸法／粒子径： ２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ 溶離剤： ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸 ８８：１２：０．０６ 溶離液流量： １ｍｌ／分 検出： ２９５ｎｍでのＵＶ カラム温度： ２５℃ 注入体積： ２０マイクロリットル 条件： イソクラチック サンプル調製： ヘキサン／エタノール／メタノール（８０：１０：１０）中０
．３ｍｇ／ｍｌ キラルＨＰＬＣ分析により、実質的に純粋な（−）ｔｒａｎｓ（Ｌ）−ジ−ｐ
−トルオイル酒石酸塩が単離されたことが確認された。塩をさらにメタノールか
ら再結晶することにより精製した。
レンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの分割によるパロキセチン塩酸塩の
調製 ｉ）（±）ｔｒａｎｓ４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−
メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン（１．０ｇ）をメタノール（１
０ｍｌ）中に溶解させ、Ｌ（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１．２５ｇ）の
メタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、室温で静
置し、以下の系を用いたキラルＨＰＬＣにより結晶性生成物を試験した。 カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎ
ｄｕｓｔｒｉｅｓ） 寸法／粒子径： ２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ 溶離剤： ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸 ８８：１２：０．０６ 溶離液流量： １ｍｌ／分 検出： ２９５ｎｍでのＵＶ カラム温度： ２５℃ 注入体積： ２０マイクロリットル 条件： イソクラチック サンプル調製： ヘキサン／エタノール／メタノール（８０：１０：１０）中０
．３ｍｇ／ｍｌ キラルＨＰＬＣ分析により、実質的に純粋な（−）ｔｒａｎｓ（Ｌ）−ジ−ｐ
−トルオイル酒石酸塩が単離されたことが確認された。塩をさらにメタノールか
ら再結晶することにより精製した。
【００１５】 ｉｉ）（±）ｔｒａｎｓ４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”
−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン（０．５０ｇ）をアセトニト
リル（１０ｍｌ）中に溶解させ、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸（０．６５ｇ
）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、
室温で撹拌した。結晶性生成物は、キラルＨＰＬＣにより（−）ｔｒａｎｓジベ
ンゾイル酒石酸塩が有意に豊富化されていることが証明された。
−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン（０．５０ｇ）をアセトニト
リル（１０ｍｌ）中に溶解させ、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸（０．６５ｇ
）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、
室温で撹拌した。結晶性生成物は、キラルＨＰＬＣにより（−）ｔｒａｎｓジベ
ンゾイル酒石酸塩が有意に豊富化されていることが証明された。
【００１６】 ｉｉｉ）パロキセチン遊離塩基を（−）ｔｒａｎｓ４−（４’−フルオロフェ
ニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンジ
−ｐ−トルオイルまたはジベンゾイル酒石酸塩からトルエンおよび希水酸化ナト
リウム水溶液の混合物中で撹拌することにより遊離させる。相を分離し、トルエ
ン相を水で洗浄する。濃塩酸水溶液を添加し、結晶性沈殿をろ過により集め、乾
燥する。
ニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンジ
−ｐ−トルオイルまたはジベンゾイル酒石酸塩からトルエンおよび希水酸化ナト
リウム水溶液の混合物中で撹拌することにより遊離させる。相を分離し、トルエ
ン相を水で洗浄する。濃塩酸水溶液を添加し、結晶性沈殿をろ過により集め、乾
燥する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 25/04 25/04 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・アラン・ジョーンズ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ジョン・マン イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 EE05 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA70 ZA81 ZA92 ZC39
Claims (17)
- 【請求項１】 式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ１は置換フェニル基である） で示される化合物の酢酸塩の製造方法であって、共沸混合物を形成することによ
り水溶液を脱水しうる溶媒から酢酸塩を結晶化させることを含む方法。 - 【請求項２】 式（１）で示される遊離塩基化合物の溶液を水性酢酸で抽出
することにより水溶液が形成される請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 溶媒がトルエンである請求項２記載の方法。
- 【請求項４】 式（２）： 【化２】 ［Ｒ２は加水素分解により除去されうる基である］で示されるＮ−保護化合物の
熱水性酢酸懸濁液の加水素分解により水溶液が形成される請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 Ｒ２がベンジル基である請求項４記載の方法。
- 【請求項６】 さらに、アルコール、ケトン、エステル、またはエーテルか
ら、あるいは酢酸から；あるいはそれらの混合物から再結晶させる工程を含む請
求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 酢酸エチル、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン
−２−オール、アセトン、ブタノン、またはイソブチルメチルケトン、あるいは
それらの混合物から再結晶させることを含む請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 さらに、蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥により固体を単離
する工程を含む前記請求項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 有機溶媒；有機溶媒の混合物；水と１またはそれ以上の有機
溶媒の混合物から固体を単離する請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 蒸発または直接固体担体上に噴霧乾燥することにより固体
を単離する請求項８または９記載の方法。 - 【請求項１１】 Ｒが３’，４’−メチレンジオキシフェニルである前記請
求項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１２】 請求項１ないし１１のいずれか１項の方法を組み入れた（
−）ｔｒａｎｓ−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの製造法。 - 【請求項１３】 前記請求項１ないし１４のいずれか１項の方法を含む方法
により得られる（−）ｔｒａｎｓ−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３
”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン。 - 【請求項１４】 塩酸塩の形態の請求項１３記載の（−）ｔｒａｎｓ−４−
（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシ
メチル）ピペリジン。 - 【請求項１５】 請求項１３または１４記載の化合物と医薬上許容される担
体とを含んでなる、疾病を治療または予防するための医薬組成物。 - 【請求項１６】 疾病を治療または予防するための医薬の製造における請求
項１３または１４記載の化合物の使用。 - 【請求項１７】 有効量または予防量の請求項１３または１４記載の化合物
を１またはそれ以上の疾病にかかっている人に投与することを含む疾病の治療法
。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| GBGB9828780.8A GB9828780D0 (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Novel process |
| GB9828780.8 | 1998-12-29 | ||
| PCT/GB1999/004367 WO2000039122A1 (en) | 1998-12-29 | 1999-12-22 | Process for the preparation of an acetate salt of paroxetine or paroxetine analogues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002533458A true JP2002533458A (ja) | 2002-10-08 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000591033A Pending JP2002533458A (ja) | 1998-12-29 | 1999-12-22 | パロキセチン酢酸塩またはパロキセチンアナログの製造方法 |
Country Status (5)
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|---|---|
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| JP (1) | JP2002533458A (ja) |
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| GB (1) | GB9828780D0 (ja) |
| WO (1) | WO2000039122A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2013533866A (ja) * | 2010-06-17 | 2013-08-29 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ３−アミノピペリジンジヒドロクロリドの単一の鏡像異性体を調製するための方法 |
Family Cites Families (3)
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|---|---|---|---|---|
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
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-
1998
- 1998-12-29 GB GBGB9828780.8A patent/GB9828780D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-12-22 EP EP99962412A patent/EP1140911A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-22 WO PCT/GB1999/004367 patent/WO2000039122A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-22 AU AU18770/00A patent/AU1877000A/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 JP JP2000591033A patent/JP2002533458A/ja active Pending
Also Published As
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