JP2002533441A - 酢酸パロキセチンおよびそのアナログの製造法 - Google Patents

酢酸パロキセチンおよびそのアナログの製造法

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デイビッド・アラン・ジョーンズ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は医薬上活性な化合物およびその中間体の新規製造法に関する。４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの（−）ｔｒａｎｓ体（パロキセチン）は抗鬱および抗パーキンソン特性を有する重要な化合物である。この化合物は塩酸塩として、特に鬱、強迫性疾病（ＯＣＤ）およびパニックの治療に用いられる。パロキセチン酢酸塩およびそのアナログの製造法を記載する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、医薬上活性な化合物およびその中間体の新規製造法に関する。
【０００２】 （背景技術） 抗鬱および抗パーキンソン特性を有する医薬品は、米国特許出願第３９１２７
４３号および米国特許出願第４００７１９６号に記載されている。開示されてい
るもののうち特に重要な化合物は、パロキセチン、すなわち４−（４’−フルオ
ロフェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリ
ジンの（−）トランス体である。この化合物は塩酸塩として療法において、中で
も、鬱、強迫性疾病（ＯＣＤ）およびパニックを治療するために用いられる。 本出願人の以前の出願である欧州特許ＥＰ０２２３４０３の実施例２において
、パロキセチンは酢酸塩の中間体水性溶液を経てトルエン溶液から得られる。同
出願の実施例８において、固体パロキセチン酢酸塩は、遊離塩基のエーテル溶液
に過剰の酢酸およびジエチルエーテルを添加することにより単離される。
【０００３】 ジエチルエーテルの使用は、特に製造環境において非常に引火性が高く、特に
乾燥工程中に爆発の可能性があるので、危険である。したがって、製造規模の操
作は、費用のかかる予防策と特別な装置を要し、運転費および資本経費を増大さ
せる。さらに、ジエチルエーテルはパロキセチン遊離塩基を製造するのに都合の
良い溶媒ではない。文献においては、遊離塩基を製造するためにトルエンが典型
的に用いられるが、塩基を単離するために蒸留工程が必要であり、その結果、非
常に粘稠なシロップの形態で製造される。この蒸留工程は不便で付加的なプロセ
スであり、さらに製造費が増加する。
【０００４】 したがって、大規模製造に適したパロキセチンの酢酸塩またはそのアナログの
製造法が必要とされる。 最も広い意味において、本発明は式（１）：
【化２】 （式中、Ｒ１は置換フェニル基、好ましくは３，４−メチレンジオキシフェニル
である）で示される化合物の酢酸塩の製造法を提供し；該方法は（ｉ）式（１）
で示される化合物が製造される反応溶媒を乾燥する工程；および（ｉｉ）溶液を
酢酸で処理する工程を含む。
【０００５】 典型的には、中間体カルバメートの加水分解によるＮ−保護パロキセチン、た
とえばＮ−メチルパロキセチンの脱保護によりパロキセチン塩基を製造するため
の反応溶媒は、トルエンまたはキシレンであり、好ましくはトルエンである。パ
ロキセチン塩基がＮ−保護パロキセチン、たとえばＮ−ベンジルパロキセチンの
加水素分解により製造される場合、溶媒は典型的にはアルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパン−２−オール、またはｎ−ブタノール、あるいはエ
ステル、例えば酢酸エチル、あるいはケトン、例えばアセトン、ブタノン、また
はイソブチルメチルケトン、あるいはエーテル、例えばテトラヒドロフランであ
る。反応溶媒は、適当には、酢酸処理の前に、好ましくは共沸蒸留または乾燥剤
、例えば無水硫酸ナトリウムまたはマグネシウムにより乾燥する。適当には、１
０％ないし７５％の間の溶媒を除去することにより溶液を濃縮する。
【０００６】 酢酸塩の製造後、これをアルコール、ケトン、エステル、酢酸またはエーテル
から再結晶することができる。特に適した溶媒としては、酢酸エチル、エタノー
ル、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、アセトン、ブタノン、およ
びイソブチルメチルケトン単独または組合せが挙げられる。再結晶工程は、要す
れば、たとえばディーン・スターク装置を用いた水の除去を含む加熱、不純物を
除去するために用いられる活性炭、シリカまたは同様の物質での処理、ろ過、濃
縮、冷却および種晶添加を含む。
【０００７】 別法として、または追加的に、蒸発化、凍結乾燥、または噴霧乾燥により酢酸
塩を固体として単離することができる。ガラス転移点より低い温度で満足できる
乾燥を達成するためには、有機溶媒から、または水と有機溶媒から噴霧乾燥する
のが好ましい。好ましい方法は、蒸発または固体担体上への直接噴霧乾燥、特に
錠剤またはカプセルを形成するための賦形剤として有用な担体上へ直接噴霧乾燥
することである。 本発明の方法は、米国特許出願第３９１２７４３号および米国特許出願第４０
０７１９６号に記載されている活性化合物を製造するために用いることができ、
好ましくは、パロキセチン半水和物を製造するために用いることができる。半水
和物を単離する別法として、溶媒和生成物、無定形生成物、または無水生成物を
すでに開示された方法に従って単離することができる。
【０００８】 パロキセチン酢酸塩を塩酸塩に変換することができ、欧州特許出願番号ＥＰ−
Ａ−０２２３４０３に記載されているように該塩の半水和物に変換するのが最も
好ましい。本発明は、化合物パロキセチン、特にパロキセチン塩酸塩を、特に本
発明のいずれかの態様により得られる半水和物としてその範囲内に含み、さらに
記載された方法から得られる任意の新規中間体をその範囲内に含む。 パロキセチンは、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの（−）−トランス体である。欧州
特許ＥＰ−０１５２２７３の方法に従って、フェノールとカップリングさせる前
に光学分割を行うことができる。別法として、分割を他の段階、たとえばピペリ
ジン窒素の脱保護の後などで行うことができる。参考例はＮ−脱保護化合物を分
割するための二通りの適当な方法を記載する。
【０００９】 本発明を用いて得られるパロキセチンはＥＰ−Ａ−０２２３４０３またはＷＯ
９６／２４５９５に記載されているような投与形において、経口または非経口用
固体処方あるいは溶液のいずれかとして治療用に処方できる。 パロキセチン、特に本発明を用いて得られるパロキセチン塩酸塩の治療用途は
、以下に「疾病」と記載する、アルコール中毒、不安、鬱、強迫性疾病、パニッ
ク疾病、慢性痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、食欲不振、対人恐怖症
、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱、抜毛症、気分変調、および物質乱用の治
療を包含する。
【００１０】 したがって、本発明はさらに： 本発明の方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩と医薬
上許容される担体とを含んでなる疾病の治療または予防用医薬組成物、 疾病の治療または予防用医薬を製造するための、本発明の方法を用いて得られ
るパロキセチンまたはパロキセチン塩酸塩の使用；および 有効量または予防量の本発明の方法を用いて得られるパロキセチンまたはパロ
キセチン塩酸塩を、１またはそれ以上の疾病にかかっている人に投与することを
含む疾病の治療法を提供する。
【００１１】 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例 調製例１ パロキセチン酢酸塩の調製 トルエン（７５．０リットル）中（−）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−フェノキシカルボ
ニル−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシ
−フェノキシメチル）ピペリジン（５．０ｋｇ）および水酸化カリウム薄片（４
．５ｋｇ）の混合物を還流温度、窒素雰囲気下で４時間加熱し、混合物を２０〜
３０℃に冷却する。水（５０．０リットル）を添加し、混合物を３０分間撹拌し
、３０分間静置する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム（６．０ｋｇ）で乾燥
させ、１５分間撹拌し、ろ過する。パロキセチン酢酸塩の種結晶（１０ｇ）を濾
液に添加し、続いて氷酢酸（０．７ｋｇ）をゆっくり添加し、溶液を約２０℃で
２時間撹拌する。得られた白色結晶性固体を遠心分離により単離し、トルエン（
１０リットル）で洗浄し、真空下、４０℃で１６時間乾燥する。
【００１２】 調製例２ トルエンからのパロキセチン酢酸塩の調製 あらかじめ無水硫酸マグネシウムで乾燥したパロキセチン塩基のトルエン中撹
拌溶液（２００ｍｌ中８．４ｇ）に酢酸（１．６ｍｌ）を滴下した。トルエン（
１００ｍｌ）を蒸留により溶液から除去し、残りの溶液を約２０℃に冷却し、結
晶性パロキセチン酢酸塩（０．１ｇ）を種晶添加し、１時間撹拌すると生成物が
結晶化した。得られた固体をろ過により集め、トルエンで洗浄し、真空中５０℃
で２４時間乾燥すると、白色結晶性固体のパロキセチン酢酸塩が得られた。
【００１３】 調製例３ プロパン−２−オールからのパロキセチンの再結晶 パロキセチン酢酸塩（０．５ｇ）のプロパン−２−オール（５ｍｌ）中懸濁液
を激しく撹拌しながら還流するまで加熱して溶解させた。得られた溶液を０−５
℃まで２時間冷却すると、白色沈殿が生じた。固体をろ過により集め、プロパン
−２−オール（１ｍｌ）で洗浄し、五酸化リン上真空乾燥して、パロキセチン酢
酸塩を得た。 パロキセチン酢酸塩を、プロパン−１−オール、アセトン、ブタノン、および
イソブチルメチルケトンからも同様の方法で再結晶した。
【００１４】 調製例４ パロキセチン酢酸塩（１ｇ）を穏やかに加熱しながら水（３ｍｌ）中に溶解さ
せた。イソブチルメチルケトン（１５ｍｌ）を添加し、溶液をディーン・スター
ク装置中できるだけ多くの水が除去されるまで還流温度で加熱した。溶液を０−
５℃に冷却し、白色結晶性沈殿が生じた。固体をろ過により集め、イソブチルメ
チルケトンで洗浄し、乾燥して、白色粒状固体のパロキセチン酢酸塩（０．８４
ｇ）を得た。
【００１５】 参考例 （±）ｔｒａｎｓ４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの分割によるパロキセチン塩酸塩の
調製 ｉ）（±）ｔｒａｎｓ４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−
メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン（１．０ｇ）をメタノール（１
０ｍｌ）中に溶解させ、Ｌ（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１．２５ｇ）の
メタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、室温で静
置し、以下の系を用いたキラルＨＰＬＣにより結晶性生成物を試験した。 カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎ
ｄｕｓｔｒｉｅｓ） 寸法／粒子径： ２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ 溶離剤： ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸 ８８：１２：０．０６ 溶離液流量： １ｍｌ／分 検出： ２９５ｎｍでのＵＶ カラム温度： ２５℃ 注入体積： ２０マイクロリットル 条件： イソクラチック サンプル調製： ヘキサン／エタノール／メタノール（８０：１０：１０）中０
．３ｍｇ／ｍｌ キラルＨＰＬＣ分析により、実質的に純粋な（−）ｔｒａｎｓ（Ｌ）−ジ−ｐ
−トルオイル酒石酸塩が単離されたことが確認された。塩をさらにメタノールか
ら再結晶することにより精製した。
【００１６】 ｉｉ）（±）ｔｒａｎｓ４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”
−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン（０．５０ｇ）をアセトニト
リル（１０ｍｌ）中に溶解させ、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸（０．６５ｇ
）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物に種結晶を添加し、
室温で撹拌した。結晶性生成物は、キラルＨＰＬＣにより（−）ｔｒａｎｓジベ
ンゾイル酒石酸塩が有意に豊富化されていることが証明された。
【００１７】 ｉｉｉ）パロキセチン遊離塩基を（−）ｔｒａｎｓ４−（４’−フルオロフェ
ニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンジ
−ｐ−トルオイルまたはジベンゾイル酒石酸塩からトルエンおよび希水酸化ナト
リウム水溶液の混合物中で撹拌することにより遊離させる。相を分離し、トルエ
ン相を水で洗浄する。濃塩酸水溶液を添加し、結晶性沈殿をろ過により集め、乾
燥する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/06 25/06 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・アラン・ジョーンズ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ジョン・マン イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC01 DD01 EE04 EE12 FF05 FF11 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 GA02 GA07 MA01 MA04 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA70 ZA81

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ１は置換フェニル基である） で示される化合物の酢酸塩の製造方法であって、（ｉ）式（１）で示される化合
    物が製造される反応溶媒を乾燥する工程；および（ｉｉ）溶液を酢酸で処理する
    工程を含む方法。
  2. 【請求項２】 溶媒がトルエンである請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 溶媒がアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパ
    ン−２−オール、またはｎ−ブタノール、あるいはエステル、例えば酢酸エチル
    、あるいはケトン、例えばアセトン、ブタノン、またはイソブチルメチルケトン
    、あるいはエーテル、例えばテトラヒドロフランである請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 溶媒の体積を１０％ないし７５％減少させる請求項１ないし
    ３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 溶媒を共沸蒸留によるか、または乾燥剤を使用することによ
    り乾燥する請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 さらに、アルコール、ケトン、エステル、またはエーテルか
    ら、あるいは酢酸から；あるいはそれらの混合物から再結晶させる工程を含む請
    求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 酢酸エチル、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン
    −２−オール、アセトン、ブタノン、またはイソブチルメチルケトン、あるいは
    それらの混合物から再結晶させることを含む請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 さらに、蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥により固体を単離
    する工程を含む前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 有機溶媒；有機溶媒の混合物；水と１またはそれ以上の有機
    溶媒の混合物から固体を単離する請求項６記載の方法。
  10. 【請求項１０】 蒸発または直接固体担体上に噴霧乾燥することにより固体
    を単離する請求項８または９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒが３”，４”−メチレンジオキシフェニルである前記請
    求項のいずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１ないし１１のいずれか１項の方法を組み入れた（
    −）ｔｒａｎｓ−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレ
    ンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンの製造法。
  13. 【請求項１３】 前記請求項１ないし１２のいずれか１項の方法を含む方法
    により得られる（−）ｔｒａｎｓ−４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３
    ”，４”−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン。
  14. 【請求項１４】 塩酸塩の形態の請求項１３記載の（−）ｔｒａｎｓ−４−
    （４’−フルオロフェニル）−３−（３”，４”−メチレンジオキシフェノキシ
    メチル）ピペリジン。
  15. 【請求項１５】 請求項１３または１４記載の化合物と医薬上許容される担
    体とを含んでなる、疾病を治療または予防するための医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 疾病を治療または予防するための医薬の製造における請求
    項１３または１４記載の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 有効量または予防量の請求項１３または１４記載の化合物
    を１またはそれ以上の疾病にかかっている人に投与することを含む疾病の治療法
    。
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